镇痛药的选择

1.非阿片类镇痛药　非阿片类镇痛药主要指非类固醇抗炎药，包括阿司匹林（乙酰水杨酸）和对乙酰氨基酚。

阿司匹林，对治疗骨转移引起的疼痛特别有效。在病灶中由骨肿瘤产生的前列腺素浓度特别高，而阿司匹林能部分地阻滞前列腺素的生物合成。此类病人如不能服用阿司匹林，可改用其他非类固醇抗炎药物。

非阿片类药对软组织及肌组织癌性浸润疼痛效果比较好。此组药物表现出一个“天花板”样现象，也就是说，再增加剂量，并不能增加止痛效果。如果非阿片类药物不能理想地止痛，可加用阿片类药物。

非阿片类镇痛药的应用　此类镇痛药的推荐剂量，见表7-2。为了把过敏的危险降到最低，在用药之前，应询问患者以前是否服用过阿司匹林及其同类药物、情况如何。如果曾出现过不良反应，可更换成另一种非阿片类药。如果还有不良反应可换成阿片类药物。对服用对乙酰氨基酚或非乙酰水杨酸类药物而出现血小板功能损害的病人，可换成三水杨酸胆碱镁或二氟尼柳。但是，二氟尼柳的每日剂量如超过1g时，可能损害血小板功能。偶尔，特异体质的病人可出现过敏反应。过敏症状可出现于服药后数分钟之内，如血管舒缩性鼻炎、流鼻涕、血管神经性水肿、荨麻疹、哮喘、喉头水肿、支气管痉挛、血压下降、休克、意识丧失或虚脱。即使阿司匹林或非类固醇抗炎类药的用量很少，也可出现过敏反应。

表7-2　缓解癌症疼痛的非阿片类药物

当一种非阿片类药不能镇痛时，应加用阿片类镇痛药。

2.阿片类镇痛药　从实用角度出发，可把阿片类镇痛药分为轻至中度镇痛药和中至重度镇痛药两类。大多数患者，阿片类镇痛药作用明显、口服方便且易于管理。为了安全和合理使用，应该弄清其药理作用机制。

阿片类镇痛药的使用与机体依赖性的产生和耐受性有关。在用药过程中，这是正常的药理反应。机体依赖性的特点是所谓“撤退综合征”，即突然停药或使用拮抗药时，可出现一系列不适。耐受性是指在用药过程中，疗效降低或需加大剂量。实际上，机体的这种依赖性和耐受性不妨碍使用。病情稳定的患者，在数周或数月之内常常需要一个稳定的剂量。

心理依赖或“药物依赖”是一种行为方式，其特点是渴望获得某种药物并千方百计搞到它。过度的心理依赖导致医师和患者不适当地加大使用阿片类药物。大量临床经验表明，服用阿片类镇痛药的癌症患者并未出现心理依赖，尤其是儿童和成年人。

应该强调，如果通过抗癌治疗（如放疗或化疗）疼痛已经消失，可以停用阿片类镇痛药。为避免出现撤退综合征，应逐渐减量。在疼痛突然减轻之后（如神经阻滞或神经切断后），应给予1/4的维持量。如果这个过程稳定，其剂量还可以逐渐减少。如果没有反复，可以全部停用，在有效地镇痛之后，应及时总结经验：既往使用阿片类药物情况；疼痛的程度及性质；病人年龄；肿瘤浸润范围，肝肾是否受累；有无伴发疾病等。

因个体差异，应选择最佳药物和最适剂量，即所谓个体化。没有标准的推荐剂量。老年人应从小剂量开始，由于阿片类药物动力学的变化，作用可能增加。儿童的最初剂量应依其体重而定。

大多数阿片类镇痛药最初在肝脏代谢，其排泄也依赖于肝脏功能。但是，肝脏疼痛不是阿片类药物应用的禁忌证。肝硬化患者，右丙氯芬和哌替啶在体循环中的药效性增加。同时，药物血液清除率下降，药物的作用强度和存留时间增加。这样，效低的药物剂量可能产生较强的药效。

大多数阿片类药物的代谢产物由肾脏排出。因此，肾功能下降可导致代谢产物蓄积，尤其是吗啡。因为吗啡6-葡糖苷酸是一种活性高的代谢产物，它在血浆中的半衰期为2.5～7.5h。除非降低吗啡用量，否则将产生中枢抑制（镇静作用和呼吸抑制）。慎用吗啡。某些肝肾患者伴有低蛋白血症，可降低药物与蛋白的结合，阿片类药物的作用将增加。重度营养不良可改变药物在体内的分布和效能，作用降低，对营养不良患者要慎用，但非禁忌证。吗啡在新生儿体内血浆半衰期较长，作用时间较持久。1个月以上的婴儿，吗啡的代谢与成年人相似甚至较快。

