胃肠道肿瘤一线药物

胃肠道间质瘤（GISTs）是一类起源于胃肠道间叶组织的肿瘤，占消化道间叶肿瘤的大部分。间质瘤作为一个较新的概念，应该涵盖了以前所谓的“胃肠道平滑肌瘤”或“胃肠道平滑肌肉瘤”。但作为间叶组织发生的肿瘤，胃肠道平滑肌瘤或肉瘤的概念并未被排除，只不过在目前的临床病理诊断中，这类肿瘤只占胃肠道间叶源性肿瘤的少部分。因此，目前我们必须将消化道间叶源性肿瘤由以平滑肌肿瘤为主的观念转变到以胃肠道间质瘤为主的观念。

【病理】

1.大体形态　肿瘤大小不一，自0.2～44cm不等，起源于胃肠道壁固有肌层，可向腔内、腔外或同时向腔内、腔外生长。向腔内生长可形成溃疡，因此根据肿瘤主体位置可分为腔内型、壁内型、哑铃型、腔外型和腹内胃肠道外型。大多数肿瘤呈膨胀生长，边界清楚，质硬易碎；切面鱼肉状，灰红色，中心可有出血、坏死、囊性变等继发性改变。肿瘤数目可为多个。

2.组织学特点　GISTs主要是由梭形细胞和上皮样细胞构成，两种细胞可同时出现于不同的肿瘤中，但形态学变化范围大。依据两种细胞的多少可分为梭形细胞型、上皮样细胞型以及梭形和上皮细胞混合型。

3.免疫组化特点　GISTs免疫组化研究表明CD117（c-kit）和CD34为其重要标志物。80%～100%的GISTs CD117呈弥漫性表达，而平滑肌细胞和神经纤维不表达CD117。60%～80%的GISTs肿瘤细胞中，CD34呈弥漫阳性表达，并且良性的GISTs的CD34表达较高。CD34表达特异性强，在区别GISTs与平滑肌瘤或神经源性肿瘤时具有重要价值。CD34阳性表达时，往往CD117也呈阳性表达。CD117、CD34的表达与肿瘤位置、生物学行为细胞分化及预后无明显关系。

【临床表现】

GISTs是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，占胃肠道恶性肿瘤的1%～3%，估计年发病率为1～2/10000，多发于中老年患者，40岁以下患者少见，男女发病率无明显差异。大部分GISTs发生于胃（50%～70%）和小肠（20%～30%），结直、肠占10%～20%，食管占0%～6%，肠系膜、网膜及腹腔后罕见。GISTs的症状依赖于肿瘤的大小和位置，通常无特异性。胃肠道出血是最常见症状，吞咽困难症状往往也常见。部分病人因肠穿孔就诊，可增加腹腔种植和局部复发的风险。GISTs病人第一次就诊时有11%～47%已有转移。转移主要在肝和腹腔，淋巴结和腹外转移即使在较为晚期的病人也较为罕见。转移瘤甚至可发生在原发瘤切除后30年。小肠GISTs恶性程度和淋巴结转移率最高，而食管GISTs恶性程度低。因此，严格来说，GISTs无良性可言，或至少为一类包括潜在恶性在内的恶性肿瘤。CT、超声、内镜、消化道造影可协助GISTs大小、局部浸润、转移、位置等的判断。

【诊断与鉴别诊断】

根据病人消化道出血或不适的临床表现，结合内镜检查如胃镜、肠镜检查的非黏膜发生肿瘤，CT或内镜超声显示的发生于胃肠道壁的肿瘤，可作出初步的诊断。消化道造影可帮助诊断肿瘤在胃肠道的确切位置及大致范围。但临床诊断不足以确诊GISTs。GISTs的确诊最终需病理切片及免疫组化的结果。典型的GISTs免疫组化表型为CD117和CD34阳性。近30%病例中SMA阳性，少部分病例S-100和Desmin肌间蛋白阳性。但少数病例（＜5%）CD117阴性，且存在一些CD117阳性的非GISTs肿瘤。因此，GISTs的免疫组化诊断也并非绝对，尚需结合临床和一般病理结果，有时需通过免疫组化排除其他肿瘤。GISTs常需与下列肿瘤鉴别，这些胃肠道肿瘤常有与GISTs类似的临床表现。

