肝癌肿瘤切除后需要怎么治疗

一、外科治疗

（一）手术切除

1．基本原则

（1）彻底性：完整切除肿瘤、切缘无残留肿瘤。

（2）安全性：最大限度保留正常肝组织，降低手术死亡率及手术并发症。

2．必备条件 一般情况良好，无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变；肝功能正常或仅有轻度损害（Child-Pugh A级）；或肝功能分级属B级，经短期护肝治疗后恢复到A级；肝储备功能如ICG15基本在正常范围以内；无不可切除的肝外转移性肿瘤。

3．剖腹探查的指征

（1）肝癌诊断明确者：诊断明确的肝癌可以考虑手术切除。其中包括小肝癌与大肝癌、周缘型肝癌及肝门区肝癌、表浅性肝癌与深在性肝癌、伴肝硬化之肝癌以及肝癌破裂者。

（2）肝癌诊断不能排除者：肝实质占位性病变确实存在，但AFP阴性，经影像学检查肝癌特征不典型但又不能排除者均可考虑开腹探查。在目前的治疗条件下，肝切除风险远小于肝癌延误治疗带来的危害。

4．禁忌证

（1）全身情况：包括年龄过大、体质过度虚弱、严重心肺功能障碍或有代谢性疾病无法耐受手术者。

（2）肝情况：严重肝硬化、肝萎缩，肝功能失代偿（Child C级）。

（3）肿瘤情况：肿瘤多发或肿瘤巨大、边界不清，伴有门静脉主干癌栓或胆管癌栓者为肝癌切除的相对禁忌证。单个或局限性肺转移，有时可以一并切除，而并非肝切除的绝对禁忌证。

5．根治性切除标准 ①肿瘤数目不超过3个；②无门静脉主干及一级分支、肝总管及一级分支、肝静脉主干及下腔静脉癌栓；③无肝外转移，完整切除肉眼所见肿瘤，切缘及余肝无残癌；④术后影像学检查未见肿瘤残存，术前AFP阳性者术后随访2个月内血清AFP降至正常。

6．姑息性肝切除标准 局部病变须符合下列条件：①3～5个多发性肿瘤，超越半肝范围者，行多处局限性切除；②肿瘤局限于相邻2～3个肝段或半肝内，无瘤肝组织明显代偿性增大达全肝的50%以上；③肝中央区（中叶或Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ段）肝癌，无瘤肝组织明显代偿性增大达全肝的50%以上；④肝门部淋巴结转移者，肿瘤切除同时行淋巴结清扫或术后治疗；⑤周围脏器受侵犯者一并同时切除。

姑息性肝切除还涉及以下几种情况：原发性肝癌合并门静脉癌栓和（或）下腔静脉癌栓、肝癌合并胆管癌栓、原发性肝癌合并肝硬化门静脉高压、难切性肝癌的切除。此外，对于不适宜姑息性切除的肝癌，应考虑姑息性非切除外科治疗，如术中肝动脉结扎和（或）肝动脉、门静脉插管等。

7．手术操作要点

（1）麻醉：目前，连续硬膜外阻滞复合全身麻醉已成为肝肿瘤手术的主要麻醉方法。其优点有：①硬膜外阻滞主要起镇痛作用，不需要高浓度的局部麻醉药使运动神经阻滞达到肌肉松弛，这就避免或减少了由硬膜外阻滞所造成的血压下降对肝血流的影响；②全身麻醉所需要提供的只是肌肉松弛和镇静，全身麻醉药的用量可大为减少，同时避免了大剂量阿片类镇痛药的使用，从而减少对肝功能的不利影响。

（2）体位：左叶肿瘤取平卧位，右前叶肿瘤右侧垫高45°，右后叶肿瘤60°～90°向左侧卧位。

（3）切口：采用右肋缘下斜切口，避免开胸，必要时向右后及左肋缘下延长，可显著降低术后并发症发生。

（4）探查

腹腔脏器：胃、十二指肠、结肠应常规检查，以排除溃疡性疾病及肿瘤，如胃、肠存在恶性肿瘤可同时行胃、肠肿瘤的切除手术。

肝：了解肝的大小及肝硬化的程度，判断余肝的体积，估计余肝术后肝功能的代偿情况。

肿瘤：了解肿瘤的位置、大小、数目、边界，必要时行术中B超检查以协助定位。

肝门淋巴结及门静脉癌栓：一般讲，原发性肝细胞癌较少发生肝门淋巴结转移，而肝内胆管细胞性癌更易发生淋巴结转移。门静脉失去弹性，无空虚感，多提示门静脉癌栓的存在。

（5）手术方式（图3-2）：基本由术者习惯而定，一般遵循“左规右不规”的原则，即右叶肿瘤多施行肝局部或部分切除术；左叶的肿瘤则多采用规则性切除如左半肝切除术或左外叶切除术。对于局限于Ⅱ及Ⅲ段肿瘤，行规则性肝左外叶切除术；肝左内、外叶交界，位置较深或＞5cm的肿瘤，行规则性左半肝切除术；局限于Ⅳa及Ⅳb段且≤3cm的肿瘤行Ⅳa及Ⅳb段切除术；局限于左内叶且＞3cm的肿瘤行Ⅳ段切除术；肝右叶浅表的肿瘤，且≤3cm，行肝局部切除术；局限于Ⅴ，Ⅵ，Ⅶ，Ⅷ各段且≤3cm的肿瘤，行所在肝段切除术；侵犯肝右叶相邻肝段，行联合肝段切除术；肿瘤＞5cm且累及肝右叶各段时行右半肝切除术；局限于尾状叶的肿瘤，行全尾叶切除术；若尾状叶肿瘤同时侵犯肝左、右叶，行联合肝切除术等。

图3-2　肝癌手术方式

（6）手术切缘：有人认为，切缘距离肿瘤越远，手术越彻底，但实际操作时，还需要视肿瘤部位、大小及肝硬化程度而定。肿瘤切除范围增加了，手术彻底性一定程度上可以得到提高，但安全性则相对下降，有时甚至由于盲目扩大手术范围而损伤一些不应伤及的重要管道，这是不足取的。目前国际上尚无切缘距肝肿瘤多少厘米为根治性切除界限的明确说法。通常肿瘤距切缘应＞1cm或2cm。随着术中B超的广泛应用，切除范围是否足够可通过术中B超进行检查，从而避免因疏忽而切破肿瘤。

