肿瘤化疗药物使用先后顺序

（一）化疗的适应证

恶性肿瘤的化疗如同肿瘤其他治疗手段一样具有一定的适应证。随着肿瘤内科治疗水平的提高，化疗的适应证也在拓宽。化疗的适应证包括以下几个方面。

1．化疗敏感的肿瘤　造血系统恶性疾病，如白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等；化疗效果较好的实体瘤：皮肤癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、睾丸肿瘤、小细胞肺癌等。

2．实体瘤手术切除或局部放疗后的辅助治疗　局部晚期的卵巢癌、非小细胞肺癌、消化道肿瘤、头颈部癌和乳腺癌，可先化疗，以后争取手术，介入治疗可使肝癌、肾癌易于切除，提高治愈机会。

3．姑息性治疗或复发肿瘤的解救治疗　实体瘤已有广泛播散或远处转移，不适于手术切除或放疗者；实体瘤手术或放疗后复发或播散者；癌性积液，通过腔内注射化疗药物，常使积液控制或消失；肿瘤所致上腔静脉、呼吸道、脊髓压迫或脑转移致颅内压增高，常先用化疗以减小体积，减轻症状，再进行手术或放疗。

4．手术前的新辅助治疗　对于局部晚期的骨肉瘤、头颈部肿瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、大肠癌和胃癌等，可采用术前的新辅助治疗以清除体内微小转移病灶，减轻肿瘤负荷，降低术前分期，提高手术切除率。

5．同步放化疗　放疗的同时进行化疗，可以通过化疗药物的增敏作用，提高肿瘤的控制效果。

6．肿瘤急症的抢救性化疗　对于脊髓压迫征和上腔静脉压迫征，可用化疗缓解症状，为进一步治疗赢得时间。

肿瘤内科医师在临床工作中必须按照循证医学的原则实施规范化治疗。对于化疗而言，即使是有效的治疗方案，也不是无穷尽的进行就可以达到“满意的治疗疗效”。在化疗中还需要注意：在保持治疗疗效的情况下，治疗周期越少越好，不良反应越少越好；治疗前应明确病理或细胞学诊断，一般不做诊断性化疗或安慰性化疗；主要脏器功能正常，化疗前应了解病人的全身情况，包括心脏、肝脏、肾脏功能损伤是否不可逆；化疗前要有详细的治疗计划；注意对化疗患者开展长期随访工作；治疗中注意观察药物的毒性和不良反应，根据病人情况及时调整剂量或停药。只有这样，才可以在保证化疗治疗疗效的基础上，尽可能地减少化疗所引发的各种不良反应以及化疗相关性并发症。

（二）化疗的方法

晚期病人肿瘤多已全身扩散，不再适用于手术或放疗等局部治疗，化疗成为主要的治疗方法。晚期病人中，一部分人在确诊癌症时已到了晚期阶段，还有一部分人肿瘤治疗不充分或充分治疗以后仍因复发或转移而进入晚期。复发或转移固然难治，但病人要坚定信心，不要放弃治疗的机会。化疗的目的是治愈晚期肿瘤病人。对晚期肿瘤，化疗是达到治愈、好转、提高生存质量、延长生存期的有效治疗方法。肿瘤化疗的结果表明，对于可达到治愈的肿瘤化疗力求达到根治性的疗效，对于可以缓解能提高生存期的肿瘤化疗也应力争做到根治，对于疗效差的肿瘤则应权衡利弊采用姑息治疗，以减轻痛苦，提高病人生活质量，延长病人的生命。

辅助化疗是指对肿瘤原发灶进行手术切除或放疗后化疗，也称术后或放疗后化疗。局限性肿瘤用手术或放疗治疗只能治愈其中的一部分人，而多数情况下局限性肿瘤已经发生了微小转移，这也是复发或转移的主要原因之一。微小转移灶在原发灶的切除或放疗后，增生可以变得活跃起来，加上此时全身肿瘤负荷处在很低的情况下，这都将有利于化疗发挥杀灭作用。消除了亚临床微小转移，有助于提高术后或放疗后病人的治愈率。乳腺癌术后要继续化疗在临床上备受认可，也是辅助化疗成功的典型例子。很多乳腺癌病人就从辅助化疗中获益。

