肿瘤标志物分类及临床意义

（一）蛋白质类肿瘤标志物

主要有甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、β2微球蛋白、本-周蛋白、铁蛋白、前列腺特异性抗原、甲状腺球蛋白、SCC-Ag、CYFRA21-1、组织多肽抗原（TPA）。

1.甲胎蛋白（AFP）　1956年在人胎儿血清中发现，单链糖蛋白590aa，MW70000，胎儿6周开始合成，12～15周高峰，出生后1～2年降至成人水平，正常妊娠中期达90～500ng/ml。正常参考值：＜10µg/L。

AFP临床意义：①原发肝癌80%AFP＞400ng/ml，原发肝癌近20%AFP正常。②病毒性肝炎、肝硬化绝大部分AFP＜400ng/ml。③内胚层癌、畸胎瘤、睾丸癌、卵巢癌、胃癌与其伴肝转移者AFP可升高。④妇女妊娠3个月后，AFP开始升高，7～8个月时达高峰，一般在400ng/ml以下，分娩后3周恢复正常。妊娠期AFP异常升高，胎儿神经管缺损、畸形。

2.癌胚抗原（CEA）　1965年在结肠癌血清中发现，具有人类胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，最初被认为是结/直肠癌的特异性肿瘤标志物，CEA在消化道外的肿瘤：肺癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌等也存在。参考值：＜15ng/ml（RIA法）。

临床意义：①CEA升高主要见于结/直肠癌、胃癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫及子宫颈癌、泌尿系肿瘤等，其他恶性肿瘤也有不同程度的阳性率。②肝硬化、肝炎、肺气肿、肠道憩室、直肠息肉、结肠炎等良性病CEA可升高。③癌症越晚期，CEA越高，阳性率越高。④体积越大，CEA越高。⑤转移者，CEA高。⑥腺癌敏感，其次是鳞癌和低分化癌，分化程度越高阳性率越高。⑦正常人吸烟者CEA升高。⑧癌症病人的胸腔积液、腹水、消化液、分泌物中的CEA常升高。

3.β2-微球蛋白（β2-MG）　1968年在肾小管病变患者尿中分离而获得的。β2-MG是构成细胞膜上组织相容性抗原（HLA）的一部分，在正常细胞新陈代谢中与HLA分离后释放入血。β2-MG起源于人体间质、上皮细胞和造血系统的正常细胞以及恶性肿瘤细胞。参考值：＜2.5mg/L。

临床意义：①急、慢性单核细胞和慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、肝癌、胃癌、胰腺癌、结/直肠癌、肺癌、乳腺癌等血清β2-MG升高。②肾小球疾病血清β2-MG升高，肾小管病变尿β2-MG升高。③免疫性疾病血清β2-MG升高。

4.本-周蛋白　1846年发现，免疫球蛋白轻链，MW20000，加热到45～60℃时凝固，煮沸时又溶解，故有称凝溶蛋白，正常参考值：阴性。

临床意义：①多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病可升高。②其他：红细胞增多症、巨球蛋白血症、淀粉样变性、慢性肾炎。

5.铁蛋白（Ft）　1937年分离得到的含铁蛋白质，生理作用：具有强大的结合和储备铁的能力，由人体网状内皮细胞分泌，人体内2/3的铁在肝、脾、骨髓和肠黏膜细胞中，某些肿瘤细胞也可合成并释放铁蛋白，Ft的含量能反映肝脏储铁量和体内储铁总量。Ft参考值：男性20～280µg/L，女性12～145µg/L。

临床意义：肝癌、肺癌、胆管癌、胰头癌、淋巴瘤、白血病、泌尿系肿瘤、脑肿瘤、鼻咽癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、非霍奇金病等Ft升高。

6.前列腺特异抗原（PSA）　1973年发现PSA存在于前列腺上皮细胞的胞质中。参考值：小于35岁＜1.6µg/L，36～45岁＜2.0µg/L，46～55岁＜3.1µg/L，56～66岁＜5.4µg/L。

