整体治疗方案

一、肝癌治疗方法选择的依据

在选择肝癌的治疗方法前，需弄清以下情况。

1．肿瘤情况 TNM分期是国际公认的确定治疗方法的依据之一，包括肿瘤的大小、数目、范围，肝内血管（尤其是门静脉和肝静脉）是否有癌栓，淋巴结和远处是否有转移等。通常T1及T2和部分T3期可考虑手术，部分T3和T4期可做肝动脉栓塞化疗（TACE）。就BCLC分期而言，极早期与早期肿瘤可行肝切除、肝移植或射频消融（RFA）或无水乙醇注射（PEI）等根治性治疗，中期肿瘤可行TACE，晚期肿瘤予以索拉菲尼或新药治疗，终末期肿瘤除部分可行肝移植外，多数仅能行对症支持治疗。目前，肝癌侵犯邻近脏器、门静脉主干癌栓以及下腔静脉癌栓均不再是肝切除手术的绝对禁忌证。

2．肝功能情况 由于我国肝癌病人中约85%合并肝炎后肝硬化，其中2／3为大结节性肝硬化，所以首先要了解肝功能是否代偿。Child-Pugh的肝硬化分期为国际常用，通常Child A肝硬化伴局限性肝癌适于手术，Child A和部分Child B肝硬化伴多结节性肝癌可考虑TACE，而对合并Child C肝硬化的肝癌，通常只宜采用非手术治疗，如肿瘤条件许可，可考虑行肝移植治疗。吲哚氰绿（ICG）试验也是临床上最常用的肝功能定量试验。ICG15，即ICG注射15min后的潴留率在预测肝硬化患者术后肝衰竭和死亡风险方面具有重要意义，正常值范围0～10%，超过14%死亡风险增加3倍。

3．全身情况 包括年龄、糖尿病、其他脏器严重病变。术前检查包括胸部X线、全血细胞计数、肝肾功能和凝血功能检查，60岁以上的患者术前应常规进行心肺功能评估。

二、肝癌治疗方法的选择

（一）小肝癌的治疗选择

如肝功能代偿，应力争切除；合并Child A期肝硬化者可做局部切除；不能切除者可做局部消融治疗，如术中液氮冷冻治疗、射频消融（RFA）、经皮瘤内无水乙醇注射（PEI）、微波治疗等；肝功能失代偿而无腹水者，或合并Child B期肝硬化、结节数较少的小肝癌，可行RFA或PEI治疗；结节数目较多的肝癌，部分可试行经导管肝动脉栓塞（TAE）或经导管肝动脉化疗栓塞（TACE），最好选择肝段栓塞；Child C期肝硬化者通常只宜非手术治疗或者接受肝移植治疗。

（二）大肝癌的治疗选择

肝功能代偿者或合并Child A期肝硬化者，单侧肝癌可力争做根治性切除；不能做根治性切除者则争取做缩小后切除，术中可行肝动脉结扎（HAL）、肝动脉插管（HAI）、冷冻治疗等。对肿瘤巨大而肝硬化程度较重的患者，盲目追求姑息性切除，除了术后可能出现肝衰竭等并发症外，术后肿瘤复发、转移概率也较高，因此，疗效上未必优于采用非手术治疗者。如术前估计无手术切除可能，则做TACE或联合局部放疗、生物治疗、中药治疗等，待肿瘤缩小后再手术切除。此外，对于大肝癌需行右半肝切除或扩大的右半肝切除，但根据患者的全身情况及肝功能预计的残余肝体积不足以维持患者的代谢需要时，可考虑行术前门静脉栓塞，待保留侧的肝叶代偿性肥大增生后再行肝肿瘤的切除。