（7）切肝的方法：切肝有不同的方法，刀柄法、手指离断法（Kelly钳技术）、血管钳法、超声刀（CUSA）、吻合器、水刀、TissueLink，LigaSure，超声谐波刀以及射频能量切肝法（Habib 4X）等，也可联合应用这几种方法。笔者倾向血管钳法，既可以较迅速地切割，又保证了主要管道的钳夹，减少了术中的失血。

（8）控制出血的方法：肝手术的关键是控制手术中的出血。典型的肝叶切除时，多先解剖肝门结扎有关的脉管，然后再进行肝叶的切除。目前多在常温下采取间歇性入肝血流阻断Pringle法。每次阻断时间一般不超过15min，间隔3～5min可再行阻断，直至将病肝切除，无肝硬化者阻断时间可适当延长。第一肝门阻断控制术中出血的方法较为常用，术后一般无不良后果。但应用于肝硬化程度较重的患者时应慎重，时间不宜过长，否则有可能导致肝缺血坏死和术后肝性脑病。为避免对保留侧肝缺血性损伤，减轻内脏淤血，对部分肿瘤局限的患者也可考虑行选择性半肝血流阻断，即预先解剖患侧肝动脉、门静脉分支，切肝时用止血带或无损伤止血钳阻断，既减少了出血，又尽可能保护了健侧的肝功能。在肝切除过程中，肝静脉的血液反流是失血的重要原因，控制性降低中心静脉压力以及术中B超定位下指尖压迫肝右静脉均可减少肝静脉性出血。对于肿瘤邻近肝中、肝右静脉，或者Ⅸ段，尾状叶较大的肿瘤，需对肝内重要管道的解剖有充分的认识，动作轻柔、仔细操作、精细解剖，必要时可利用常温下全肝血流阻断的方法控制出血，但因其本身操作复杂，风险大，应慎重选择使用。

（9）肝断面的处理：肿瘤切除以后，应进一步处理肝断面。首先是止血，对于肝断面的渗血点，可通过缝扎的方法止血；对大血管损伤的处理，绝大多数为侧壁受侵，直视下以prolene缝线缝合或钳夹后修补甚为安全。其次是检查肝断面是否存在胆漏，如有胆漏，应予以缝扎关闭。再次是肝断面最后处理，依手术者的习惯及肿瘤的位置、余肝的体积、病人的情况而不同。笔者主张在不影响余肝静脉回流以及压迫较大的胆管的前提下，对拢缝合肝断面，可以最大限度地减少术后断面出血、胆漏及膈下感染的机会。如果肝断面处有重要的管道存在，对拢缝合将严重影响肝的血供或回流；余肝体积较小，对拢缝合导致的肝组织损伤会明显增加术后肝衰竭的风险；肝炎症、水肿或严重肝硬化的肝对合困难；肝断面甚大等，在确保肝断面无活动性出血及胆漏的情况下，可开放肝断面，表面喷涂生物蛋白胶，再敷以止血纱布。我们坚决反对为闭合创面而闭合创面的做法，操作过程中的灵活性是确保对拢闭合成功的关键与精髓。

（10）放置引流管：目的是观察术后出血、胆漏、了解腹水的情况以及减少手术区或膈下的积液等。

8．术后观察与处理 术后应密切注意病人的神态、生命体征、尿量与腹腔引流管引流量；检查病人的皮肤弹性和色泽、巩膜有无黄染、舌头是否干燥、腹部体征及腹壁切口愈合情况；定时复查血常规、肝、肾功能、凝血功能、血糖等生化指标以及肿瘤学指标的变化；复查彩超以明确腹腔积液及胸腔积液情况。

在肝切除术后，承担多种功能的肝的功能会发生一定程度的损害，需要应用一些药物以促进或改善肝功能，包括应用谷胱甘肽、肌苷、门冬氨酸钾镁、维生素C等。为减少术后出血，可静脉滴注维生素K1，也可联合应用酚磺乙胺（止血敏）、氨甲苯酸（止血芳酸）、凝血酶原复合物等，特殊情况下应用巴曲酶（立止血），但要注意高凝状态引起血栓形成的不良反应。为减少术后低蛋白血症及胸、腹水的发生，每天应用10～20g白蛋白，静脉滴注，再联合应用利尿药，预防效果更好。肝癌患者多合并肝硬化，为减少门脉高压性胃病和应激性溃疡所致的上消化道出血，可常规应用抑制胃酸分泌的西咪替丁（甲氰咪胍）类或质子泵抑制药。

9．肝癌切除术并发症的处理 肝叶广泛切除后可能发生若干严重的并发症，有时可导致患者死亡。这些并发症的防治，除手术时需操作细致，麻醉恰当外，尚需加强术前准备和术后处理。

（1）腹腔内出血：有原发性出血和继发性出血两种可能，尤以原发性出血较为多见。出血部位可来自肝断面、裸区、三角韧带、肾上腺及胆囊窝等。术后出血的原因多由术中止血不彻底、结扎线脱落以及凝血功能障碍等引起。减少此并发症的关键是手术野严密止血，门静脉、肝静脉、肝短静脉、肾上腺静脉以及肝动脉等重要管道残端必须缝扎，必要时结扎加缝扎。肝断面出血点必须严密、仔细缝扎，确保无活动性出血、渗血。术后1周左右因肝切面组织坏死或感染而致继发出血者比较少见。对严重肝硬化凝血功能障碍者术前需纠正凝血功能，术中尽量缩小手术范围，尽量补充全血及新鲜血浆，必要时适当输注凝血酶原复合物、纤维蛋白原、血小板等凝血物质。一旦发生出血，处理原则主要为止血、输血等内科治疗。出血量过大，内科治疗无效，应剖腹探查，寻找出血点并予以相应处理。有时处理极为困难，因此预防最重要。重点是肝断面处理，可用肝缝线加1～2针褥式缝合，保证断面的相互对合，不留无效腔。止血应彻底，断面缝合要严密。

（2）低血容量性休克：术前一般健康状况不佳，术中出血过多，手术时间过长，特别是应用降压麻醉不当，均可能造成术中及术后的休克，严重者可导致患者死亡。所以术后继续输血、给氧，并每日注射维生素K1是必要的。此种情况一旦发生，应立即补液、输血等处理，同时保护心肺肾功能，必要时用中心静脉压监测。为减少其发生，对于手术复杂、术中生命体征不稳定以及年老、体弱的患者尤其予以特别的重视。

