肝癌晚期转移需要做多少次放疗

原发性肝癌是临床最常见的恶性肿瘤之一。最近的流行病学调查显示，即使在西方国家，肝癌发病率和死亡率均有所增加。我国属肝癌高发区，肝癌的发病率和死亡率均居我国恶性肿瘤前3位。我国的肝癌发病年龄以40～50岁多见；男性多于女性，约为2.5∶1。

【病因】

导致肝癌的主要危险因素包括乙型肝炎病毒感染、酒精性肝硬化、长期接触黄曲霉毒素。在我国，乙型肝炎病毒感染、黄曲霉毒素、饮水污染为三大主要病因。大多数肝癌为男性病人，提示可能与内分泌有关。

【病理】

肝癌主要有3种组织类型：肝细胞癌、胆管细胞癌、混合性（肝细胞、胆管细胞）癌。1.肝细胞癌　是肝癌中最常见的类型，我国此型约占90%，常合并肝硬化。1982年，我国肝癌病理协作组按形态提出下列分类：①弥漫型：癌结节小，呈弥漫性分布，与肝硬化易混淆。②巨块型：癌块的直径＞5cm，其中＞10cm的为巨大型，常见的亚型有单块型、融合块型和多块型。③结节型：癌结节直径一般＞5cm，常见的亚型有单结节、融合结节和多结节。④小肝癌：单个癌结节直径＜3cm或相邻两个癌结节直径之和＜3cm。

2.胆管细胞癌　我国此型约占5%，形态特点为巨块型、结节型及弥漫型，一般不伴肝硬化。

3.混合型肝癌　我国此型占5%。其中有三种亚型：两种癌肿并存但决然分隔、两种癌肿互相联系难以区分、两种癌肿混杂。

【肝细胞癌的监测和筛查】

肝细胞癌的早期筛查和早期监测，均以循证医学证据作为依据，可信度较高。对筛查指标的看法比较一致，主要包括血清甲胎蛋白（AFP）和肝超声检查两项。

对于≥35岁的男性、具有乙肝病毒（HBV）和（或）丙肝病毒（HCV）感染、嗜酒的高危人群，一般是每隔6个月进行一次检查。对AFP＞400µg/L而超声检查未发现肝脏占位者，应注意排除妊娠、活动性肝病以及生殖腺胚胎源性肿瘤；如能排除，应进行CT和（或）磁共振成像（MRI）等检查。如AFP出现升高但并未达到诊断水平，除了应该排除上述可能引起AFP增高的情况外，还应密切追踪AFP的动态变化，将超声检查间隔缩短至1～2个月，需要时进行CT和（或）MRI检查。若高度怀疑肝癌，则建议进行数字减影血管造影（DSA）肝动脉碘油造影检查。

【诊断】

（一）临床表现

早期多有上腹胀痛或肝区不适、疼痛，或有食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等消化不良症状。晚期病人可出现消瘦、发热、出血倾向、肝脾大、黄疸、腹水及肝癌转移引起的淋巴结、肺、骨、胸腔、脑等相应部位的临床症状。

（二）特殊检查

1.影像学

（1）超声波：可以发现直径1.0cm以上的病灶，诊断及定位诊断准确率可达90%，还可判断肝癌是否发生门静脉、肝静脉及下腔静脉内癌栓及对周围组织有无侵犯。近年来，应用彩色多普勒超声观察小肝癌肿瘤血管的特征及检测有关参数，以及引导行穿刺组织学检查，大大提高了小肝癌的诊断特异性，应作为首选检查方法。

（2）CT：CT检查可以发现直径1cm以上的癌灶，可以了解病灶的位置、大小、数目及与血管的关系，有助提示病变性质（如增强扫描鉴别肝血管瘤），了解肝癌是否向周围组织器官侵犯，还可指导体外放射治疗的定位，且不受肥胖、病变部位等特殊因素的影响，常作为B超的补充检查方法。