（三）肿瘤累及两侧肝叶者的治疗选择

肝功能代偿者，可做HAL，HAI，TACE，口服索拉非尼等。肝功能失代偿者或Child C期肝硬化，少数可试做TACE，多数只宜中药治疗或合并生物治疗。

（四）肝门区肝癌的治疗选择

所谓肝门区肝癌是指距离下腔静脉主干、左右肝管汇合部、左右门静脉分叉部及左中右肝静脉与下腔静脉汇合部1cm以内的肝癌。随着肝外科手术技术的提高，肝门区不再成为肝癌切除的“禁区”，肝门区肝癌的切除例数在不断增加。当然，实施此类手术，要求术者熟悉肝门部解剖及积累丰富的手术操作的经验，既要注意肿瘤切除的完整性及彻底性，又要注意保护一些重要的管道结构。

（五）难切性肝癌的切除

难切性肝癌主要包括：①癌肿巨大尤其与膈肌或邻近脏器紧密粘连甚至侵犯者；②肝癌累及下腔静脉、门静脉主要分支或主干者；③特殊部位的肝癌，如Ⅰ段、Ⅳa段、Ⅷ段、Ⅸ段等，累及肝主要血管的同时又有明显肝硬化者；④肝癌切除术后复发再切除或经反复介入、放疗、局部治疗而致广泛粘连者。

精细的肝解剖（尤其是肝门部的解剖）、良好的血流控制（如全肝血液隔离、肝蒂阻断、选择性入肝血流阻断等血流阻断方法的应用）、手术器械及技术的改良（如超声刀、使用多功能手术解剖器的刮吸法断肝术、前入路肝切除术、逆行切肝术、血管外科技术等在肝外科的应用）有效地提高了难切性肝癌的手术切除率，实践证明是安全、可靠的。

（六）合并门静脉癌栓者的治疗选择

门静脉侵犯是肝癌重要的生物学特性。临床报道肝癌门静脉癌栓（PVTT）发生率为44．0%～62．2%。PVTT是肝癌肝内播散及根治性切除术后早期复发的根源。此外，癌栓阻塞门静脉，门静脉高压加剧，继而引发食管胃底静脉破裂出血，甚至肝衰竭。因此，肝癌合并PVTT患者总体预后差，中位生存期仅3～6个月。

1．外科治疗 既往认为肝癌合并PVTT是外科手术的禁忌证。近年来，随着技术的提高，肝癌合并PVTT手术切除取得了良好效果。

（1）肝癌合并PVTT的手术指征：①患者一般情况较好，无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变；②无远处转移；③肝功能属于Child-Pugh A或B级；④肿瘤单个或多个，但局限在一侧半肝；⑤估计切除原发灶的同时可一并切除主支癌栓或可经门静脉残端或切开主干能取净癌栓。

（2）手术方式：①肝癌连同癌栓一并切除；②肝癌切除＋门静脉取栓术；③肝癌切除＋门静脉取栓术＋门静脉部分切除术。

（3）手术切除及取栓术优点：①解除因PVTT引起的消化道症状如饱胀、厌食、腹泻等，提高生活质量；②降低门静脉压力，减少食管胃底静脉曲张破裂出血及顽固性腹水等并发症；③使门静脉血流通畅，改善肝功能；④减少肿瘤的负荷和肝内转移；⑤肿瘤及癌栓切除后，为以后的进一步综合治疗如TACE及门静脉化疗、生物治疗等提供了机会与条件。Fan等报道，手术切除1年、3年、5年生存率为53．9%，26．9%，16．6%，优于其他任何一种单一的治疗方法，而采用“肝癌切除、门静脉取栓、化疗泵植入＋术后门静脉肝素冲洗、持续灌注化疗＋经肝动脉化疗栓塞”等外科综合治疗技术，疗效明显优于单纯手术切除，1年、3年、5年生存率提高到76．8%，39．3%，26．8%。以手术为主的多模式综合治疗逐渐成为肝癌合并PVTT的首选治疗方案。

2．肝动脉化疗栓塞（TACE） 肝癌主要由肝动脉供血，对于无法切除的肝癌病灶，肝动脉栓塞化疗术被公认为是有效的治疗方法。研究表明，PVTT血供也主要来自于肝动脉及胆管周围的毛细血管丛，因此，经肝动脉栓塞化疗术不但能阻断肝肿瘤的血供，同时也对PVTT起到栓塞化疗作用，使肿瘤组织及癌栓缺血坏死。对于癌栓不超过门静脉一级分支者，主干及健侧肝血流不受影响，可超选择性动脉插管栓塞主癌灶同步栓塞癌栓血供。癌栓延伸并阻塞至主干或肝癌合并门静脉主干癌栓患者，若无侧支循环形成，行常规经肝动脉化疗栓塞术，可引起肝组织坏死、肝功衰竭，被视为禁忌。可选用以下两种方案。