阿片类镇痛药的应用　可待因和吗啡为基本药物。口服可待因：可待因可每4小时口服30～120mg。高于此剂量，增加的不良反应超过其增强镇痛的能力。可待因的不良反应与其他阿片类药物基本相同。

口服吗啡：吗啡可按下列方法使用。硫酸盐或盐酸盐溶液，每4小时1次；片剂，每4小时1次；缓释片，每12小时1次。

吗啡的有效镇痛剂量变化相当大，每4小时可小至5mg，也可大于1 000mg。大多数患者，每4小时10～30mg即可止痛。之所以有如此大的差异，是因为个体一系列生物药效率的不同。恰当的剂量是指工作剂量。应定时给药，不要等到患者疼痛发作后再给。要根据疼痛程度使用，不要受估计寿命的限制。如果患者突感剧痛，应立即给予一次救急量。必要时1h后重复。疼痛缓解后，应规则用药，必要时增加剂量。

其他阿片类镇痛药：大多数患者中至重度疼痛需使用阿片类镇痛药。吗啡有效而易得，可作首选。如果患者不能耐受，可改用其他药物。

标准化阿片：标准化阿片即稀释后的吗啡，其吗啡含量可以不同，一般占10%。在某些国家，常和阿司匹林一起加工成片剂。

曲马朵：曲马朵是一种合成的中枢性镇痛药。具有阿片类和非阿片类药物特性。胃肠道吸收迅速，保存70%的药效。其药效似乎是可待因的2倍，为吗啡的1/5。胃肠外给药时，曲马朵的效能大约是吗啡的1/10。生物转化产生的活性代谢物，其效能高于曲马朵2～4倍，而血浆内半衰期约6h。常用口服剂量为50～100mg，每4～6小时1次。与其他阿片类药相比，同等剂量的曲马朵很少出现便秘和呼吸抑制。曲马朵不易成瘾。

氢吗啡酮：口服氢吗啡酮的药效约为吗啡的8倍，注射时仅为吗啡的6倍。活性维持3～4h。通常，最初剂量为：口服1～2mg，或皮下注射1mg。注射之前，患者应口服1/3～1/2口服剂量。

美沙酮：美沙酮是一种合成的阿片类镇痛药，效能类似于吗啡。口服给药是皮下注射效能的1/2。血浆半衰期8～80h。7～14d后达稳定水平。此特点应加以注意，否则易产生蓄积中毒，特别是病残及老年患者。有效剂量类似吗啡，镇痛效果达6～12h。与吗啡比较而言，使用美沙酮时应更加小心，特别是在开始时，因为病人的反应还未完全表现出来。如果同时使用精神性药物更是如此。抗结核药物利福平可以加速美沙酮的代谢，偶尔导致撤退综合征。

左啡诺（左吗喃）：左啡诺大约是吗啡效能的5倍，镇痛效果达6h。与美沙酮相似，反复使用可产生蓄积和镇静作用。正常情况下，最初剂量2mg，口服，每日4次。注射时，剂量减半。

由于哌替啶易成隐等毒副作用，目前临床已较少使用，而以吗啡代替。

氢可酮：氢可酮是一种合成的二甲基吗啡衍生物，其结构与可待因相似。盐酸氢可酮具有较好的口服生物药效性（50%～70%），效能类似吗啡。镇痛效应持续3～5h。极限剂量尚存争议。加工成栓剂，可直肠给药，产生相对较长的镇痛作用。不良反应类似吗啡。

丁丙诺啡：丁丙诺啡是一种部分性激动药，它产生吗啡样作用。每日“天花板”剂量为3～5mg，因此它不能完全取代吗啡。如果和吗啡等同时应用，有可能降低镇痛效果。因为部分阿片受体被丁丙诺啡取代。丁丙诺啡服用30min后起效，峰值在3h之后，有效时间为6～9h。多数患者8h1次，即能达到满意效果。应舌下含服或胃肠外用药（舌下用0.4mg相当于皮下注射0.3mg）。如口服，因被肝脏首先代谢，效能明显降低。舌下含化丁丙诺啡的效能约为口服吗啡的60倍，也就是说，每8小时舌下含化0.2mg丁丙诺啡，相当于每4小时口服6mg。如果丁丙诺啡不再能控制疼痛，应改用硫酸盐吗啡。此种情况下，吗啡的始用剂量每日应100倍于先前丁丙诺啡的全日剂量。此剂量分为4h1次。