（3）MRI：对于直径在2cm以上的肝癌，MRI诊断的准确率可达90%～97%，而对＜2cm的或弥漫型肝癌，诊断准确率明显下降，常作为次选检查方法。

（4）血管造影：可分为门静脉造影、肝动脉造影和肝实质造影，作为肝癌诊断的方法之一，还可作为与其他肝内占位病变的鉴别方法，但目前更重要的作用是对已明确诊断而无法手术治疗的中、晚期肝癌，行血管内介入治疗即血管内注入化疗药物或肝动脉栓塞治疗，可以明显提高患者的生存期。

2.组织病理学　适用于可疑肝癌，当用其他方法不能确诊时，在超声引导下细针穿刺活检，诊断准确率在90%以上。

（三）实验室检查

1.肝功能及乙型肝炎抗原抗体系统检查　此类检查对肝癌并无决定诊断的价值，但肝功能异常及乙肝标志阳性常提示有原发肝癌的肝病基础，结合其他检查有利于肝癌的定性诊断。

2.甲胎蛋白（AFP）　AFP＞400µg/L；持续4周，并排除妊娠、活动性肝病及生殖腺胚胎源性肿瘤，即可做出肝癌的定性诊断。如AFP高于正常（＞20µg/L）而未达到400/µg/L时，必须做进一步检查，并密切随访，大多数小肝癌病例是在这组患者中筛出的。

3.碱性磷酸酶（ALP）　正常值在13金氏单位以下，约有20%肝癌病例此酶活性增高。但在转移性肝癌、梗阻性黄疸或骨性病变以及发育期的儿童，此酶亦升高。

4.谷氨酰转肽酶（γ-GT）　正常值在40U以下，约有70%的肝癌病例此酶活性增高。但在转移性肝癌、梗阻性黄疸及良性肝病（如肝脓肿、肝炎）等病例亦有明显增高。近来认为同工酶（GGT-Ⅱ）对肝癌的敏感性为74.7%，特异性为96.4%，对AFP阴性的肝癌，其阳性率72.7%。但早期诊断价值尚未得到证实。

5癌胚抗原（CEA）　正常值＜2.5µg/L。在肝癌病例中70%增高，但在转移性肝癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肝硬化及慢性肝炎等病例中皆可增高。

（四）诊断与分期

1.诊断要点

（1）临床诊断：若无其他肝癌证据，AFP＞400µg/ml，持续4周以上，并能排除妊娠、活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤及转移肝癌者。

影像学检查有明确肝内实质性占位病变，能排除肝血管瘤和转移性肝癌，并具有下列条件之一者：AFP＞200/µg/L，典型的原发性肝癌影像学表现；无黄疸而ALP或γ-GT明显增高；远处有明确的转移性病灶或有血性腹腔积液，或在腹腔积液中找到癌细胞；明确的乙型肝炎标志阳性的肝硬化。

（2）病理诊断：肝组织学检查证实为原发性肝癌。

2.临床分期

（1）我国1977年全国肝癌防治研究协作会议分期

Ⅰ期　　无明确肝癌症状和体征。

Ⅱ期　　超过Ⅰ期标准而无Ⅲ期证据者。

Ⅲ期　　有明显恶病质、黄疸、腹腔积液或远处转移之一者。

（2）国际肝癌分期（AJCC第6版2003年）

TNM分期

T1　　　孤立病灶，无血管侵袭。

T2　　　孤立病灶伴血管侵袭，或多个病灶直径＜5cm。

T3　　　多个病灶直径＞5cm或肿瘤侵犯肝静脉或门静脉主要分支。

T4　　　单个或多个病灶，伴胆囊外邻近器官直接侵犯或穿破脏层腹膜。

N0　　　无区域淋巴结转移。

N1　　　区域淋巴结转移。

M0　　　无远处转移。

M1　　　有远处转移。

临床分期

Ⅰ期　　Tl，N0，M0

Ⅱ期　　T2，N0，M0

Ⅲa期　 T3，N0，M0

Ⅲb期　 T4，N0，M0

Ⅲc期　 任何T，Nl，M0

Ⅳ期　　任何T，任何N，M1

（五）鉴别诊断

通过详细的病史与体格检查以发现身体其他部位有无癌性病灶。当肝脏或肝外器官有癌灶发现，应设法取组织学、细胞学证据或影像学依据来分辨系原发性肝癌或继发性肝癌。对肝内有明显占位病变者要注意其他肿瘤标志物的检查。