新辅助化疗与辅助化疗的情况正好相反，是在病人手术或放疗前进行化疗。部分肿瘤虽然是局限性的，但肿块较大或局部浸润明显，立即进行手术治疗存在困难，或者认为这样做结果会给病人带来较大的创伤。此时应用化疗的目的有二：一是希望化疗后局部肿瘤缩小，创造手术切除肿瘤或放疗的条件，减小局部治疗的损害；二是对可能存在的微小转移灶进行清除，从而改善预后。通过手术标本病理检查的结果还可以了解化疗对癌组织产生的影响，为术后化疗药物的选择提供了依据。新辅助化疗目前广泛应用于肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、喉癌、骨肉瘤及软组织肉瘤等肿瘤的治疗上，对非小细胞肺癌、食管癌、鼻咽癌及其他头颈部癌等与局部治疗产生良好的配合作用。

（三）化疗给药方法和途径

化疗药物的使用方法包括全身给药（全身化疗）和局部给药（区域性化疗）两种。

1．全身给药（全身化疗）

（1）常规给药：按照药品和剂型的使用说明，按照联合方案中药物治疗规定天数，给予静脉推注、静脉滴注、肌内注射或口服，这是临床最常用的方法。

（2）持续输注：某些药物如氟尿嘧啶（5-FU），可改变常规静脉给药方法，持续静脉输注数天、数周或数月，使疗效有了相当幅度提高，同时不良反应减轻。持续输注可克服5-FU半衰期短的缺点，产生稳定的血浓度，使药物与肿瘤接触时间延长，有利于序贯杀伤癌细胞。化疗药物中多柔比星（ADM）、异环磷酰胺（IFO）、长春新碱（VCR）、依托泊苷（VP-16）等也有报道采用持续输注方法使用。ADM持续静脉滴注与标准快速静脉推注比较，心脏毒性降低，但其抗肿瘤效果仍需被确定。右锁骨上静脉穿刺置管术加上微量注射泵应用，是实现持续输注的前提。

（3）时辰给药：肿瘤化疗给药还要讲究时辰。化疗的给药时间对药物毒性及其疗效均有明显影响。因此，应充分利用病人自身的生物钟和细胞增殖昼夜节律性变化，以期获得药物的最大效果并减少不良反应，例如草酸铂（L-OHP）治疗方案，输液泵从夜晚10时开始向体内输注5-FU和亚叶酸钙，持续到次日凌晨4时为止（这一时刻是血细胞增殖的最低点），L-OHP在白天输注直到下午4时。这比常规给药方法疗效提高近一倍。而口腔炎、周围感觉神经病的发生率下降，ADM、顺铂（DDP）对骨髓的毒性也随着昼夜节律而不同。

2．局部给药（区域性化疗）

（1）动脉给药：以提高肿瘤局部区域的药物浓度，减低全身毒性，提高疗效。常用方法：局部动脉灌注化疗，即插管介入化疗，置管方法通过剖腹或经股动脉插管，间断性或持续性输注抗肿瘤药物，并加栓塞剂以增加疗效。插管介入化疗大多用于肝原发性或继发性肿瘤的治疗。对中央型肺癌、纵隔无明显淋巴结转移病人，亦可采用支气管动脉灌注化疗。颅内肿瘤选用颈动脉介入治疗等。局部阻断化疗（隔离化疗），如肢体灌注化疗、全腹灌注化疗。这需要引出局部供血的动脉和回流静脉，并阻断局部与其他部位的血液供应，引出的血管与体外循环泵连接，当启动体外循环泵时，局部或半身血液供应被完全隔离，再通过引出动脉注入化疗药。下肢肿瘤常用阻断化疗来控制，保全肢体。

（2）淋巴途径治疗：如盆腔腹膜外间隙置管化疗，是在盆腔腹膜外间隙置管，将化疗药物直接注射到盆腔淋巴结周围，药物可分布到盆腔各组淋巴结，且药物能从盆腔上升至腹主动脉旁淋巴结，有利于杀灭转移癌细胞。目前该法已用于妇科肿瘤淋巴结转移治疗，不会引起注药局部正常组织的损伤。