阿片类镇痛药的不良反应

（1）便秘：便秘是最常见的不良反应。可辅以缓泻药。

（2）恶心和呕吐：中重度疼痛患者在服用阿片类药物之后，有50%发生恶心和呕吐。可加用止吐药。

（3）嗜睡和意识模糊：应提醒患者，开始用药时会出现嗜睡和意识模糊情况。常常在持续用药3～5d后好转。尤其是老年患者。但是，如果病人嗜睡过度，意识模糊加重，应该减少用量。一小部分患者可有明显的持续性的镇静作用。除非濒死患者，持续嗜睡状态往往见于联合使用精神性药物的病人，如抗焦虑药物和精神抑制药物等。为避免出现持续嗜睡，精神性药物可减量使用，也可以改为镇静作用轻一些的药物，如把氯丙嗪改为氟哌啶醇等。有时可以用中枢兴奋药如利他林等。也可以改用其他阿片类镇静药，例如，把吗啡换成氢可酮、盐酸吗啡酮、左啡诺或美沙酮等。如果这些努力都不能使疼痛缓解，可以采用脊髓阻滞麻醉。

（4）呼吸抑制：由于阿片类药物的剂量和疼痛水平持平，很少出现呼吸抑制。如果镇静作用过度，也可出现呼吸抑制，可见于治疗之初，也可见于代谢异常患者。如果出现呼吸抑制，可立即静脉注射纳洛酮0.2～0.4mg，纳洛酮是阿片受体拮抗药。如果使用半衰期长的镇痛药物，如美沙酮或左啡诺，需每隔2～3h用1次纳洛酮。用于丙诺啡导致的呼吸抑制，纳洛酮的用量要大，最多可达4mg。

（5）罕见反应：偶尔出现阿片类药物诱导的精神症状，也有由于组胺释放有关的症状，如瘙痒、支气管痉挛。对这类病人应换用更强的阿片类镇痛药。

阿片类镇痛药的其他给药途径：吗啡及其他多数阿片类镇痛药都可口服给药。然而到垂危期，由于不能服用，应使用其他途径。

（1）直肠给药：吗啡可以直肠给药，作用和口服类似。对于免疫力低下，白细胞减少的病人禁用。有吗啡栓剂制品，剂量10～60mg。如果没有栓剂，也可把吗啡溶于10～20ml生理盐水中灌肠。也可用缓释制剂。其他一些阿片类镇痛药也可经直肠给药。但不适于腹泻患者或大便失禁者。

（2）皮下给药：既不能口服又不能直肠给药的病人，可皮下注射。应尽量避免反复皮下注射，以免给病人增加痛苦。需要持续皮下注射的病人，可皮下置泵，以便间断注入吗啡，盐酸吗啡酮和左啡诺也能皮下注射。

（3）静脉注射：可以静脉推注，也可静脉滴注。

无论是皮下注射，还是肌内注射和静脉注射，吗啡和其他阿片类镇痛药的使用剂量是相同的。

（4）椎管内用药：硬膜外及蛛网膜下隙用药，不良反应很少见。对于不良反应大，疼痛又难以控制的患者可用此法。因为椎管内用药需要某些专门技术和导管器械，使用受到某些限制并应注意护理。

常规使用阿片类镇痛药并且出现机体依赖的患者，椎管内给药后可出现“撤退综合征”。可经原用药途径给予原量的1/4，连用几日，逐渐减量，加以预防。

（5）经皮肤给药：使用枸橼酸芬太尼，血浆中的浓度缓慢增高，12～24h达高峰浓度。在最初24h之内，可能需要救急量，其剂量每小时75～350μg。病人一般都乐意接受这种用法，但是价格贵，有时货源受限，此法会受到限制。

3.神经病理性疼痛治疗药物　神经受损所引起的疼痛，药物镇痛是主要手段。可选用三环抗抑郁药、抗惊厥药、局部协同药等。

治疗神经病理性疼痛，阿片类镇痛药可能有效，尤其是神经受压的患者。但是，神经受压的患者，只有把阿片类镇痛药和皮质类固醇合用才能见效。吗啡可以治疗混合性神经病理性疼痛，而三环抗抑郁药和抗惊厥药对体表烧灼痛和突然的刺痛效果较好。

（1）三环抗抑郁药：阿米替林和丙米嗪应用广泛。去甲替林无镇静作用，地昔帕明（去甲丙咪嗪）镇静作用轻，且有微弱的抗胆碱能作用。首次用量应视病人年龄、体重、先前用药情况以及合并用药情况而定。对有些病人，用10mg的小剂量即可见效，但是大多数需要25～50mg。根据镇静情况，有无直立性低血压，有无口干情况，如能耐受应尽快增至30～50mg。之后，视1周来的用药情况，疼痛是否缓解，不良反应是否克服，再决定逐步增加剂量。除去甲替林外，全日剂量应在就寝时服用。因为大部分三环抗抑郁药具有镇静作用。几天之后，50～100mg的量即可止痛。但是，止痛效果常不够彻底。