（1）超选择减量肝动脉化疗栓塞：采用微导管超选择供应肿瘤及癌栓血管后，注入常规肝动脉化疗栓塞术化疗药物剂量1／3～1／2，栓塞所用碘油量维持不变，减少肝动脉化疗栓塞术中化疗药的用量，可减低化疗药毒性作用，提高安全性，而不降低肝动脉化疗栓塞疗效，严重并发症发生率低。接受减量化疗栓塞的患者平均生存时间（13．17±1．96）个月，6，12，18个月生存时间分别为75．01%，41．03%和17．61%。而同期未行介入治疗患者平均生存时间仅3．9个月。

（2）经皮门静脉支架置入＋TACE术：采用经皮穿肝或穿脾途径置入门静脉镍钛记忆合金支架，恢复非肿瘤所在肝叶血流，使患者门静脉压力迅速降低，上消化道出血和腹水症状得到明显改善；同时恢复肝细胞血供，改善了肝功能，避免了肝动脉栓塞后肝缺血坏死的风险。在此基础上联合常规肝动脉化疗栓塞术，3，6，12个月生存率可达43．8%，25．0%，12．5%，明显延长患者生存时间。但癌栓可以从支架网隙中长入，发生再狭窄，因此建议使用带膜支架。新近研究表明，125I粒子条联合金属支架门静脉内置入＋动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌合并门静脉主干癌栓可以提高支架通畅率，延长生存时间，但远期效果尚需进一步观察。

3．门静脉灌注化疗 门静脉化疗途径建立方法：①采用手术开腹行门静脉插管、皮下埋泵；②经脾动脉间接门静脉化疗灌注治疗；③经皮经肝超声引导下穿刺选择性门静脉化疗术；④B超引导下经皮穿刺脾行门静脉插管治疗。门静脉灌注化疗可使药物直接与癌栓的接触，有学者采用TACE联合门静脉灌注化疗提高疗效。

4．放疗 由于肝放射耐受量限制和普通X线模拟机对肝局部定位准确性差，肝癌常规放疗效果不佳。三维适形放疗（3DCRT）针对肝癌局部治疗，既提高了肿瘤放疗剂量，又可避免误伤正常肝组织，使肝癌放射治疗的效果明显提高。

（1）适应证：治疗不能切除的肝癌合并PVTT患者或手术切除术后癌栓复发的患者。

（2）放疗策略：癌栓单独放疗＋其他治疗（如TACE）或原发瘤及癌栓同时放疗。TACE联合3DCRT治疗肝癌合并PVTT的疗效优于单纯放疗或化疗。

（七）合并胆管癌栓者的治疗选择

肝细胞癌常侵犯门静脉、肝静脉、甚至下腔静脉形成癌栓，但肝细胞癌伴有肉眼可见胆管癌栓较罕见，文献报道其发生率占肝细胞癌病人的1．6%～9．0%。

其临床表现除具有肝癌的一般特征外，还具有以下共同特征：①血清AFP水平高，有时伴有CA19-9的升高；②梗阻性黄疸是其最常见，也可能是最早的表现；③最典型的影像学表现为周围型肝癌伴有肝内胆管扩张，胆管内存在实质性占位。由于肝细胞癌合并胆管癌栓的发病率低，再加上胆管癌栓本身术前影像学难以发现，常给诊断带来困难。提高正确诊断的关键在于提高对其的认识。

原发性肝癌发生胆管转移的主要途径：①肝癌细胞直接侵犯胆管并在其内形成癌栓，胆管癌栓与原发灶呈“哑铃状”；②胆管内癌栓与原发瘤脱离，下行至肝外胆管造成阻塞；③肿瘤侵犯胆管致出血，合并癌细胞的血栓阻塞胆管。