临床意义：PSA是目前广泛应用于前列腺癌的肿瘤标志物。血清中的PSA由前列腺上皮和尿道球腺产生，是组织特异性抗原，而非癌特异抗原。良性前列腺增生症（BPH）时，血清PSA可增高；小型前列腺癌时PSA可无明显增高，即血清PSA在前列腺癌诊断中的敏感性和特异性仍有待提高。目前常把总PSA的阈值定为4.0µg/L，采用相关指标来改善PSA的特异性。如前列腺特异抗原（PSA），PSA密度（PSAD），移行区PSA密度（PSA-TZ），游离和结合PSA分别测定，PSA产生速率（PSAV），分龄PSA参考值，良性前列腺增生相关性PSA（BPSA），前列腺特异性膜抗原（PSMA），综合评价指数（IPCa），前列腺特异抗原（PSA）。虽然妇女没有前列腺器官，PSA也存在于几种女性组织和体液中，具有临床应用价值。PSA阳性乳腺癌患者治愈率较高。乳头溢液中PSA的水平提示患乳腺癌的危险性。

临床意义：①前列腺癌血清PSA升高，阳性率在50%～80%。②前列腺增生、前列腺炎、肾脏和泌尿生殖系统的疾病也可见血清PSA升高，良性前列腺增生血清中游离PSA的比例是显著增高的。③PSA水平随年龄的增加而增加，一般以每年0.04µg/L的速度递增。④PSA水平与前列腺的体积有关，但两者并不具有相关性。⑤有关前列腺损伤的各种检查均可引起PSA的明显升高。

7.甲状腺球蛋白　甲状腺滤泡细胞合成，正常参考值：＜60µg/L。见于甲状腺癌，也可见于甲状腺功能亢进症、甲状腺炎等。

8.鳞状上皮癌相关抗原（SCC-Ag）　1977年在子宫颈鳞状细胞癌中获得，参考值：＜2.5µg/L。

临床意义：①SCC-Ag在子宫颈癌、肺癌、食管癌、头颈部癌等各种鳞癌中升高，子宫颈癌的阳性率80%，肺鳞癌的阳性率46.5%，食管癌的阳性率31%。监测疗效、复发、转移、预后等。②肝炎、肝硬化、肺炎、肾衰竭、结核等，有一定的SCC-Ag阳性率。

9.细胞角质素片段抗原21-1（CYFRA21-1）　血清CYFRA21-1是指细胞角蛋白19的片段（CK19），角蛋白是构成细胞骨架的一种中间丝状物。CK19主要分布在单层上皮细胞，如肠上皮、胰管、胆囊、子宫内膜、输尿管及肺泡上皮。参考值：＜3.3µg/L。

临床意义：①鳞状上皮细胞癌、非小细胞肺癌、大细胞肺癌、肺癌、腺癌、小细胞肺癌，转移性肺癌血清CYFRA21-1升高。②子宫癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、结肠癌、肝癌血清CYFRA21-1升高。③血清CYFRA21-1值与肿瘤的进展程度和组织分型相关。

10.组织多肽抗原（tTPA）　分子量在17000～45000，分子结构和细胞骨架蛋白相类似。增殖活跃的细胞，包括正常细胞和癌细胞，均能分泌这种蛋白，因此TPA不仅可作为一种细胞增殖的指标，也可视为一种肿瘤标志物。

TPA是鳞状上皮细胞的标志物，在基底细胞中无表达，可反映肿瘤患者体内肿瘤细胞的增殖及凋亡状况，在消化道肿瘤、乳腺癌、肺癌、宫颈癌、前列腺癌、胃癌、卵巢癌及膀胱癌中均可出现异常升高，其中肺癌的阳性率可达60%，胃肠道肿瘤的阳性率为54%。不含糖或脂的多肽，体现了肿瘤共有的增殖特性，器官特异性较差，属广谱肿瘤标志物。

TPA的应用：鉴别胆管癌（TPA升高）和肝细胞癌（TPA不升高），和CEA以及糖蛋白类抗原结合判断膀胱癌、乳腺癌、直肠癌、肺癌、卵巢癌有无转移。

（二）糖类肿瘤标志物

主要有CA19-9、CA50、CA242、CA72-4、CA125、CA15-3、CA27-29。

1.糖类抗原19-9（CA19-9）　胚胎期间胎儿的胰腺、胆囊、肝脏、肠等组织存在这种抗原，但正常人组织中含量甚微。检测患者血清CA19-9可作为胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标，对监测病情变化和复发有很大意义。参考值＜37U/ml。