常需鉴别的是肝海绵状血管瘤，从病史、体征、酶学检查可做出初步判断。增强CT及肝血管造影对诊断肝血管瘤很有价值。

【治疗】

（一）治疗原则

Ⅰ、Ⅱ期：尽可能手术切除＋辅助化疗。

Ⅲ期：争取手术切除，不能切除者，以生物靶向或中医药治疗为主，或放射治疗。

Ⅳ期：对症支持治疗、中医中药、免疫治疗。

（二）治疗方法

1.手术治疗　适用于亚临床肝癌、小肝癌或能获得根治性切除的中期周围型肝癌。手术切除不仅仅是切除肿瘤，而且手术改变了宿主与肿瘤的比势，是恢复机体免疫力的有力措施。但是对于病期太晚、肝代偿能力差或肿瘤过大者，采取不适当的手术则可能损害机体的抗病能力。

（1）根治性切除：指肿瘤切除后断端及余肝无癌组织残留（如肝叶、肝段切除术），或对小肝癌行局部或部分肝切除。

（2）姑息性切除：指肿瘤切除不彻底或仅切除主瘤而余肝有子瘤存在，门静脉有癌栓以及肝外转移灶者。

（3）肝动脉结扎术：研究认为，肝癌组织的主要营养供应来自肝动脉，肝动脉结扎后，肿瘤血流减少90%～95%，正常肝组织仅减少35%。该方法可使肿瘤组织缺血、坏死达到治疗目的。但因4～6周后，肝肿瘤可通过膈下动脉、肾动脉、结肠动脉、胃动脉等建立侧支循环，重新获取营养再生长，远期疗效欠佳，适用于不能切除肝癌的姑息性治疗。门静脉有癌栓者、黄疸、腹水者或肝癌已超过肝70%者忌用。

（4）肝动脉插管术：目的是为术中或术后经导管做抗癌药物灌注治疗。适用于不能切除的肝癌的姑息治疗。做肝切除的术前治疗，肝癌切除后切端有残癌或余肝仍有癌灶者。肝功能明显损害，有黄疸或腹腔积液者忌用。

（5）介入治疗：是目前不能切除的中、晚期肝癌的首选治疗方法。①导管将栓塞物阻塞营养肿瘤的肝动脉，使肿瘤组织缺血坏死。栓塞肿瘤营养血管，肿瘤不易建立交通支，临床疗效较肝动脉结扎更优越，一般经皮股动脉插管至肝固有动脉或肝动脉分支行肝动脉栓塞术（TAE）。但门静脉有癌栓、严重肝肾功能障碍者忌用。②TAE联合肝动脉灌注化疗：通常在栓塞剂（碘油）中加入化疗药，使之能较长时间作用于肿瘤部位。常用化疗药物有顺铂、多柔比星、丝裂霉素C、5-FU等。也可以先注入化疗药，然后注入栓塞剂。栓塞化疗每月1次，共3～10次。③经皮股动脉插管肝动脉化疗：适用于已有门静脉主干癌栓而无明显肝肾功能障碍者，化疗药物同上。可以高浓度、大剂量或低浓度持续定量化疗，效果明显优于静脉化疗。④肝动脉门静脉双重栓塞化疗：肝癌主要由肝动脉供血，肝动脉分支直接伸入癌肿中心。门静脉分支大多数分布在肿瘤的周边部分，当肿瘤增大时则其周围的血供由肝动脉和门静脉同时承担，而且肝动脉与门静脉对肝癌的增殖具有共同的重要性，许多学者试行肝动脉与肝静脉双重栓塞化疗，并取得了比单纯TAE更明显的疗效。但双重栓塞有一定的危险性，门静脉栓塞范围不能超过半肝。