儿童的推荐剂量为每千克体重0.5mg，必要时增加到每千克体重1mg。

（2）抗惊厥药：大量临床经验表明，神经受损所致的疼痛，尤其是锥刺样疼痛，抗惊厥药如卡马西平联合丙戊酸，效果良好。

卡马西平：卡马西平开始应用时，剂量100mg，每日2次。可以逐渐加大剂量，隔几天增加至200mg。卡马西平能引起体内酶的自主诱导，由此加速其自身代谢。所以，随着时间的延长，一些不良反应（如嗜睡、共济失调）可以得到改善。偶尔，卡马西平也能引起白细胞减少。6周岁以下的儿童禁用此药。年龄较大的儿童，开始剂量每日100mg（每千克体重2～3mg）。如有必要，某个阶段内可增至每日500mg。卡马西平可以加剧化疗引起的骨髓抑制。

丙戊酸：丙戊酸血浆半衰期长，且具有镇静作用。可以常规于就寝前一次给药，初始量为500mg，老年患者为200mg。如有必要，每天增加200mg，3～4d后最大可达1～1.5g。因其会在体内蓄积，之后需要逐渐减量。该药有肝细胞毒性，有时是致命性的，2岁以下小儿禁用。

局部麻醉协同药：静脉给予的利多卡因和口服的氟卡尼、美西律是膜性稳定药物，能缓解神经病理性疼痛。氟卡尼用量为50～200mg，一日2次；美西律150mg，一日2～4次。因为抗心律失常药在某些环境下有时也能导致心律失常，因此，一般不主张将氟卡尼或美西律与三环抗抑郁药同时应用。

4.辅佐药物　辅佐药物主要用于对抗镇痛药的不良反应或提高镇痛效果，治疗并存的精神疾病，如失眠、焦虑和抑郁等。

（1）止吐药物：初次使用阿片类药物，患者出现恶心时，应同时使用抗精神病药，如氟哌啶醇1～2mg，每日1次，最大量可达5mg。也可用普鲁氯哌嗪5mg，每8小时1次。最大剂量可达10mg，每4小时1次。少部分患者服用吗啡后出现的恶心和呕吐，不能被抗精神病药解除，可能是药物诱导的胃排空延迟所致。可用甲氧氯普胺治疗，每8小时10mg，最大剂量为每4小时20mg。如呕吐持续存在，可考虑改为皮下连续滴注吗啡和甲氧氯普胺，每日60mg，连用数日。如果患者一天有数次呕吐，最初2d，可注射给药。

（2）缓泻药：通常，开始使用阿片类镇痛药时，就应给予缓泻药。其剂量各不相同。需1～2周才能摸准适宜剂量。除口服缓泻药之外，1/3至50%的患者需要使用缓泻栓药或者灌肠，尤其是在治疗初期。多数病人需要有规律地使用肠蠕动刺激药物，如番泻叶，以对抗阿片类药物导致的便秘。其剂量依病人而定。服用阿片类药物的患者可以每日2次、每次2片服用番泻叶片剂，必要时每4小时服用2片。

（3）皮质类固醇：对晚期癌症患者有较宽的指征。神经受压、脊髓受压及颅内压增高的患者，使用皮质类固醇有较好效果。泼尼松龙和地塞米松效果都较满意。1mg地塞米松相当于7mg泼尼松龙。剂量应依具体情况而定。神经受压引起的疼痛，可每日用泼尼松龙20～40mg或地塞米松4～6mg，逐步减量，1周后用维持量。维持量多少也应根据镇痛情况而定，一般不低于每日泼尼松龙15mg或地塞米松15mg。有时亦需要较大的剂量。颅内压增高的患者，开始每日量地塞米松以8～16mg为宜。1周后，减为维持量。脊髓受压的病人，最初用量高达每日100mg，放射治疗期间减至16mg。不良反应有水肿、消化不良，偶尔见胃肠道出血。也可出现近心端肌肉组织病变，易激动，轻度躁狂和机会性感染。如果和非类固醇抗炎药物联合应用，胃肠道不良反应将会增加。

（4）抗精神病药：许多癌症疼痛的患者需要使用抗精神病药。有时，这可能是最好的止痛办法。例如：对神经损伤的病人使用三环抗抑郁药就很好。另外一些患者可能需要止吐药，如用氟哌啶醇治疗阿片类药物引起的呕吐。还有一些患者，可能需用抗焦虑药物，如地西泮（安定）。地西泮还可用于肌痉挛或肌筋膜炎症所引起的疼痛。某些患者夜间需用镇静药，而另外一些需用抗抑郁药。如果体弱或营养不良癌症患者，同时使用两种影响中枢神经系统的药物，如吗啡加抗精神病药，或两种抗精神病药合用，将产生较强的镇静效果。

（张来柱　李慎廉　于学勇）