（3）腔内化疗：包括胸膜腔、腹膜腔、心包腔局部腔内给药化疗。腔内治疗应尽可能排除腔内积液后，再腔内化疗或注入硬化剂。双侧胸腔积液病人应避免双侧胸腔注入硬化剂，以免发生限制性呼吸衰竭；心包腔、腹腔内也避免使用硬化剂，以免导致缩窄性心包粘连或腹腔粘连。腹腔内化疗除用于恶性腹水治疗外，还可用做进展期胃肠道恶性肿瘤术后的辅助治疗，预防和治疗区域淋巴结、肝脏及腹膜微小转移灶，减少肝转移和腹膜复发。双路化疗，是使腔内化疗取得满意疗效的方法，即局部大剂量用药，全身毒性采用中和措施。例如，局部给予大剂量顺铂（DDP），再用硫代硫酸钠（STS）进行全身中和可以提高疗效，而肾脏毒性又轻。膀胱腔内化疗可辅助手术或局部烧灼治疗，防止术后复发，同时对多灶复发的浅表膀胱癌也可起较好的治疗作用。膀胱灌注药物常用丝裂霉素（MMC）、ADM等。

（4）鞘内化疗：是治疗脑膜转移的方法，对易于发生脑脊膜转移的肿瘤如急性淋巴细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤也是预防脑脊膜转移的措施。鞘内直接注药，局部浓度高，疗效好。常用药物有甲氨蝶呤（MTX）、阿糖胞苷（Ara-c）、塞替哌（TSPA）。禁用于鞘内的药物有5-FU和VCR。

（四）化疗疗效评价

化疗药物治疗以及其他方法治疗恶性肿瘤的疗效评价标准主要以病灶治疗前后的变化为依据。采用的是WHO的疗效评价标准进行评估。对于晚期病人，由于都具有不同的复发或转移病灶作为观察指标，化疗以后通过临床的检测对化疗的效果作出客观评价。效果评价依照病灶的特点分为可以测量的病灶、不可以测量的病灶以及骨转移病灶治疗，分为3大类，每一类分为4级。

1．可以测量的病灶评定

完全缓解（CR）：肿瘤可见病灶经过治疗后完全消失，持续时间不少于4周。

部分缓解（PR）：肿瘤可见病灶经过治疗后缩小50%以上，持续缓解时间达到4周或者4周以上，同时无新病灶出现。

稳定（SD）或者无变化（NC）：肿瘤可见病灶经过治疗后缩小不超过50%，或者增大不超过25%。

进展（PD）：一个或者多个肿瘤可见病灶经过治疗后肿块增大超过25%，或者有新病灶出现。

2．不可以测量的病灶评定

完全缓解（CR）：肿瘤所有可见病灶完全消失，持续时间不少于4周。

部分缓解（PR）：肿瘤大小估计缩小50%以上，持续缓解时间达到4周或者4周以上。

稳定（SD）或者无变化（NC）：病变无明显变化维持4周，或者肿瘤缩小不超过50%，或者肿瘤增大不超过25%。

进展（PD）：病灶增大超过25%，或者有新病灶出现。

3．骨转移治疗疗效的评价

完全缓解（CR）：经过X线或者扫描检查证实，病灶完全消失。

部分缓解（PR）：肿瘤溶骨性破坏缩小、钙化或者出现成骨改变。

稳定（SD）或者无变化（NC）：病灶无变化，经过治疗后持续8周。

进展（PD）：原发病灶增大或者有新病灶出现。

压缩性骨折的治疗转归不列为单一的观察指标。

（五）联合化疗

单纯依赖化疗药物治疗恶性肿瘤的疗效是有限的。一般来说，单药治疗有效率不超过30%，而且大多数有效率徘徊在5%～20%，可以说化疗药物的有效率是极其低下的。临床上，以单药有效率超过10%～15%的药物作为被选化疗药物而被临床上所选用。此外，化疗药物在使用过程中还容易出现受到肿瘤细胞的异质性等特殊生物学行为的影响而发生耐药性等不利于药物使用的因素。因此，目前肿瘤化疗在多数情况下主张采用联合化疗的方法，以最大限度提高有效率，降低治疗引发的药物耐受发生。联合化疗的使用，使得肿瘤化疗的疗效明显提高，甚至于部分肿瘤的治疗获得了临床完全缓解。联合化疗目前已经成为肿瘤内科化疗的主要潮流和方向。

