肿瘤免疫及其检测

肿瘤免疫学是研究机体的免疫状态与肿瘤发生、发展的相互关系以及肿瘤的免疫学诊断和免疫学防治的科学。

肿瘤免疫检验是采用免疫学方法检测肿瘤特异性或相关性标志物，达到早期筛选、辅助诊断、疗效考核、病情监测和预后判断等目的。

（一）肿瘤发生的因素及免疫逃避机制

肿瘤的免疫逃避机制：①肿瘤细胞缺乏有效的抗原表位，难以触发足够的抗肿瘤免疫效应。②肿瘤细胞MHC分子发生改变，影响抗原递呈。③不能正常表达免疫细胞的共刺激分子和黏附分子。④血清中存在着封闭因子，阻止CTL与肿瘤细胞的结合，抑制对肿瘤细胞的特异性杀伤。⑤肿瘤细胞产生某些免疫抑制因子。⑥肿瘤细胞表达FasL，介导CTL凋亡。

（二）免疫机制

1．体液免疫效应 激活补体系统溶解肿瘤细胞、ADCC杀伤肿瘤细胞、调理吞噬作用、干扰肿瘤细胞的某些生物学行为、其他作用。

2．细胞免疫效应

（1）T细胞介导的细胞免疫：①CD8＋细胞毒性T细胞（CTL），受MHC－Ⅰ类抗原限制，通过其抗原受体识别肿瘤细胞上的特异性抗原，并在TH细胞的辅助下活化后直接杀伤肿瘤细胞，以及分泌淋巴因子如IFN－γ、淋巴毒素等间接杀伤肿瘤细胞。②CD4＋辅助性T细胞（TH），受MHC－Ⅱ类抗原限制，活化后分泌多种细胞因子，参与B细胞、巨噬细胞、NK细胞和CTL的活化和抗瘤效应。

（2）NK细胞无需抗原致敏可直接杀伤肿瘤细胞，不受MHC限制性。杀伤机制涉及穿孔素／颗粒酶途径、Fas／FasL途径和ADCC效应。

（三）抗原

1．特异性抗原 是指细胞癌变过程中所表达的新生物或过量表达产物。根据肿瘤抗原特异性分为肿瘤特异性抗原（TSA）和肿瘤相关抗原（TAA）。

肿瘤特异性抗原是指仅表达于肿瘤细胞表面，而不存在于正常细胞的新抗原。①化学物质诱发的TSA 特点是特异性高，抗原性较弱，常表现出明显的个体独特性。②病毒诱发的TSA具有较强的抗原性，瘤细胞表面的TSA多系病毒基因的表达产物，同一种病毒诱发的不同类型肿瘤可表达相同的抗原。

自发性肿瘤是指一些无明确诱发因素的肿瘤。

2．相关性抗原 是指非肿瘤细胞所特有，正常细胞也可表达的抗原物质，但在肿瘤发生的机体可异常表达。①胚胎抗原。如甲胎蛋白（AFP）和癌胚抗原（CEA）。②分化抗原。③其他TAA，如免疫抑制酸性蛋白、组织多肽抗原、铁蛋白、唾液酸等。

（四）肿瘤标志物的检测

肿瘤标记物指细胞癌变过程中所产生的正常细胞缺乏或含量极微的特异性或相对特异性的物质，也有可能是宿主细胞针对癌细胞所产生的正常细胞成分，但在量和质上与正常状态或良性疾病时明显不同。如肿瘤的TSTA、TAA、TSA、激素、酶（同工酶）等。

1．AFP 是胚胎期的重要血清成分，由卵黄囊和肝细胞合成，胎儿出生后，其浓度急剧下降，几个月至一年可降至正常水平。成人血清AFP含量升高可见于：原发性肝细胞癌；生殖系统胚胎瘤，如恶性畸胎瘤；消化道肿瘤肝转移；妊娠，急、慢性肝炎，肝硬化一过性AFP升高。正常值＜20μg／L；AFP＞400μg／L时，对原发性肝细胞癌有较大的诊断价值。

2．CEA 是一种糖蛋白，胎儿肠和结肠癌病人提取肿瘤相关抗原。可作为成人结肠癌辅助诊断的重要项目，还有助于疗效评价和预后监测；还作为胰腺癌、乳腺癌诊断的参考指标。正常情况下，血清CEA＜2．5μg／L，若超过2．5μg／L提示患有消化道肿瘤。

3．PSA 前列腺上皮细胞产生的糖蛋白，可用于前列腺癌的辅助诊断、疗效监测及预后判断。正常值0～4μg／L（EIA）；0～2．5μg／L（RIA），常以＞4μg／L作为前列腺癌的诊断标准。总PSA（tPSA），游离PSA（fPSA）升高，tPSA／fPSA降低，高度提示前列腺癌的可能。

4．糖链抗原（CA）

（1）CA125：CA125是上皮性卵巢癌和子宫内膜癌的标志物。

（2）CA19－9：CA19－9为消化道癌相关抗原，是胰腺癌和结、直肠癌的标志物。

（3）CA15－3：正常值＜28μg／L。存在于多种腺癌内，30%～50%乳腺癌患者的CA15－3明显升高，是监测乳腺癌患者术后复发的最佳指标。

5．神经元特异性烯醇化酶（NSE） 是催化糖原酵解途径中甘油分解的最后的酶，是神经母细胞瘤和小细胞肺癌的标志物。

6．CYFRA21－1 又称为血清骨胶素或细胞角蛋白19，可见于鳞状上皮肺癌。

7．检测方法 免疫电泳法、放射免疫法、免疫荧光法、酶免疫技术、化学发光和电化学发光、免疫组化法、流式细胞仪分析法、蛋白芯片技术以及分子生物学技术等。