1.胃肠道平滑肌瘤/肉瘤　GISTs大多CD117和CD34弥漫性阳性表达，SMA不表达或为局灶性表达，而平滑肌瘤/肉瘤CD117和CD34阴性表达，SMA弥漫性阳性表达。

2.胃肠道神经鞘瘤　GISTs中只有少部分病例中有S-100表达，而胃肠道神经鞘瘤S-100弥漫性阳性表达，CD117和CD34阴性表达。

3.胃肠道自主神经瘤　CD117、CD34、S-100、SMA和Desmin均阴性表达，电镜下可见神经分泌颗粒。

对GISTs的恶性程度判断除了临床上的局部浸润、转移、复发等因素外，肿瘤部位也是一考虑因素，一般说胃、食管及直肠的GISTs恶性程度较低，而小肠和结肠恶性程度较高。肿瘤的大小及核分裂数也是判断GISTs恶性程度的标准之一。

【治疗】

传统的GISTs治疗以手术治疗为主，虽最近在GISTs病理及基础研究取得很大进展，新的化疗药物研究也取得了一定的进展，但手术治疗仍是目前取得临床治愈的最佳治疗方法。

1.手术治疗及原则　由于GISTs的潜在恶性，对临床怀疑GISTs均应按恶性肿瘤手术原则进行，由于GISTs往往质地脆，血供丰富，且通过血液及腹膜转移，手术时应特别注意避免肿瘤破溃及挤压，对肠道GISTs应先结扎供应和回流血管。术中对可疑病例也不应切取活检，除非肿瘤不能根治。

GISTs一般不宜肿瘤摘除。胃的GISTs直径＜3cm的可行局部切除或行楔形切除，切缘距肿瘤至少3cm；3～5cm宜行楔形切除或胃大部切除术，切缘距肿瘤至少5cm；直径＞5cm的应按胃癌D2清扫范围手术。小肠GISTs因报道的淋巴结转移率达7%～14%，故主张常规行淋巴清扫，肠段切除至少距肿瘤10cm。对于直肠GISTs，特别是下段GISTs，有时手术处理十分困难，由于术前难以判断其恶性程度，直径＜3cm者可考虑尽量保肛；直径＞5cm或术后复发者应在术前充分征求患者意愿前提下，在保肛与扩大手术中作出抉择。对于有局部浸润或远端转移的应在可根治前提下行联合脏器切除术。

2.化疗　传统的化疗GISTs当作平滑肌肉瘤治疗，常用方案为阿霉素＋顺铂（AD方案），临床缓解率＜10%，疗效不佳。

伊马替尼（Imatinib）化疗。伊马替尼是c-kit激酶活性抑制药，已于2000年第一次应用于临床，主要用于不能根治手术的病人，也有用于高危GISTs的报道。应用方法为400～800mg/d，连续12～24个月。治疗GIST，起始推荐剂量，一日400mg，一次与早餐一起服下，同时饮一大杯水，以减少对胃肠道刺激。至少连服4个月，如治疗中疾病进展或出现严重不良反应时终止治疗，如服至3个月无效剂量，可加至一日600mg若仍无效不再增量应停止治疗。Imatinib的不良反应多数轻至中度，主要有水肿（体液潴留）、消化道症状、肌肉、骨骼疼痛、头痛、皮疹、潮红等。Ⅲ～Ⅳ度不良反应约21.1%，发生在较大肿瘤坏死出血（胃肠道或腹腔内）约5%，水肿多出现在眼眶周围，严重者（＜5%）出现胸腔、腹腔、心包积液及肺水肿，停药并用利尿药可缓解。消化道反应有恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，均不严重。血液学毒性常见血小板减少与中性粒细胞减少。有1%～3%肝功能异常，ALT、胆红素升高，减量或停药可恢复正常。

【预后】

GISTs总的5年生存率为35%，肿瘤完全切除5年生存率50%～65%，不能切除者生存期＜12个月。肿瘤位置、大小、核分裂数和年龄均与预后有关。食管GISTs预后最佳，而小肠GISTs预后最差。