（6）术中瘤体内乙醇注射：适用于无法手术切除特殊部位的小肝癌和中、晚期肝癌病人的一种姑息治疗。肿瘤直径＜5cm者效果较好，＞8cm基本无效。

（7）术中液氮冷冻治疗：适用于较浅表的肿瘤，或肿瘤不大，但靠近肝门及下腔静脉，常规手术不能切除者；肝切除后余肝面积较小或估计肝功能不能代偿者及复发性肝癌。该疗法优点能最大限度地保存无癌肝组织。一般情况差、肝肾功能严重损害；肿瘤大或位于肝实质深部者不宜采用。

2.原发性肝癌的放射治疗　20世纪90年代以前，由于放疗效果较差，且对肝损伤较大，因此原发性肝癌患者较少接受放疗。20世纪90年代中期之后，三维适形放疗（3DCRT）和调强适形放疗（IMRT）等现代放疗技术逐渐成熟，为放疗在肝癌治疗中的应用提供了新的机会。对于局限于肝内的肝癌患者，放疗结合介入治疗的3年生存率可达到25%～30%。

（1）肝癌的放疗指征：①肿瘤局限，因肝功能不佳不能进行手术切除，或肿瘤位于重要解剖结构，在技术上无法切除，或拒绝手术。要求一般情况好，如KPS≥70分。②手术后有残留病灶者。③需要肝局部肿瘤处理，否则会产生一些并发症，如肝门胆管的梗阻、门静脉和肝静脉的瘤栓。对肝门胆管的梗阻患者可以先进行引流，缓解黄疸，再进行放疗。④远处转移灶的治疗，如淋巴结转移、肾上腺转移及骨转移，放疗可减轻患者的症状，改善生活质量。

（2）肝癌放疗的技术：已有的临床经验表明，大分割照射，如每次5Gy左右，每日1次，每周照射3次，总剂量50Gy左右，对肿瘤的杀灭效应强，但是对正常肝脏的放射损伤也大。常规分割放射，如2Gy/次，每日1次，每周照射5次，总剂量50～60Gy，正常肝脏的耐受性好，对肿瘤也有明显的抑制。

目前，有一些单位在放疗前先进行2个疗程的介入栓塞化疗（TACE），间隔3～6周后，再进行评估是否需要放射治疗。这种方案可能具有以下好处：①TACE过程中可以发现和治疗小的肝癌病灶；②有利于肿瘤靶区的认定；③有利于完成放疗计划实施前的验证。

（3）放射治疗的并发症：PLC放射治疗的并发症包括急性期（放疗期间）及放疗后期（4个月内）的肝损伤。

放疗期间主要的毒性及不良反应包括：①厌食、恶心、呕吐，较严重的有上消化道出血，特别是放射野累及较大体积的十二指肠、空肠和胃的患者；②急性肝功能损害，表现为血清胆红素和ALT上升；③骨髓抑制，特别是在大体积的肝受照的患者，或伴脾功能亢进的患者。

主要的放射后期损伤是放射诱导的肝病（RILD）。RILD是一种严重的放射并发症，一旦发生，可引起肝功能衰竭，死亡率很高。它的临床表现和诊断标准是：①已接受过肝高剂量的放疗；②在放疗结束后发生；③临床表现有两种：典型的RILD发病快，患者在短期内迅速出现大量腹水和肝大，伴AKP升高到正常值的2倍以上，或ALT上升至正常值的5倍以上；非典型RILD仅有肝功能的损伤，AKP升高到正常值2倍以上，或ALT上升至正常值的5倍以上，没有肝大和腹水；④能排除肝肿瘤发展、放疗或介入后、药物性肝病或病毒性肝炎活动造成的临床症状和肝功能损害。

RILD的治疗是对症治疗，包括使用肾上腺皮质激素、利尿药，同时给予积极的护肝药物和支持疗法。避免RILD发生的最关键措施是在设计放疗计划时，把正常肝受照剂量严格限制在能耐受的范围内。

