常见化疗药物毒性反应及处理

（一）骨髓抑制

大多数化疗药物均可引起不同程度的骨髓抑制。通常先出现白细胞减少，然后出现血小板减少，前者多比后者严重，少数可出现严重贫血，严重时可致骨髓再生障碍。

处理：①减量或停药（见剂量调整原则）。②预防和治疗感染。③口服各种升白细胞药物。④白细胞严重减少时可用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒细胞-单核细胞集落刺激因子（GM-CSF）150µg，皮下或静脉注射，每日1次，连用3天。⑤成分输血或输新鲜血。⑥白蛋白、血浆输入。⑦短期血小板显著降低，可用小剂量皮质激素治疗，如泼尼松5～10mg，每天2次，并给予止血药以防出血。

（二）胃肠道毒性

1．黏膜炎　化疗药物可影响增殖活跃的黏膜组织，容易引起口腔炎、舌炎、食管炎和口腔溃疡，导致疼痛和进食减少。常见药物包括甲氨蝶呤、放线菌素D、氟尿嘧啶。治疗以对症处理为主，应注意口腔卫生，保持清洁和湿润，用温盐水、3%过氧化氢溶液等含漱；疼痛则可用2%利多卡因液15ml含漱；合并念珠菌感染时用制霉菌素悬液含漱，并口服30万单位，每天3～4次，或氟康唑100mg，每天1次，重症可加量；口腔炎严重时则应停用化疗。

2．恶心、呕吐　为化疗药物引起的最常见的早期反应，严重的呕吐可导致脱水、电解质紊乱。化疗所致呕吐可分为急性呕吐、延缓性呕吐和预期性呕吐。急性呕吐是指化疗后24小时内发生的呕吐；延缓性呕吐，是指化疗24小时以后至7天内所发生的呕吐；预期性呕吐是指病人在此之前的治疗周期中经受了难受的急性呕吐后，在下一次化疗给药前所发生的恶心和呕吐，是一种条件反射。治疗：常用的止吐药物目前以5-HT3受体拮抗药疗效最好。用法为：格拉司琼3mg，化疗前0.5～1小时静脉注射；昂丹司琼8mg于化疗前0.5～1小时静脉注射或口服；或用甲氧氯普胺、苯海拉明及地塞米松三联镇吐，对轻到中等强度呕吐也有较好疗效。最新研发的长效止吐药帕洛那司琼有72小时的止吐效应，对于重度呕吐病人可应用。

3．其他　化疗还可引起食欲减退、腹胀、腹泻和便秘等，可对症处理治疗。

（三）皮肤毒性

化疗药物可引起的皮肤毒性包括脱发、皮疹、瘙痒、皮炎、色素沉着等。脱发是很多化疗药物常见的不良反应，主要药物有蒽环类、CTX、VP-16、VCR、MTX、5-FU、VLB、紫杉醇等。所致脱发为可逆性的，脱发一般发生于首剂化疗后2～3周，在停化疗后6～8周再逐渐长出。通常患者即使受多种化疗药物打击，头发继续生长，继续接受化疗也可出现明显再生。但头发的量和分布恢复正常往往要化疗完全停止之后。有报道对使用阿霉素的患者可用特制的冰帽，有一定的防脱发作用。脂质体阿霉素基本上无脱发不良反应。

（四）过敏反应

很多抗癌药物可引起过敏反应，但发生的可能性低。而L-ASP和紫杉醇过敏反应发生频繁，发生率为10%～20%，为治疗限制性毒性。L-ASP过敏反应临床表现为哮喘、瘙痒、皮疹、血管水肿、焦急不安和低血压。主要是做好预防措施，随时准备好抗过敏药物。紫杉醇的过敏反应原因还不清楚，用药前常规给予皮质类固醇和抗组胺药，可减轻或预防过敏反应发生。

（五）心脏毒性

许多抗肿瘤药物对心脏有一定的毒性作用，目前用于临床化疗的抗肿瘤药物中，以蒽环类抗生素的心脏毒性最受重视，其中又以ADM最为重要，可引起一种与剂量有关的心肌病。

蒽环类药物性心肌病在临床上可分为三种：①急性心肌心包炎：一般在用药的几天内发生，表现为一过性心律失常、心包积液和心肌功能不全。有时导致短暂的心力衰竭，偶有死亡；②亚急性心脏毒性：起病隐匿，可在末次用药后0～231天（最长可达30个月后）出现症状，但以末次用药后3个月发病者最多。临床表现可为心动过速和疲劳，部分患者出现进行性呼吸急促，呼吸困难，最后可出现肺气肿、右心充血征和心排出量降低。应用强心药物可使病情稳定；③迟发性心肌病：临床表现出现于用药后5年或5年以后，包括亚急性心肌病恢复期所出现的失代偿及突然发生的心力衰竭。