联合化疗方案组成的原则：选择两种以上作用机制不同的药物；周期非特异性药物和作用于不同时相的周期特异性药物相互配合；被选择的药物之间最好具有相互的协同、相加作用；各药的毒性、不良反应不重复或者叠加，如神经毒性；一般药物选择以2～4种为最佳，不是选择的药物种类越多越好。

（六）化疗发展的新动向及展望

1．生物化学调变　生物化学调变是通过增加某种影响化疗药代谢通路中一定环节的药物来治疗肿瘤，这些药物称为生物化学调变剂，可以影响特殊酶的活性或表达，达到增加化疗药抗瘤效力或增加选择性的目的。目前对5-FU的生物化学调变研究较深入，调变剂有四氢叶酸钙（CF、亚叶酸钙）。CF增加5-FU抗肿瘤活性已经肯定并应用于临床。

2．肿瘤细胞分化诱导　肿瘤是一种细胞分子分化异常的疾病，分化诱导剂的发现，可使癌细胞分化为正常细胞，不需直接杀伤它。分化诱导剂种类很多，归纳起来有5类：肽类生长因子、维生素类、激素类、某些化疗药物、平面极性化合物。小剂量阿糖胞苷及维甲酸是临床研究最多的2种分化诱导剂。前者对急性淋巴细胞性白血病有效。后者（全反式维甲酸）对人体早幼粒细胞性白血病有明显疗效，治疗原发性肝癌也初见成效。预示着全反式维甲酸在肝癌分化疗法中有潜在的应用价值。平面极性化合物如六亚甲基二乙酰胺对实体瘤如肝癌、胃癌等的效果则显示一定优势。分化诱导剂的不良反应小，已经成为目前研究的“热点”。

3．抗转移药的研究与开发　丙亚胺以及丙亚胺的衍生物吗丙嗪、丁氧哌烷、乙双吗啉等，为具有一定治疗效果的抗转移药。值得一提的是，抗肿瘤血管形成可抑制癌转移，因为癌细胞得不到营养与氧的供应而“饿死”或“窒息”而死，对肿瘤转移灶产生强的抑制作用。血管抑制素和内皮抑制素不直接攻击癌细胞，而是通过摧毁细胞的血液供应途径来“饿死”肿瘤，故被称为肿瘤的“饥饿疗法”。抗血管生成抗癌的最大优点是不会产生化疗耐药性及毒性不良反应，且对不同病理类型的恶性肿瘤具有相同的治疗作用。

4．造血干细胞移植术　造血干细胞移植术可以克服高剂量化疗引起的骨髓抑制障碍，是治疗恶性肿瘤和白血病的新技术。造血干细胞是一种人体血液的母细胞，它不断分裂繁殖，产生大量血细胞，以补充和更新人体外周血液。移植术即从人体中采集出造血干细胞，适时重新种植在本人或其他人的骨髓里，让“种子”在“土壤”里存活。先将自体造血干细胞“转移”体外“避难”，再加大化疗和放疗剂量，以彻底消灭体内的肿瘤细胞，然后再将造血干细胞重新种植于自己体内。这个过程称为自体移植。此外，还可再用配型一致的其他人的造血干细胞移植到病人的骨髓中去重建造血功能，这一过程称为异体移植。造血干细胞移植术要经历干细胞的鉴别、活性测定、干细胞的采集、分离纯化、动员、扩增、HLA配型、干细胞保存、肿瘤细胞的净化、干细胞移植等过程，还需要较高级的医疗仪器设备、病房条件（层流室）、医生娴熟的技术和丰富的临床经验。造血干细胞移植术包括骨髓移植术、脐血移植术和外周血干细胞移植术。外周血干细胞移植术中干细胞从周围血液采集而来，方便、安全、污染机会少，病人很容易接受，应用较广。实体瘤如乳房癌、非霍奇金病、睾丸癌等病人，都可接受这项移植术。