（3）腹膜炎：主要是由于术后肝切面的组织发生坏死，或切面的小胆管未经妥善结扎而有胆汁渗出所致。除术前术后应加强抗生素的使用外，术时对切断面仔细处理，以及术后通畅而充分的引流，均有一定的预防作用。在解剖肝门时对患侧肝管不予结扎，仅在断面上仔细结扎各支小胆管，使胆汁仍能自胆管向肠道引流，这在一定程度上也可以减少胆汁漏之发生，从而防止严重的继发感染。

（4）肝衰竭：目前肝癌切除术最严重的并发症，常导致患者死亡。肝衰竭的发生与以下因素有关：①严重肝硬化、肝萎缩、肝储备功能差；②肝切除量过大；③出血多、输血多；④肝门阻断时间长、麻醉时间长。加强术前的保肝疗法，给予高蛋白、高糖类饮食，术时及术后给予氧气吸入，注意止血并适当输血以防止缺氧和休克，避免在切断肝组织时长期钳住第一肝门血管，尽可能减少吸入性麻醉药之用量（必要时可酌给肌肉松弛药）以减少其对肝的损害，适量予以高渗葡萄糖液输给，是有益的预防措施。肝衰竭主要表现为4方面：肝性脑病、黄疸、腹水及凝血功能障碍。一般肝性脑病发生率低。黄疸的处理主要是应用护肝药物。部分学者主张用激素以提高机体应激能力并减少肝细胞破坏，有时可缓解病情并渡过危险期。腹水较常见，大多可缓解。腹水的处理，主要是血浆及白蛋白的补充，适当应用利尿药。凝血功能障碍较常见，通过补充凝血酶原复合物、冷沉淀、纤维蛋白原，酌情应用抗纤溶的氨甲苯酸等促凝、止血药物，大多可以改善，一旦出现弥散性血管内凝血（DIC）表现，则提示预后不良。肝衰竭一旦发生，预后多不良，关键在预防。术前肝储备功能的正确评估、严格掌握手术指征是预防术后肝衰竭的最好方法；减少余肝的损伤。切肝时在保证切除范围的情况下，尽可能保留正常的肝组织。熟悉肝的解剖，保证余肝的血供（肝动脉和门静脉）和流出道（肝静脉）的通畅。术后各类型的感染与上消化道出血是肝衰竭的重要诱因，术后必须合理使用广谱的抗生素预防感染、积极预防上消化道出血（降低门脉压力、保护胃黏液、制酸等）。

（5）上消化道出血：常在术后5～14d发生，多为门静脉高压、胃底食管静脉曲张破裂，胃、十二指肠应激性溃疡所致。由于剩余的肝组织体积小，术后肝必然充血：且因肝血流受阻也可能引起继发的门静脉高压而致胃肠道充血。有时血液也可以从肝创面经胆管流入肠道。通常应用胃黏液保护药、制酸、止血药物等处理可逐渐康复。当出血量较大时，可行胃镜检查并在直视下止血。术后应用生长抑素，如奥曲肽、生长抑素（施他宁）等对于减少门静脉高压引起的出血有一定作用。

（6）伤口感染或崩裂：肝切除后血浆蛋白往往显著降低，再加手术野有潜在的感染存在，手术创口极易发生感染，甚至形成崩裂。预防的方法是手术前后必须加强营养及给予大量维生素；手术时止血应彻底，伤口宜采用间断缝合，必要时须用张力缝线；对于贫血的患者，术后还需多次少量输血，并应避免腹内压增高。

（7）腹水漏：肝癌切除术后，患者肝功能尚未完全恢复，产生腹水后经切口或引流管口渗漏，如不及时处理，轻则导致水、电解质紊乱，重则可致全身功能衰竭、甚至死亡。处理此种情况，应及时用大三角针、粗丝线在渗漏处加密缝合，同时加强营养支持及利尿，保持水、电解质平衡。术中按腹壁层次严密缝合切口，一定程度上可减少腹水漏的发生率。

（8）胸腔积液：肝切除术后最常见，但并不严重的并发症之一，尤其是右叶手术后胸腔积液更为常见。机制尚不明了。可能与膈肌刺激、胸腔静脉和淋巴回流受阻以及术后低蛋白血症、胶体渗透压降低有关。术中尽量减少对膈肌的刺激和损伤，术后引流通畅、防止膈下积液，大量白蛋白和血浆支持，提高胶体渗透压等措施有助于减少胸腔积液形成。胸腔积液可用B超证实和定位，量少、患者无不适可不必处理。量多者则应行胸腔穿刺抽液。抽胸腔积液后应予以白蛋白或血浆补充，否则胸腔积液不仅不能控制，反而加重，甚至全身衰竭。抽胸腔积液后，应严密观察，如有气胸发生及时处理。

（9）胆漏：是肝切除常见的并发症。文献报道肝切除术后胆漏的发生率为7．2%。发生的原因：肿瘤邻近大的胆管，切除过程中损伤胆管难以避免；肝断面处理时未发现潜在的胆漏处或断面开放时，胆管结扎线脱落等。如有可能，对拢缝合肝断面将在最大限度上减少术后胆漏的发生。术中胆道内注射亚甲蓝试验、胆管造影以及纤维蛋白胶的应用可降低胆漏的发生。而且随着肝切除技术的改进，此种并发症会逐渐减少。胆漏发生后，多数无须再次开腹，保持通畅的引流是治疗的关键。必要时可经皮穿刺胆道引流以及早期经内镜放置胆管内支架也是处理肝切除术后胆漏的有效手段。

（10）急性肾衰竭：较罕见，但因其治疗难，预后差，需高度重视。肾衰竭常见于肝切除量过多，失血量较大而未及时补充所致。另外如果肿瘤巨大，在行肝总动脉结扎，肝固有动脉插管后，可能肿瘤广泛坏死产生大量毒素引起急性肾小管坏死，导致急性肾衰竭。部分术前严重梗阻性黄疸患者也可因血清胆红素过高造成，伴有肾衰竭或肾疾病更易诱发。预防措施：严格掌握手术指征，对有肾基础疾病的患者尽可能避免行大的肝切除手术；及时补充血容量，防止低血容量性休克；对术后尿量明显减少甚至无尿而排除血容量不足等原因者应及早使用利尿药及扩张肾血管药如多巴胺等；避免使用肾毒性药物。血液透析几乎是惟一有效的治疗措施。