Ueda等（1994年）将肝细胞癌合并胆管癌栓分为4型。Ⅰ型：癌栓位于胆管第2级分支，肿瘤周围末梢胆管扩张，无黄疸；Ⅱ型：癌栓延伸至胆管第一级分支，癌栓阻塞1叶胆管，导致该叶内肝内胆管扩张；Ⅲa：癌栓延伸至肝总管Ⅲb：癌栓游离于原发瘤，在肝总管内生长；Ⅳ型：破裂肿瘤的碎片漂浮于胆总管内，与胆管结石有时很难鉴别，癌栓破裂甚至会导致便血或休克等。

治疗该病的关键是去除原发灶，解除胆管梗阻。常见治疗方式有以下几种：①肝叶切除加胆管探查取栓引流术；②二期肝癌切除加胆管探查取栓术；③胆管探查取栓术；④肝动脉栓塞化疗（TACE）加胆管引流术；⑤内镜下胆管取栓置管引流术；⑥结合射频、冷冻治疗加用胆管引流术；⑦癌栓取出加胆肠内引流术；⑧经皮肝穿刺胆管癌栓直接乙醇注射同时放内支架引流治疗。其中，肝叶切除、癌栓取出加胆管引流为理想的手术方式，可望获得长期生存。本所16例合并胆管癌栓的患者中，1例行肝左外叶切除＋肝动脉结扎插管＋胆总管癌栓取出术，其余15例均行肝切除术及胆管癌栓取出术，1年生存率为71．4%，其中3例女性生存分别为4年、6年和12年；8例术后1年内出现肿瘤复发，1年复发率57．1%。

（八）合并肝静脉及下腔静脉癌栓者的治疗选择

肝癌合并肝静脉、下腔静脉、甚至右心房癌栓并不少见。文献报道肝静脉、下腔静脉（IVC）及右心房内癌栓发生率分别为13．3%～53．3%，10．8%～13．3%，0．5%～7%。随着癌组织生长，逐渐包埋、侵入肝静脉，沿血管壁扩展，形成肝静脉癌栓。在肝静脉内癌栓继续沿长轴生长进入下腔静脉形成下腔静脉癌栓；在下腔静脉内癌栓可向上、下方向延展，向上进入心脏形成右心房癌栓。出现肝静脉系统癌栓，提示病情已属晚期，是预后不良的标志。不论采用何种治疗方法都很难获得长期生存的机会。从肿瘤根治角度，患者短期内发生远处转移的可能性极大，不宜手术治疗。肝动脉造影显示下腔静脉癌栓者常存在动脉血供，经肝动脉化疗栓塞可能有一定的疗效，也可先行下腔静脉支架置入解决阻塞，为肝内病灶的治疗创造更有利的条件。曾昭冲等报道，20例肝癌合并下腔静脉癌栓经主瘤TACE后对癌栓进行外放射治疗，14例癌栓达到完全缓解，3例部分缓解，有效率高达85%，结果令人振奋。伽马刀联合内支架置入术也是安全有效的治疗方法之一。因为下腔静脉癌栓患者随时面临癌栓脱落造成栓塞和猝死的危险，从解除危急情况，避免猝死的角度出发，手术治疗仍具有积极意义。单纯癌栓清除可防止肺栓塞或减轻腹水等症状，但效果短暂且有限，除非原发肿瘤能得到有效控制并能阻止癌栓进一步生长。手术技巧上，为控制出血、防止气栓形成以及癌栓脱落，往往需行入肝或全肝血流阻断。根据癌栓上极的位置，阻断血流的方式包括：静脉转流，心脏停搏；静脉转流，心脏不停搏，心内高位阻断IVC；经腹切开膈肌，心包内高位阻断IVC；经腹切开膈肌，心包外高位阻断IVC；经腹肝上阻断IVC等方式。本所吴志全等对此进行改进，经充分游离肝后，不阻断入肝或全肝血流，用手指控制肝上下腔静脉血流，经肝静脉断端或下腔静脉切开取栓。术式简单，对肝功能影响小，效果较好。