ADM累积剂量一般应＜550mg/m2。高龄（＞70岁）、原有心脏病患者、纵隔曾经放疗，或曾用大剂量CTX治疗者均可使心肌对ADM的耐受降低。此类患者累积剂量不宜超过450mg/m2。改进给药方法及研制开发低毒药物受到重视。在影响ADM心脏毒性的有关因素中累积总剂量为最重要的危险因素。因而控制累积量＞500mg/m2为预防心脏毒性的有效措施。脂质体阿霉素心脏毒性小，可选择。

治疗蒽环类药物性心肌病通常需要经静脉用药以增强心肌收缩力，并降低心脏的后负荷。血管紧张素转换酶抑制药在稳定心力衰竭和延缓心肌病的恶化中起着重要作用。无效者也可选用选择性β-受体阻滞药。不易用药物控制的心律失常可用埋藏式心脏除颤器和心脏起搏器。米托蒽醌虽然并不产生自由基过氧化物，但在体外培养中也发现有心脏毒性作用。

骨髓移植前应用大剂量环磷酰胺减灭细胞和抑制免疫可引起急性出血性心包炎。紫杉醇在临床Ⅰ期、Ⅱ期试验中，发现有心律失常及传导障碍，在卵巢癌Ⅱ期试验中，窦性心动过缓发生率高达29%。长春新碱和长春花碱与心肌梗死有关。曾有报道，使用长春新碱、顺铂和博来霉素联合化疗的患者，心绞痛发生率达38%。丝裂霉素和蒽环类联合应用时，丝裂霉素有可能增加蒽环类的心脏毒性。1083例使用氟尿嘧啶（5-FU）的患者中，心脏毒性发生率为1.1%，而有心脏病史的患者中，发生率为4.6%。大剂量持续输注氟尿嘧啶（5-FU）心脏毒性发生率更高，可达7.6%。氟尿嘧啶（5-FU）心脏毒性的表现可为：心前区疼痛、ST-T改变、房性心律失常、心肌梗死、心功不全、猝死。DDP对心脏的影响可有房颤、心绞痛及ST-T改变。干扰素的心脏毒性主要表现为心脏节律和传导异常、心脏缺血和梗死以及心肌病。

某些与癌症病人有关的其他药物也可能有心毒性，如止吐药物格拉司琼可能与窦性心动过缓及从P-R间期延长到某些房室传导阻滞有关。细胞因子G-CSF、GM-CSF与心包积液有关。

（六）肺毒性

一系列抗肿瘤药物可引起肺毒性，另有不少非抗肿瘤药物也可引起肺实质的损害。抗肿瘤药物所致的肺毒性主要表现为肺间质炎和肺纤维化。

BLM是最易引起肺毒性的药物，3%～12%病例X线或生理功能改变，1%～2%可发生急性致死性肺损害。对已产生的肺损害尚无肯定有效的治疗方法，一旦发现肺毒性应立即停用，加用肾上腺皮质激素可能有效。

BUS可致症状性肺病和肺泡内纤维化。症状发生于长期治疗后，从出现症状到死亡可为数日至24个月。自进行性肺功能不全到死亡通常不足6个月。肺毒性与用药时间有关，用药少于8个月者未见有肺毒性的报道，一般用药时间为3～4年（13～123个月），平均为50个月。应每6个月检查肺功能或X线片，有异常者应停药。

TX的肺毒性在抗代谢药中最为常见，可为急性自限性过敏反应，很少致命。发病多于用药过程中，发病时间平均140天（12天至5年）。主要与给药频度有关，每日用药者宜发生，与总剂量的关系不明确，每周用药不到20mg未见有肺毒性的报道。任何途径给药均可引起，使用CF亦不可终止。发生肺毒性应停药。停药后病变可逆，有的在续用中亦趋消散。可以激素60mg/d治疗1～2周。