（11）膈下感染与积液：肝右叶切除术后，体温升高不退，使用多种抗生素无效，应想到膈下积液或感染的可能。发生的原因：因肿瘤切除的需要，右侧韧带及裸区游离范围较大且止血不够彻底；引流管位置不当；某些原因导致引流不畅；右肝大手术后，恢复异常“顺利”，引流液甚少，医务人员盲目乐观过早拔除引流管。术后1周左右常规B超检查是早期发现膈下感染及积液的重要手段。B超引导下穿刺抽液，必要时置管引流是有效的治疗方法。

（二）肝移植

在我国，肝癌是居第二位的恶性肿瘤，全世界每年新发肝癌1／2以上在我国。理论上肝移植是治疗肝癌合并严重肝硬化的最佳选择，因为肝癌生长具有多中心的特点，同时患者合并有门静脉高压和严重的肝硬化，使肝切除范围受到明显限制。肝癌肝移植在理论上彻底清除了肿瘤和肝内转移灶、最大限度地达到根治的要求，消除了肝癌产生的肝病背景（肝硬化或肝炎）。随着手术技术的成熟，免疫抑制药物的发展，肝移植已成为肝癌治疗的一个重要手段，并逐渐得到临床医师的认可和接受。

1．肝癌肝移植适应证 国际上广泛采用Milan标准和UCSF标准，国内尚无统一的标准。

（1）Milan标准：1996年，Mazzaferro等首先提出小肝癌肝移植指征（即Milan标准）。Mazzaferro等选取的肝移植受体都是肝功能失代偿、不能耐受手术切除或是因为肿瘤位置特殊无法切除的患者。所谓Milan标准，即肿瘤无血管侵犯、单个肿瘤直径≤5cm或多发肿瘤数目≤3个且最大直径≤3cm。符合这个标准的肝癌肝移植病人术后4年总体生存率和无瘤生存率分别为85%及92%。此后其他肝移植中心应用Milan标准得到了满意疗效。由于越来越多的证据表明，符合Milan标准的肝癌肝移植术后无瘤生存率明显高于肝切除，可获得与良性肝病肝移植同样满意的术后生存率和生活质量，且Milan标准的各项指标较容易通过影像学检查技术获得，因而1998年美国移植器官共享网络（United Network for Organ Sharing，UNOS）开始采用Milan标准作为筛选肝癌受体的主要依据。

（2）肝癌肝移植器官分配评分系统：2003年4月，UNOS综合美国肝肿瘤研究组“改良TNM分期”和终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）制定了“肝癌肝移植器官分配评分系统”“改良TNM分期”Ⅰ及Ⅱ期等同于Milan标准。“肝癌肝移植器官分配评分系统”规定对肝癌肝移植患者给予额外的MELD加分，Ⅰ期、Ⅱ期或符合Milan标准的肝癌可以提高24分（在以后等待移植期间每90天加1分，代表患者可能增加10%的病死率）。“肝癌肝移植器官分配评分系统”综合考虑了患者的肝功能、全身情况和肿瘤进展，基本保证符合Milan标准的肝癌患者与良性肝病有平等机会获得供肝，该标准开始实施的第1年中肝癌肝移植数量较以前增加了将近3倍，肝癌患者平均等待时间从2．28年下降至0．69年。后来，UNOS又进行了调整，T1期肝癌患者不再给予额外的加分，T2期患者由原来的24分再降至22分。目前对调整后的效果尚待进一步的观察，但“肝癌肝移植器官分配评分系统”仍然受以下因素影响：供肝的数量、移植前诊断和分期的准确性和术后辅助治疗的进展。

（3）Pittsburgh改良TNM标准：Milan标准也有自身的不足，它对肝癌肝移植患者移植指征限制过于严格，使27%～49%的患者丧失移植根治的机会，同时原有TNM标准不能准确地评估肝癌肝移植患者预后。2000年Pittsburgh大学Marsh等提出了改良TNM标准，主要根据肿瘤大小、血管侵犯、有无两叶受累、淋巴结是否阳性及有无远处转移情况将肝癌分为Ⅰ，Ⅱ，Ⅲa，Ⅲb，Ⅳa，Ⅳb6期，Ⅰ～Ⅲb期符合肝移植标准，而Ⅳa及Ⅳb期则排除在肝移植之外。Marsh等对肝癌肝移植的回顾性分析显示，有27%超出Milan标准但符合Pittsburgh标准的病例获得了长期生存（平均随访时间3．3年），其中49%的病例没有复发。Pittsburgh改良TNM标准主要将侵犯大血管、淋巴结受累、远处转移作为肝移植禁忌证，显著扩大了肝癌肝移植的适应证范围，使原来一些被Milan标准排除在外的肝癌病人获得肝移植机会，但其作为肝癌肝移植筛选标准的缺陷是：①在术前很难对微血管或肝段分支血管侵犯情况作出准确评估，并且很多有肝炎背景的肝癌病人，其肝门处的淋巴结肿大可能是炎性的，需要行术中冷冻才能确诊；②由于移植前根据影像学分期可能致20%～30%患者被低估肿瘤情况，如果指征稍微扩大，将会导致许多进展期肝癌患者进入肝移植等待名单，并且随着肝癌发病率的增加，这种趋势将会更加明显。有鉴于此，Pittsburgh改良TNM标准至今未被UNOS所接受。

（4）加州大学旧金山分校（University of California，San Francisco，UCSF）标准：Yao等于2001年提出了UCSF标准，即单个肿瘤直径≤6．5cm，或多发肿瘤数目≤3个且每个肿瘤直径均≤4．5cm、所有肿瘤直径总和≤8cm。符合UCSF标准的70例肝癌肝移植病例术后1年及5年生存率分别为90%及75%，与符合Milan标准的肝癌肝移植无显著性差异；超出Milan标准但符合UCSF标准的肝癌肝移植病例其2年生存率为86%。与Milan标准相比，UCSF标准显著减少了由于等待供肝时间延长而逐渐增加的受体丢失率，扩大了肝癌肝移植的适应证范围，同时术后复发率又无明显增加，显示出较Milan标准更好的参考价值，已经被较多的肝移植中心所接受。

（5）up-to-seven标准：2009年初Mazzaferro等通过回顾分析欧美1 556例肝移植患者病理结果，提出了新的预后模型-“7限理论（up-to-seven）”，即对最大肿瘤直径（cm）与瘤灶数目之和不大于“7”的无血管侵犯的肝癌患者5年生存率可达71%。这一良好的结果可看做扩展Milan标准的又一次尝试。