（4）在PLC的治疗中，放疗可以应用于下列情况：①局限于肝内肝细胞癌：放疗与介入联合治疗有可能延缓肝内局部播散，显著提高有效率和生存率，循证医学证据为C级；②肝细胞癌伴癌栓：放疗针对外科或介入治疗后出现的癌栓以及原发灶的癌栓（包括下腔静脉癌栓），可以延长患者生存期，循证医学证据为C级；③肝细胞癌伴淋巴结转移：放疗可显著改善淋巴结转移的肝细胞癌患者的生存期，循证医学证据为C级；④肝细胞癌肾上腺转移：放疗可缓解肾上腺转移灶出现的症状，但尚无证据说明放疗可以延长生存期；⑤肝细胞癌骨转移：放射治疗的目标为缓解症状从而提高患者生存质量，但无证据说明能够延长患者生存期；⑥肝内胆管细胞癌：放疗可延长切除术后切缘残癌和不能切除的肝内胆管细胞癌患者的生存期，循证医学证据为C级。上述PLC的放疗大部分属于姑息性的手段，疗效较差，即使能延长生存期，也仅为数月；但是其他的治疗方法，也未能显示更好的疗效，因此，放疗仍然是可考虑的重要治疗方法之一，特别是针对肝外的转移病灶。

3.原发性肝癌的生物治疗与分子靶向治疗　国内外已广泛开展PLC的生物治疗，涉及免疫治疗、基因治疗、内分泌治疗、干细胞治疗等多个方面。目前，大多数生物治疗方法或技术尚处于研发和临床试验阶段，小部分已应用于临床。

已知PLC的发病机制十分复杂，其发生、发展和转移与多种基因的突变、细胞信号传导通路和新生血管增生异常等密切相关，其中存在着多个关键性环节，是进行分子靶向治疗的理论基础和重要的潜在靶点。近年来，分子靶向药物治疗肝癌已成为新的研究热点，受到高度的关注。主要包括：①抗EGFR药物，如厄罗替尼（Erlotinib）和西妥昔单抗（Cetuximab）；②抗血管生成药物，如贝伐单抗（Bevacizumab）和Brivanib等；③多靶点抑制药，如索拉非尼（Sorafenib）和舒尼替尼（Sunitinib）。

总之，生物治疗，特别是分子靶向治疗在控制HCC的肿瘤增殖、预防和延缓复发转移以及提高患者的生活质量等方面可能具有独特的优势；循证医学高级别证据已充分证明索拉非尼可以延长晚期HCC患者的生存期，而联合其他治疗药物或方法有可能取得更好的效果。

4.原发性肝癌的系统化疗　早在20世纪50年代起，系统性化疗就用于治疗PLC。多数传统的化疗药物，包括阿霉素（ADM）、5-氟尿嘧啶（5-FU）、顺铂（PDD）和丝裂霉素（MMC）等，都曾经试用来治疗肝癌，但单药有效率都比较低（一般＜10%），可重复性差，毒性、不良反应明显，且没有改善生存时间，因此多年来停滞不前，迄今尚无标准的化疗药物或方案。近年来，新一代的细胞毒性药物（如奥沙利铂、卡培他滨、吉西他滨及伊立替康等）相继问世，使得胃肠癌的化疗有了长足的进步，预后显著改善，也推动了对于肝癌系统性化疗的研究。

目前认为，对于没有禁忌证的PLC晚期患者，系统化疗优于一般性支持治疗，仍不失为一种可以选择的治疗方法，其主要适应证：①合并有肝外转移的晚期患者；②虽为局部病变，但不适合手术治疗和肝动脉介入栓塞化疗者；③合并门静脉主干癌栓者。

【预后】

肝癌早期手术后1年、3年、5年生存率分别为80%～92%、61%～86%、41%～75%。目前手术切除率只有20%左右，非切除的姑息性治疗5年生存率不到10%。

【随诊】

非手术切除疗法后，每1个月复查1次。手术切除治疗后，每2个月复查1次，5年后每半年复查1次。