联合应用长春花碱和丝裂霉素治疗非小细胞性肺癌时，在静脉输注长春花碱过程中或其后短时间内可出现急性呼吸困难综合征，可能是由药物对肺血管的直接损伤所引起。

处理化疗有关肺毒性的最好方法是预防。一旦发现毒性，首要措施是停药。皮质类固醇治疗的效果虽尚未经对照研究证实，但尚可用。

（七）肝毒性

一系列抗肿瘤药物可引起肝毒性，主要有以下三种类型：①肝细胞功能不全和化学性肝炎；②静脉闭塞性疾病（VOD）；③慢性肝纤维化。

MTH易引起急性肝损伤，血清酶值明显上升，病理符合急性肝坏死，常伴凝血因子和凝血酶原时间延长。ASP可致中毒性肝炎或肝脂肪变性。HDMTX可致转氨酶升高，用CF解救则明显减少。烷化剂一般很少引起肝损害，但BUS或CTX偶见短暂性肝功能障碍。PCZ有时较易引起血清转氨酶活力升高，但罕见黄疸。5-FU静脉给药，每天每次用量超过750mg时可有肝损害。肾上腺皮质激素和性激素所引起的肝功能障碍往往多种多样，前者罕见有黄疸而后者较多见肝内淤积性黄疸。

化疗患者应预先了解病史包括用药史，有肝功能不全者慎用或减量使用抗肿瘤药。化疗期间应定期查肝功能包括AKP、GT等酶学测定，需与转移性肝癌或肝浸润以及病毒性肝炎等鉴别。

一般而论，肝细胞损伤，特别是药后短期内出现的转氨酶升高，多属一过性，停药后可迅速恢复。联苯双酯有助于转氨酶恢复正常。如能给护肝药物大多仍可继续接受治疗。中药也有一定效果。对于出现较迟的肝功能损害应予重视，最好停药。

（八）泌尿系统不良反应

大部分抗肿瘤药物系由肾排出，肾功能有变化则影响某些药物的反应和剂量。抗肿瘤药物的泌尿系影响主要有肾损害和血性膀胱炎。

1．肾损害　大多数引起肾功能障碍的细胞毒性药物损害肾小管而非肾小球，可即刻发生，也可延迟发生，出现于长期用药中或停药后。

DDP的肾毒性最为突出，用药后可出现血清BUN及Cr升高，肌酐廓清率降低。一般发生于7～12天，可于1个月左右恢复，少数需数月，个别有不可逆肾衰。临床肾毒性患者肾活检可见肾小管细胞从局灶性到弥漫性变性、坏死。检测肾功能、充分水化以及采用联合化疗减少单药剂量为预防措施。为减少肾毒性的发生，在DDP化疗时不宜使用氨基糖苷类抗生素。临床上表现为BUN及肌酐的缓慢升高和肾缩小。累积总量不超过1500mg/m2、监测肾功能和肾大小为可取措施。MTX对肾脏有直接毒性，损害肾小球滤过和肾小管排泄。HDMTX疗法在早期研究阶段曾出现过药物有关的死亡，使用血浓度监测及CF解救后，并采用水化和碱化尿液，已较安全。

在抗肿瘤药物临床使用中还观察到一种在骨髓移植后使用环孢素A作为免疫抑制药治疗所看到的类似情况。在使用DDP或MMC时，不论单用还是和其他药联合使用，可观察到一种发生率不高的，以微血管溶血过程为特点的肾损伤。起病较急，表现为溶血性贫血，周围血涂片有红细胞碎片，可有发热、皮疹、高血压、心包炎、间质性肺炎、非心源性肺水肿及中枢神经功能障碍，检查可有血尿和蛋白尿。在发病中1～2周出现肾功能障碍。认识这种并发症十分重要。停用有关药物并迅速采取血浆置换术可获恢复。值得提及的是，输血可促发或加重此种病症，因而，应尽量减少或避免。

CTX和IFO是具有相似化学结构的类似物，毒性、抗肿瘤效果相似，但两者的肾毒性明显不同。CTX无任何肾毒性，而IFO可引起多种肾功能异常，某些肾功能异常重可致命，或造成需长期血液透析的不可逆肾功能衰竭。

最近，对DDP所致的肾毒性的研究又有所进展，一种新的铂类化合物—草酸铂已显著降低了对肾脏的影响，此外还研究出一种新的保护剂—氨磷汀，经使用可减少或防止DDP的肾毒性。

2．出血性膀胱炎　CTX可引起无菌性化学性膀胱炎。与CTX代谢物直接接触膀胱黏膜有关。用量大时应足量补液。长期用药者需定期随访尿常规。发生膀胱炎宜停药，以后尽可能避免使用。