（6）上海复旦标准：通过对复旦大学肝癌研究所肝细胞癌肝移植资料的研究整理，在UCSF标准基础上适当放宽对肿瘤大小的限制，提出一个肝癌肝移植适应证新标准（“上海复旦标准”），即单发肿瘤直径≤9cm，或多发肿瘤≤3个且最大肿瘤直径≤5cm，全部肿瘤直径总和≤9cm，无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移。按照这一标准筛选肝癌肝移植病例，其术后3年生存率及无瘤生存率分别达到80%及88%，与最严格的Milan标准相比（77%及86%）无明显差异；“上海复旦标准”3年复发率11%，复发病死率为6%，Milan标准复发率10%，复发病死率5%，两者均无显著差异，但“上海复旦标准”较Milan标准入组病例多出23%，较UCSF标准多8%，统计资料显示，被Milan标准剔除但符合“上海复旦标准”的病例与符合Milan标准病例有同样满意的术后生存率及无瘤生存率。“上海复旦标准”在不降低术后生存率及无瘤生存率的情况下，显著扩大了肝癌肝移植的适应证范围，能使更多的肝癌患者从肝移植中受益，可能更符合目前中国的国情。

（7）杭州标准：浙江大学肝移植中心根据肝癌肝移植15年的基础与临床研究，提出了肝癌肝移植入选标准——“杭州标准”。该标准认为，肝癌肝移植受者应符合以下条件：肿瘤直径≤8cm，或肿瘤直径＞8cm且术前血清甲胎蛋白（AFP）水平≤400μg／L及肿瘤组织学分级为高、中分化。该肝移植中心科研人员对符合国际上应用广泛的“米兰标准”和“杭州标准”的患者进行了对比研究。结果表明，符合“米兰标准”者72例，术后5年生存率为78．3%。符合“杭州标准”者99例，术后5年生存率为73．3%。两组患者移植后预后没有明显差异。在不符合“米兰标准”的123例患者中，符合“杭州标准”的有26例，其预后也优于其他97例超过“杭州标准”者。

（8）华西医科大学施行的标准：①UICCⅠ期伴有失代偿肝硬化；②UICCⅡ期肝癌，特别当肿瘤累及肝左、右叶，并发肝硬化时；③特殊位置的肝癌（如紧贴血管等重要结构）难以切除或根治性切除；④对中晚期肝癌病例，只要条件许可，辅助以手术前后的化疗或放疗，也可施行肝移植；⑤对于活体肝移植，由于供肝来源的特殊性和较好的报道效果，只要术前没有发现肝外转移和血管浸润，均可纳入肝移植。其中112例肝细胞癌肝移植术后1年、3年、5年生存率分别为75．34%，62．34%及49．87%。超过Milan标准的大肝癌肝移植后仍可获得较好的生存率，其中单个肿瘤直径＞10cm或多个肿瘤仍局限于半肝者，3年生存率可达77%，肿瘤已弥漫全肝但无肝外转移者2年生存率可达73．8%，但门静脉主干有癌栓者1年生存率仅20%，表明除门静脉主干有癌栓外，即使肿瘤已弥漫全肝，行肝移植仍可取得较好的生存率及生活质量，提示不能切除的大肝癌施行肝移植是可以接受的。

2．活体供肝移植（living donor liver transplantation，LDLT）指征 由于尸体供肝的短缺，活体供肝移植数目正逐年上升。相对于尸肝移植，活体供肝通常来源于年轻健康的供体、冷缺血时间短、供肝质量优于尸肝，更重要的是活体供肝缩短了受体等待肝源的时间，使肿瘤血管侵犯、肝外播散情况大大减少。由于现有的Milan标准、UCSF标准均来源于尸肝移植的脏器分配原则，对于LDLT可能不完全适合，国际上许多学者认为应该扩大LDLT移植指征。但也有学者反对任意扩大LDLT的指征，因为LDLT虽然缩短了等待供肝的时间，降低肿瘤进展的风险，但很遗憾这种“快速”的移植随之带来了较高的复发率，以往尸肝移植患者在较长的等待过程中使肿瘤的生物学特性充分显现出来，通过“自然选择”可以挑选更合适的受体，血管侵犯、肿瘤直径＞5cm、肿瘤数目多于3个依旧是影响复发的重要因素，预示Milan标准在LDLT仍旧有一定的指导意义。

3．肝癌肝移植术后肝癌及肝炎的复发

（1）肝癌复发转移：20世纪60年代肝移植的出现为肝癌治疗带来了新的思路，但术后复发转移一直是影响肝移植治疗肝癌疗效的主要因素。而且一旦复发转移，病情则迅速进展，复旦大学附属中山医院肝癌研究所报道复发后患者1年生存率仅18%。

肝癌肝移植术后复发转移的特点如下。

复发率：6%～27．6%不等。

复发时间：中位时间12个月，75%复发间隔时间在2年内。

复发部位：常见的复发转移部位是肝、肺、骨，亦有脑、肾上腺、结肠及乳腺转移的报道。

复发肿瘤来源：①术前已经存在的微转移灶；②病肝切除过程中因挤压、搬动肝或肿瘤的破裂造成肿瘤细胞的转移。

复发的危险因素：①血管侵犯，为最危险因素；②肿瘤体积，直径＞5cm是危险因素；③肿瘤组织学分级，Ⅲ～Ⅳ级预后不良；④AFP水平，300μg／L为临界值预测更准确；⑤肿瘤病理分期；⑥淋巴结转移；⑦微转移灶或微卫星灶；⑧免疫抑制药，主要为类固醇激素。

由于术后抗排异治疗（免疫抑制）与抗肿瘤治疗（免疫增强）间的矛盾，以及肝癌本身较高的恶性程度，直至目前仍缺少行之有效的预防术后复发转移的手段。一般说来，预防肝癌肝移植术后肿瘤复发转移的策略包括术前、术中及术后3个方面。

（2）乙型肝炎复发：我国绝大多数原发性肝癌同时合并乙型肝炎后肝硬化，而合并严重肝硬化的原发性肝癌是我国肝移植的主要适应证之一，据不完全统计，原发性肝癌占国内肝移植的比例30%～70%不等。尽管病肝的切除去除了体内最大的病毒源泉，但寄生于其他体细胞内的乙型肝炎病毒是乙型肝炎复发的基础，另外部分患者因免疫功能的下降存在再感染乙型肝炎病毒的可能。随着肝移植术后长期存活患者的不断增多，肝移植术后乙型肝炎再感染、复发的问题日益突出。国内外长期观察的资料表明，乙型肝炎受体如果术后不进行任何预防措施100%患者术后复发；如果长期单纯使用拉米夫定约有60%患者出现耐药的YMDD变异株；如果术后单纯使用抗乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）乙型肝炎复发率为30%左右；目前国外最为肯定的治疗方案为拉米夫定结合大剂量HBIG，可使乙肝复发率降至5%。至于小剂量HBIG联合拉米夫定是否具有同样的预防作用目前尚未有确切定论。另外国内外对不用HBIG的方案如拉米夫定与阿德福韦的联合、应用其他核苷类似物如恩替卡韦、替诺福韦以及应用主动免疫方法如接种乙型肝炎疫苗等不同方案预防肝移植术后乙型肝炎复发的作用进行了有益的探索。