5．单克隆抗体导向治疗

6．抗信号药　抗信号药是作用于信号转导系统的新一代抗肿瘤药物。肿瘤的发生和转移，其本质可视为是细胞生长分化相关的信号转导失去控制。

相信在21世纪，科学进一步的发展，人们肯定可以找出更多有效的抗肿瘤药物，广泛应用新技术、新理论，使化疗在人类战胜癌症中发挥出巨大作用。

（七）肿瘤的综合治疗

目前临床上对于恶性肿瘤治疗的主要方法包括外科手术治疗、化学药物治疗、放射治疗、生物治疗以及包括中医、中药在内的民族医药治疗等多手段。各种治疗具有不同的治疗优势和治疗局限性。

肿瘤内科在综合治疗中的作用和地位包括：辅助化疗，术后应用消灭可能的微小转移，提高外科治愈率；新辅助化疗，术前化疗可降低肿瘤负荷和及早控制远处转移；不能手术或不宜手术的病人，在化疗后变为可以手术；对于不能完全切除的病人，对残余肿瘤进行化疗（或）放疗；不宜外科治疗如多发或广泛播散的病人，以内科治疗为主。但是，化疗也具有其治疗的局限性，包括虽然极少数的某些肿瘤已可根治，但是多数肿瘤仍处于姑息性治疗阶段；化疗药物对肿瘤细胞的选择性抑制作用不强，对于正常细胞也具有一定的细胞毒性；化疗的实施对于病人的全身毒性反应较大，病人耐受性较差。

肿瘤外科治疗是肿瘤治疗的主要手段，对于某些恶性肿瘤而言，外科手术治疗是目前唯一可能使肿瘤获得根治的手段。即便如此，外科手术治疗毕竟是一种局限性肿瘤治疗手段，尚具有很多的治疗局限性，包括手术治疗对于较少的局限性肿瘤通过单一手术即可治愈；很多病人单靠手术不能防止复发和转移；有些肿瘤即使使用了扩大手术范围的超根治治疗，也不可能取得根治性效果；如果手术合并化疗或放疗，即使姑息性手术，也能使很多病人取得较好效果。

肿瘤放射治疗的发展已经能够使部分恶性肿瘤获得根治。但是，放射治疗与肿瘤外科治疗一样，同属于肿瘤的局限性治疗，缺乏全身治疗的效果。放疗的局限性也在于此，配合其他疗法可以提高疗效。

中医在肿瘤治疗中的作用包括调整机体抗病能力，减轻其他治疗的不良反应；对肿瘤的局部控制作用较差。

各种治疗手段的施行具有各自不同的优势和局限性，如何最大限度地发挥各种治疗手段的最大优势，获得最高的有效率和治愈率是目前肿瘤诊疗的主要内容。肿瘤的综合治疗概念是近年来肿瘤诊治的主要研究方向。在我国，以孙燕院士为首的一批肿瘤学专家，根据多年来肿瘤治疗的实践经验，总结了肿瘤综合治疗的定义：根据病人的机体状况、肿瘤的病理类型、侵犯范围（病期）和发展趋向，有计划地、合理地应用现有的治疗手段，以期最大限度地提高治愈率，改善病人的生活质量。

综合治疗的原则包括明确治疗的目的，治疗安排的顺序符合肿瘤细胞生物学规律，病人的机体状况，特别是免疫和骨髓功能，局部与播散哪一个是主要威胁或首先需要，解决的问题，治疗给病人带来的益处和负担。合理安排，充分了解每位病人的机体情况（各器官、内分泌、免疫功能）、肿瘤的各种特点（包括分子生物学、受体和功能）及侵犯范围，从而使治疗充分合理和个体化，是较大幅度提高治愈率的关键。

肿瘤综合治疗不单纯是依赖于临床肿瘤医生的工作，尚需要很多非肿瘤医疗性的专家，包括心理学、精神医学、病理学、麻醉医学、营养学、职业病学、语言治疗学、护理学以及部分社会工作者的共同努力。