（九）合并门静脉高压者的治疗选择

肝癌合并门静脉高压症在临床上比较常见，其病情复杂，外科治疗困难，术后易发上消化道出血及肝衰竭等并发症，临床处理十分棘手。合理的治疗选择应根据引起门静脉高压的因素而采用个体化治疗。对于肝癌门静脉癌栓所致的门静脉高压，应积极争取在切除肝癌的同时行门静脉取栓，再辅以术后门静脉持续化疗联合肝动脉TACE，可望获得长期生存，对于因肝储备功能不佳或肝肿瘤无法切除，TACE联合三维适形放疗可作为首选治疗方法，严重的门静脉癌栓可用经皮穿刺门静脉支架置入术来降低门静脉压力，恢复门脉血流，改善肝功能。而对于单纯因肝硬化所致的门静脉高压，要视患者的具体情况及术者的技术经验做相应的处理。对于符合Milan标准，合并严重的肝硬化，肝功能失代偿或出现肝硬化的合并症，如消化道出血、顽固性腹水、肝性脑病等，可行肝移植手术。对于肝功能Child A级的可行手术治疗，部分Child B级的患者经短期护肝治疗后恢复至Child A的也可考虑行手术治疗。具体手术方式应根据患者的肝储备功能和癌肿的部位、大小等来决定。对于术前合并脾功能亢进，有消化道出血倾向的患者可行肝肿瘤的局部切除，联合脾切除＋断流手术。随着肝肿瘤局部消融治疗的不断进展，对于小肝癌合并严重的肝硬化，肝功能欠佳，无条件接受肝移植手术的患者，可考虑行经皮或经腹腔镜的肝肿瘤射频消融，必要时可于二期行脾切除或联合断流术。对于接受手术切除治疗的患者，控制肝门阻断时间（＜15min），减少术中出血，是降低并发症和病死率的关键；通畅的腹腔引流管将有助于降低术后局部积液及脓肿的形成；术后积极的护肝治疗及给予必要的代谢支持治疗，亦是降低术后死亡率的重要措施。术后常规给予吸氧、心电监护及监测血生化、血气、血常规等，维持水、电解质、酸碱平衡，术后血小板计数增高至500× 109／L可给予口服抗凝血药物；术后注意控制补液量、输注白蛋白、给予利尿药可有效预防术后顽固性腹水的出现；给予凝血酶原复合物、纤维蛋白原、必要时可输新鲜血浆、冷沉淀等物质，同时注意预防纤溶亢进，可显著降低因凝血功能异常导致的腹腔、消化道的出血；术后给予富含支链氨基酸（BCAA）的液体以保持正氮平衡，早期的营养支持对于预防肺部并发症和减少脓毒血症是非常有益的；术后早期给予质子泵抑制药可预防应激性溃疡所致的上消化道出血；此类患者多免疫力受到抑制，抵抗力低下，加之脾切除术后，易发生肠道细菌的易位，术后选用对肝无损害的头孢菌素加强预防感染治疗，也是降低术后并发症的重要措施。患者肝癌切除术后，会加重原有的门静脉高压，这是因为：①肝切除使门脉供血区减少，门静脉流量相对增加，压力增高；②分离肝周围韧带使门静脉血流阻力增高。因此，术后可酌情应用降低门静脉压力的药物，如生长抑素，持续静脉滴注对减少术后上消化道出血有一定作用。总之，肝癌局部根治性切除附加门奇断流、脾切除术是治疗肝癌合并门脉高压脾功能亢进，肝功能储备良好患者的首选治疗方法，但应严格掌握适应证，选择最佳的处理方案，加强围手术期的管理，降低手术风险，减少并发症、延长患者生命。

（十）晚期病人的治疗选择

有黄疸、腹水者只宜中药治疗、生物治疗、对症治疗、支持治疗等。个别肝门区肝癌压迫导致的梗阻性黄疸，但肝功能较好、全身情况允许者也可试做肝动脉结扎（HAL），肝动脉插管（HAI），肝动脉栓塞化疗（TACE）等，有极少数患者因肿瘤缩小后而获切除。