（三）肝动脉结扎插管化疗

近年来发现对肝的恶性肿瘤，无论为原发性或转移性，肝动脉结扎都是一种比较有效的疗法。因为通过实验研究和临床观察，发现肝内恶性肿瘤的血液供给主要来自肝动脉，仅有少量血供是来自门静脉；肝动脉结扎后肿瘤的血供可减少90%～95%，而正常肝组织仅减少35%～40%，所以肝动脉结扎后肝内癌肿会发生选择性坏死，因而可延长患者的生存期。不过肝肿瘤的这种缺血坏死仅是暂时的，在结扎后大约1个月通过侧支循环的逐渐建立，残余的癌细胞将重新开始生长，但临床缓解或好转的时期一般可达18～20周，患者食欲改善，疼痛消失，肿块缩小，体重增加。

1．适应证 ①剖腹探查时发现腹内已有广泛的癌转移，不适宜做部分或全肝叶切除者；②主要症状由于肝内肿瘤所致，但术前已知有肝外肿瘤存在者；③为减小肝肿瘤的体积和减少毒性物质的产生，先做肝动脉结扎，为下一步的肝切除做准备；④通过股动脉插管造影或其他方法，已证明肝外和肝内的门静脉确实通畅者。

2．禁忌证 ①术前有严重肝功能障碍，或有较明显的黄疸和腹水者；②术中发现肝有严重硬化，或者有门静脉阻塞现象，门静脉压在53．3kPa（400mmHg）以上者；③肿瘤体积已超过全肝的3／4，或病变之间已无正常肝组织残留者；④肿瘤过大影响肝门的暴露，致结扎术有技术上之困难者。

3．手术要点 剖腹探查后如果决定做肝动脉结扎术，结扎点原则上应尽可能靠近肝。由于解剖的变异和广泛的肿瘤所造成的局部情况，手术时须根据动脉结扎后肝组织和肝内肿瘤的不同颜色变化，或通过经肝动脉导管注射亚甲蓝溶液，观察肝组织蓝染的范围来判断肝动脉是否已达到完全结扎或适当结扎的目的，有时须结扎两个或更多的动脉支。结扎后的颜色变化并不恒定。有时因局部组织缺血，胆囊也须切除。临床上常用的插管途径是经胃网膜右动脉插管。可在术中由十二指肠上部上方解剖肝十二指肠韧带，解剖显露肝总动脉、肝固有动脉和胃十二指肠动脉；距幽门5cm处解剖出胃网膜动脉2cm左右，远端血管结扎，导管由胃网膜右动脉近端插入，直视下从胃十二指肠动脉插管至肝固有动脉或患侧肝动脉支，探查明确后注射亚甲蓝观察肝染色范围以核实。插管前以套线方式暂时阻断肝总动脉，有助于导管顺利插入预定位置。术中应注意有无变异的肝固有动脉、肝右动脉或肝左动脉，有时需在肝门处直接插入异位的动脉支。如果患肝硬化严重，有时可不结扎肝总动脉，以防术后产生肝衰竭。

抗癌药物的肝内灌注可使抗癌药高浓度地首先集中于肝，局部作用大而全身反应小。虽然肝内的局部灌注疗法有可能引起一时性的药物性肝炎，因此，肝功能不佳或有严重黄疸者一般是属禁忌，但实际上除了情况特别严重者以外，通常仍可适应局部灌注；并有肝硬化或门静脉高压者也不是灌注疗法的禁忌证。

（四）门静脉插管化疗

适应证：①剖腹探查时发现腹内已有广泛的癌转移，不适于做部分或全肝叶切除者；②门静脉主干及一级分支癌栓，经手术取栓术后预防癌栓再形成以及减少肝内复发转移；③联合肝动脉结扎插管，为巨大肝癌二步肝切除做准备。

二、射频消融

射频消融治疗（RFA）是肿瘤局部透热治疗的一种，以影像引导或直接将电极针导入肿瘤组织，通过射频在电极针周围产生极性分子震荡导致发热，使治疗区域温度达50℃以上，中央区域可达100℃以上，使局部细胞坏死。目前的射频消融治疗系统，一次凝固坏死区的直径可达3～5cm。肝癌的射频消融治疗可通过开腹术中、腹腔镜和经皮穿刺3种途径，目前应用最多的是经皮穿刺局部射频消融治疗（RFA）。

1．RFA的适应证 ①单个肿瘤病灶大小＜5cm，尤其是＜3cm；肝内病灶少于3个，每个病灶不超过3cm，无手术指征或有手术指征但因肿瘤部位手术切除困难；②复发性小肝癌手术困难的；③合并肝硬化，肝功能为Child A或B级，且无大量腹水；④无手术指征的大肝癌或多发肝癌TACE后。

2．RFA的禁忌证 ①黄疸较重，腹水较多，一般情况较差者；②已有远处转移或门静脉癌栓已形成者；③严重心、肺、肾功能损害者；④糖尿病、高血压控制不佳者；⑤肝内或膈下有急性炎症或脓肿者

3．RFA的基本要求 消融范围应力求包括0．5cm的癌旁组织，以获得“安全边缘”。对边界不清，形状不规则浸润型癌，在邻近组织及结构许可的条件下建议扩大瘤周安全范围达1cm或以上。评估疗效的方法是消融术后1个月左右，采用对比增强CT及MRI或超声造影判定肿瘤是否被完全消融。若经3次消融仍不能获得完全消融，应放弃消融疗法，改用其他治疗。

4．RFA的主要并发症 有皮肤灼伤、迷走神经反射、气胸、胸腔积液、肝胆管损伤、肝脓肿、内出血等。

（1）出血：主要原因是肝穿刺、肝硬化本身及肿瘤消融不完全。术中B超探查可最大限度避免穿刺引起的血管损伤，拔针前行针道消融可减少针道出血。术前尽可能改善患者的凝血功能，术后给予止血药物，将减少肝硬化本身所致的出血。腹带加压包扎将减少肝表面穿刺点的出血。