临床意义：①胰腺癌、胆囊癌、胆管壶腹癌CA19-9明显升高，尤其胰腺癌晚期的阳性率可达75%，是重要的辅助诊断指标，但早期诊断价值不大。②胃癌的阳性率50%，结/直肠癌的阳性率60%，肝癌的阳性率65%。③其他恶性肿瘤也有一定的阳性率，如乳腺癌、卵巢癌、肺癌等。④某些消化道炎症CA19-9也有不同程度的升高，如急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝炎、肝硬化等。⑤CA19-9的检测对上述肿瘤的疗效观察、预后判断、复发和转移的诊断均有重要意义。

2.糖类抗原125（CA125）　CA125是一种高相对分子质量的糖蛋白（＞200kD），含24%的碳水化合物，表达于卵巢上皮肿瘤和缪勒管来源的病理性、正常组织，但其生理学功能尚不清楚。参考值＜35U/ml。

临床意义：①卵巢癌血清CA125升高，阳性率61.4%；治疗有效CA125下降；复发CA125升高先于症状；CA125是判断疗效和复发的良好指标。②其他非卵巢恶性肿瘤也有一定的阳性率。宫颈癌、宫体癌、子宫内膜癌43%，胰腺癌50%，肺癌41%，胃癌47%，结/直肠癌34%，乳腺癌40%。③其他非恶性肿瘤也有不同程度的升高，但阳性率较低，如子宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化等。④在许多良性和恶性胸腔积液、腹水中发现CA125升高。⑤早期妊娠也有CA125升高。

3.糖类抗原15-3（CA15-3）　相对分子质量为300～500kD。对乳腺癌的诊断和治疗随访有一定价值，但在乳腺癌的早期敏感性较低是其不足。参考值＜28U/ml。

临床意义：①乳腺癌患者CA15-3升高，乳腺癌初期的敏感性60%，乳腺癌晚期的敏感性80%。CA15-3对乳腺癌的疗效观察、预后判断，复发和转移的诊断有重要价值。②其他恶性肿瘤也有一定的阳性率，如肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等。③肝、胃肠道、肺、乳腺、卵巢等非恶性肿瘤性疾病阳性率一般＜10%。

4.CA27-29　由乳腺癌转移至腹水中的细胞作为抗原所诱导的抗体（B27-29）组成，临床作用和CA15-3一样，主要用于转移性乳腺癌的诊断，参考值上限为36.4kU/L。

5.糖类抗原50（CA50）　1983年发现的广谱肿瘤标志物。参考值＜20U/ml。

临床意义：①肝、肺、胃、结/直肠、胰腺、胆囊、肾、子宫、卵巢、乳腺、膀胱、前列腺癌、淋巴、黑色素瘤等很多肿瘤中增高。②肺炎、肾炎、胰腺炎、结肠炎等某些感染性疾病血清CA50升高。③某些溃疡性疾病、自身免疫性疾病也有CA50升高的现象。

6.糖类抗原242（CA242）　血清中的CA242在非鳞状组织中比鳞癌水平高，在小细胞肺癌中的分布与疾病状态相关，与疗效有关，对腺癌的检出率CA242高于CEA，两者联合检测会提高肿瘤检测的敏感性。参考值：＜12U/ml。

临床意义：①胰腺癌、胆管癌CA242的阳性率高达88%～100%。②肺腺癌阳性率76%，直肠腺癌阳性率79%，食管和乳腺癌阳性率为62%，小细胞肺癌的阳性率为50%，肺鳞癌的阳性率为9%。③假阳性率较低，只有5%。

7.糖类抗原72-4（CA72-4）　1989年发现。参考值：＜6U/ml。

临床意义：①胃癌的阳性率65%～70%，有转移者更高。②结/直肠癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌也有一定的阳性率。③CA72-4还可作为治疗后随访的指标，以及复发和预后的判断。