IFO引起化学性膀胱炎的原理和CTX一致。使用硫乙磺酸钠基本上可预防。大剂量使用CTX时可并用硫乙磺酸钠。

（九）神经系统反应

一般而论，抗肿瘤药物引起的神经毒性可分为外周神经毒性和中枢神经毒性两种。

作用于微管的药物主要引起外周神经毒性，包括最新的药物紫杉醇（Taxol）亦是如此。这种毒性是剂量依赖性的，并通常在停药后可恢复。长春花碱可引起神经变性病变、急性疼痛和自主神经系统毒性。最早表现为深腱反射抑制。每周用VCR者50%有之。最早出现的症状为肢体远端麻木，感觉异常或肌无力。继续用药会在数周内有感觉异常的向心性进展。如果停药，感觉异常和深腱反射改变部分可恢复，但后者需时较长。VCR的神经毒性反应与每次给药剂量水平有关。且有累积性。小剂量长时间给药者轻微，给药后高峰剂量比总累积剂量与毒性更相关。VCR的其他神经毒性有：便秘、腹胀甚或麻痹性肠梗阻、膀胱无力。也可出现关节痛或下颌骨痛，还可引起抗利尿激素大量分泌综合征，嗜睡或抽搐，儿童患者可有脑神经麻痹。VLB也可影响神经组织，但其发生率最多只有1/10。VLB的骨髓抑制为其限制毒性，治疗常在未达神经中毒之前即被中断。VLB的衍生物VDS和NVB的神经毒性均较低，尤以后者为著。

DDP神经毒性的发生率为50%左右，常见神经毒性是周围神经损伤，运动功能一般不受影响。DDP引起神经损害的病理生理机制未明，可能与无机铂离子在神经元中的积累有关，通常为不可逆。使用DDP的患者约30%出现听力毒性，50%有测听图高频区缺损，出现于病程后期，与累积损害有关。DDP神经毒性治疗方法为停止有药，氨磷汀有保护作用。

PCZ可引起直立性低血压、嗜睡、感觉异常、反射低下甚至瘫痪，但较罕见、长期应用MTX也可引起神经毒性，重者有抽搐、偏瘫或痴呆。儿童颅脑放疗后立即全身用MTX可发生坏死性白质脑病。MTX鞘内用药后可引起化学性蛛网膜炎和脑病。似与药物局部浓度有关，存在CSF部分阻塞者可能危险性大。

约10%接受IFO治疗的病人出现明显神经毒性。危险因素包括：低蛋白血症、不同程度的肾功能异常、DDP治疗史，CNS肿瘤及儿童等。急性症状包括：幻视、幻听、多梦、意识模糊、人格改变、焦虑失眠、小脑和脑神经功能障碍、轻度偏瘫、癫发作、昏迷等。平均在用药后46小时（有时5天）发病，几天内可恢复。再次应用再次发生。其机制可能与产生大量脱氯乙基化代谢产物有关。预防措施为持续静脉给药和同时使用亚甲蓝。一旦出现神经毒性，应停用IFO，此外可静脉给予地西泮（安定）和亚甲蓝。

（十）凝血障碍

以MTH和ASP最易引起。MTH可并发危及生命的凝血障碍。改每日用药为隔天用药其发生率大为降低。凝血障碍和出血与剂量及疗程有关。患者有多种凝血因子受抑制及血小板中度减少，但无弥散性血管内凝血。出血的主要原因可能为小血管损害。治疗需补充血小板和红细胞。ASP引起的出血比MTH引起的可危及生命的出血为轻。虽然多至75%的人有凝血指标的异常，但临床上少见有严重出血情况。此外，凡能引起血小板减少的药物都能引起凝血障碍。

（十一）免疫抑制

很多抗肿瘤药物包括肾上腺皮质激素都属于免疫抑制制药，CTX、6MP、6TG、ASP和可的松类最为明显。实验研究表明中剂量间歇化疗所引起的免疫抑制往往较轻而主要抑制体液免疫，而小剂量长疗程持续每天给药则易严重抑制细胞免疫功能。广泛播散的肿瘤呈免疫抑制状态，长期生存的恶性肿瘤（如淋巴瘤）患者，感染的易感性增加。许多联合化疗所用的药物也可引起免疫抑制，但在短程治疗后多可迅速恢复。通常在完成治疗后6个月内免疫功能可恢复正常。综合治疗尤其放疗与化疗相综合，在某些情况下可引起更多病例呈持续的免疫抑制状态。