（2）邻近组织脏器损伤：主要包括邻近的消化道、肾及血管、胆管系统及胸膜等，最常见的为胃肠穿孔。预防方法：严格选择RFA的患者，必要时进行开腹的RFA将最大限度的减少邻近组织脏器的损伤。

（3）电极板皮肤烫伤：因射频治疗输出能量较高，治疗时间较长，或使用电极板面积较小，发生皮肤烫伤的可能性较高，尤其是开腹全麻的情况下更不易发现。严格、规范的放置和使用电极板将减少电极板皮肤烫伤的发生率。

（4）感染：主要包括肝脓肿和腹膜炎，胸腔感染较少见。常见的致病菌为大肠埃希菌、粪链球菌及肠球菌等。可行腹部影像学检查结合穿刺液培养明确诊断。治疗上可经皮穿刺置管引流和静脉使用抗生素，在药敏结果出来前可经验应用，如三代头孢菌素等。

（5）迷走神经反射：射频产生的高温对肝包膜及肝内迷走神经刺激所产生的迷走神经反射，可引起心率减慢、心律失常、血压下降，严重者可导致死亡。术前可给予阿托品或山莨菪碱预防迷走神经反射。对于术前已有窦性心动过缓且阿托品试验阴性者，可给予安装临时起搏器，以防发生心搏骤停。

（6）针道种植性转移：其发生率为0．2%～2．8%，多因术中未进行针道消融或消融不彻底所致，另外与肿瘤病理分级、术中活检及肿瘤位置有一定关系。通过对针道的充分毁损可降低针道种植的发生。

（7）术后发热、疼痛：发热的主要原因为术后肿瘤凝固性坏死炎症吸收，一般低于38．5℃。有报道指出，体温与消融时间呈正相关，消融时间在25min以内患者体温可维持在正常范围，消融时间控制在60min以内，体温不会超过38℃。疼痛多因肿瘤邻近肝包膜，术中、术后肝包膜张力增加引起。对于发热及肝区疼痛持续时间较长和温度较高的应警惕感染的发生。对于疼痛剧烈的应严密监测生命体征，排除腹腔内出血及邻近脏器组织的损伤。

（8）肾功能损害：射频消融术治疗因高温使癌细胞坏死，大量蛋白分解，其产物血红蛋白被吸收入血液可产生血红蛋白尿。术后嘱患者多饮水，静脉输液治疗，密切观察尿量、颜色及性质。

（9）凝血功能障碍：肝癌患者肝功能已有一定程度的损害，加上射频消融术导致肝功能进一步损害，加重凝血功能障碍。应加强病情的观察，了解患者有无鼻出血、牙龈出血及皮肤、黏膜出现散在的瘀点、瘀斑。行创伤性治疗时是否有出血不止的现象，监测出凝血时间的变化。

RFA已成为肝癌综合治疗的一个重要方法，尤其对无手术指征或肿瘤生长部位不利于手术切除的小肝癌的临床疗效显著。

三、局部药物注射

1．适应证 B超引导下经皮无水乙醇注射治疗（PEI）已广泛应用于治疗肿瘤≤5cm，肿瘤个数≤3个，尤其以单个肿瘤≤3cm因严重肝硬化不能切除肝癌的治疗。

2．禁忌证 有严重出血倾向、重度黄疸、中等量以上腹水、肿瘤巨大、肿瘤边界不清以及全身情况不能耐受治疗者属禁忌。

3．作用机制 可能有：①高渗脱水作用；②对肿瘤细胞直接毒性作用，导致蛋白质的变性坏死；③肿瘤血管坏死闭塞；④局部的无菌性炎症；⑤局部纤维组织增生，分割和限制肿瘤生长，同时机化坏死组织，起到化学切除肿瘤的效应。

4．操作方法 无水乙醇对肿瘤局部的凝固坏死作用能使直径3cm以下肿瘤的坏死程度达90%以上。无水乙醇注射除了少数病人发热，局部疼痛外，对肝功能和全身影响不大，且可短期内反复多次注射。无水乙醇注射量：肿瘤直径3cm以下每次2～5ml，肿瘤直径3cm以上每次10～20ml，每周1次，体质好能耐受的可每周2次，4～6次1个疗程。有报道对单个直径3cm以下肿瘤，无水乙醇注射疗效甚至优于手术切除。局部药物注射目前还有碘油、醋酸、化疗药物、高温盐水、p53基因、放射性核素（90钇玻璃微球和胶体32磷）等。

5．并发症 常见的有：①腹痛：乙醇沿针道外溢至腹腔，多为一过性，无需特殊处理；乙醇沿门静脉反流也可引起腹痛，停止注射后即可缓解；②发热：为乙醇性发热及肿瘤坏死性发热，常在38℃左右，一般无需特殊处理，体温超过39℃少见，可对症处理。③颈部灼热及酒醉：无需特殊处理；④一过性谷丙转氨酶升高。严重的并发症发生率为4%左右，有出血、肝功能损害、肾衰竭、肿瘤种植性转移等。

四、微波固化治疗

微波的交变电场的作用使肿瘤组织在短时间内产生大量热量，局部温度骤然升到55℃以上，从而引起肿瘤组织的凝固性坏死而周围组织无坏死。另外，微波固化（MCT）可引起机体局部组织理化性质的变化，可提高机体免疫功能。

1．适应证 主要有：①不愿接受手术的小肝癌；②肝癌合并肝硬化（Child分级一般为A或B级），肿瘤体积小、病灶局限；③不能手术切除的原发性肝癌，肿瘤直径≤5．0～6．0cm的单发结节，或是多发结节≤3枚；④手术未能切除或术后残留、复发性肝癌；⑤术中与手术并用可提高手术切除率。

2．禁忌证 ①弥漫性肝癌、巨块性肝癌；②严重黄疸、腹水、肝功能不全；③严重器质性疾病，心肾功能不全；④微波不能到达全部肿瘤位置者。

微波固化治疗也可通过开腹术中、腹腔镜和经皮穿刺（PMCT）3种途径，PMCT是MCT发展的热点，操作简单、安全、微创、疗效可靠、适应证广。研究认为，PMCT对直径＜3cm以下肝癌结节效果满意；比较超声引导下微波和射频两种消融技术的临床应用价值，认为微波和射频（RFA）都是目前比较理想的介入超声治疗肝癌的手段，但是PMCT费用相对低廉，易被接受，符合我国国情。