（三）酶类肿瘤标志物

主要有α-L-岩藻糖苷酶、碱性磷酸酶、酸性磷酸酶、乳酸脱氢酶、神经元特异性烯醇化酶。

1.α-L-岩藻糖苷酶（AFU）　是水解糖蛋白或糖脂中α-L-岩藻糖苷键的酶，存在于多种细胞的溶酶体中，肝癌患者血清中AFU平均含量显著高于正常。

临床意义：AFU对肝癌诊断的灵敏度和特异度分别为75%和91%，且与AFP的浓度无明显的相关性，AFP阴性肝癌和小肝癌患者血清中AFU阳性率分别为76.1%和70.8%，其中在小肝癌中AFU的阳性率高于AFP的阳性率，转移性肝癌和良性肝脏占位性病变AFU的假阳性率仅为17.6%。

2.碱性磷酸酶（ALP）　正常存在于肝脏、胎盘和骨组织，异常可见于原发及继发性肝癌、胆管癌、前列腺癌、白血病、肉瘤、淋巴瘤。可分为胎盘型、小肠型和肝型3种同工酶，ALP与其同工酶相结合，可提高诊断的敏感性和特异性。

3.酸性磷酸酶（ACP）　主要存在于血细胞、一些细胞的溶酶体和前列腺中，前列腺中ACP（PACP）含量可比其他组织高出100～1000倍，具有免疫特异性，为前列腺组织特异性酶。成年男性血清中1/3～1/2的ACP来自前列腺，女性血清中ACP主要来自于血细胞及破骨细胞。

临床意义：75%的已转移前列腺癌患者血清中ACP活力可增高，未转移的前列腺癌患者血清ACP为正常水平或略有升高，一旦手术切除后，血清ACP可恢复正常。良性前列腺肥大、部分膀胱癌及某些部位的类癌中也有表达。正常和增生的前列腺组织PACP阳性表达有时强于前列腺癌，甚至少数前列腺癌还不表达PACP，因此最好与PSA同时应用。

4.乳酸脱氢酶（LDH）　人体中分布广泛。恶性肿瘤（肝癌、胰腺癌、前列腺癌、淋巴瘤等）、非肿瘤（肝炎、心肌梗死、肝硬化）均有升高。

5.神经特异性烯醇化酶（NSE）　NSE是神经母细胞瘤的肿瘤标志物，也是小细胞肺癌最敏感、最特异的肿瘤标志物。参考值＜15µg/L。

临床意义：①小细胞肺癌的鉴别诊断、监测效果、复发；②神经母细胞瘤的鉴别诊断、监测病情变化、疗效、复发等；③神经内分泌肿瘤NSE升高，如嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌、黑色素瘤、胰岛细胞瘤等。

（四）激素类肿瘤标志物

主要有促肾上腺皮质激素、降钙素、儿茶酚胺类、人绒毛膜促性腺激素、多胺类肿瘤标志物、5-羟色胺。

1.促肾上腺皮质激素　垂体前叶激素之一。正常参考值：5～180ng/L。小细胞肺癌、先天性肾上腺皮质增生、原发性肾上腺皮质功能减退、肾上腺切除等升高。

2.降钙素　甲状腺滤泡旁细胞分泌。正常参考值：＜100ng/L。甲状腺髓样癌、乳腺癌、肺癌、胃肠道癌等升高。

3.儿茶酚胺类　儿茶酚胺是肾上腺素（E）、去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（D）的总称。正常参考值：E20～40ng/L，NE125～310ng/L，D（39±22.1）ng/L。嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤、儿童交感神经肿瘤、视网膜母细胞瘤等，非肿瘤（心肌梗死、原发性高血压、心力衰竭等）可升高。

4.人绒毛膜促性腺激素　由胎盘合体滋养层细胞分泌。正常参考值：血＜10µg/L，尿＜30µg/L。葡萄胎、绒癌、睾丸癌、卵巢癌、乳腺癌、肝毛细胆管癌、非肿瘤（卵黄囊肿、肝硬化）等可升高。

（五）多胺类肿瘤标志物

主要有5-羟色胺，可由APUD细胞分泌，其代谢产物为5-羟吲哚乙酸，主要由尿排出，正常参考值：（163±48）µg/L。小细胞肺癌、类癌综合征、胰岛细胞瘤、嗜铬细胞瘤等升高。