五、冷冻疗法

冷冻治疗肝癌是一种安全可行的局部治疗方法。一般认为，快速冷冻、缓慢复融以及反复冻-融，能使冷冻区产生最大限度的凝固性坏死。冷冻治疗的特点为可产生一个境界清楚、范围可预测的冷冻坏死区，不仅能消灭瘤体，且能最大限度地保存正常肝组织。冷冻治疗小肝癌，可望根治；对较大肝癌冷冻可作为综合治疗的一种手段。

冷冻疗法的适应证：①合并严重肝硬化，无法耐受手术切除者；②病变须做广泛切除，估计切除后肝功能不能代偿者；③主瘤虽经切除，但余肝尚有残留结节者；④癌肿虽不大，但位置紧靠肝门或下腔静脉，致手术不能切除者。

目前应用的冷冻方法主要是液氮冷冻。一般用直径3～5cm的冷头做接触冷冻，或用直径3～5mm的冷头做插入冷冻，也可以用液氮做直接喷射冷冻，能产生极度低温而导致肝癌细胞不可逆性的凝固坏死，但由于受冷冻深度和广度的限制，对范围较大的癌肿还不能使之彻底治愈。术中应注意避免冷冻损伤较大的胆管。目前已有B超引导下经皮穿刺和经腹腔镜进行冷冻治疗，在获得相应治疗效果的同时，减少了因操作引起的损伤，有利于患者更快恢复和缩短住院时间。氩氦刀是一种只在刀尖冷冻，刀柄保持常温，惟一可用氦气解冻的微创靶向冷冻仪器。该系统有4～8个能单独控制的热绝缘超导刀，超导刀中空，可输出高压常温氩气（冷媒）或高压常温氦气（热媒）。温差电耦直接安装在刀尖，可监测刀尖的温度。氩气在刀尖急速膨胀，60s内使靶组织内温度降至-160～-140℃，使肿瘤组织形成冰球；氦气在刀尖急速膨胀，可使温度急速升至20～45℃，从而使冰球解冻，一般进行反复冷冻-解冻2～3次循环，这种冷热逆转疗法对肿瘤摧毁更为彻底，并可调控肿瘤抗原，激活机体抗肿瘤免疫反应。氩氦刀冷冻治疗肝癌的适应证同微波和射频，术中冷冻对直径＞5cm者也有效。

冷冻治疗的主要并发症包括皮肤冻伤、腹腔内出血、肝内低温、心律失常、肿瘤破裂、发热、胸腔积液、膈下或肝脓肿形成以及胆汁瘤或胆瘘等。

六、介入治疗

（一）经皮穿刺肝动脉灌注化疗及栓塞（TACE／TAE）

1．理论基础 肝癌血供的95%～99%来自肝动脉，而肝组织血供的70%～75%源于门静脉，肝动脉血供仅占25%～30%。栓塞肝动脉可以阻断肿瘤的血供、控制肿瘤的生长，甚至使肿瘤坏死缩小，而对肝组织血供影响小。此外，有的栓塞剂还同时具有化疗、放疗等作用，因而，除了阻断血供外还能直接杀伤肿瘤。

2．适应证 各期肝癌，以早、中期为好。适应证的掌握主要依病灶及患者情况而定，如病灶尚属早、中期，患者基本情况较好，适应证的控制可以相对放宽。反之，则应从严。不能手术切除的中、晚期原发性肝癌患者；能手术切除，但由于其他原因（如高龄、严重肝硬化等）不能或不愿进行手术的患者；对于此两类患者，放射介入治疗可以作为非手术治疗中的首选方法。原则上，可切除的肝癌术前不需要做TACE治疗。

3．禁忌证 尽管曾有人认为肝癌介入治疗无绝对禁忌证，但有下列情况者不宜接受肝癌的介入治疗：①严重肝细胞性黄疸；②大量腹水，尤其是伴少尿的病人；③肝硬化明显，肝功能严重受损；④肿瘤病变已超过整个肝体积的4／5以上；⑤全身广泛转移；⑥终末期病人，这些病人疗效差、并发症发生率高。此外，还应重视肝储备功能，对于储备功能差的病人应慎重。

4．常用灌注化疗药物 包括氟尿嘧啶（5-FU）500～1 000mg，顺铂60～100mg，卡铂400～500mg，草酸铂150～200mg，多柔比星（ADM）60～80mg，表柔比星（EADM）60～80mg，吡柔比星（THP）60～80mg，丝裂霉素（MMC）16～20mg，甲氨蝶呤（MTX）80～100mg等。通常是三种药物联合使用。如病人情况相当好，也可以四药联用；反之，如病人一般情况差，则可以减量，甚至仅用半量。

5．栓塞材料 理想的栓塞材料应符合以下要求：无毒、无抗原性，具有良好的生物相容性；迅速闭塞血管，能按需求闭塞不同口径、不同流量的血管；易经导管传送、不粘管、易取得，易消毒；无致畸和致癌性。目前治疗肝癌广泛应用的栓塞材料有以下几种。

（1）碘化油：经肝动脉注入后可长期选择性滞留在肝癌组织中，所以可以与抗癌药物结合使用。

（2）明胶海绵：具有良好的可压缩性和再膨胀性，可以栓塞不同口径的血管。

（3）聚乙烯醇（PVA）颗粒：永久性栓塞剂之一。

（4）海藻酸钠微球血管栓塞剂：固体栓塞剂，克服碘化油流失的弊端。

（5）无水乙醇：液体栓塞剂和强烈的组织坏死剂。

（6）其他：如放射性微球、不锈钢弹簧圈、中药等。

6．介入治疗原则

（1）应尽可能使用复杂类栓塞剂，碘油应尽可能和抗癌药物混合成碘油乳剂使用。

（2）先用末梢类栓塞剂作周围性栓塞，再行中央性栓塞。使用末梢类栓塞剂时应缓慢推注，以使其有足够的时间进入肿瘤组织。

（3）原则上碘油量应用足，一般在10～20ml。如肿瘤病灶很大也可以增加用量，但术后应加强保肝治疗。

（4）不要将肝动脉完全栓塞，应尽可能保留肝固有动脉，以便下次介入治疗，但如有明显动-静脉瘘者则例外。

（5）如有两支动脉供应肿瘤，可将其中一支闭塞，使其肿瘤血供重新分布，以便治疗。

（6）有小范围肝动脉-门静脉瘘仍可用碘油栓塞，但大范围者应慎重。

（7）尽量避免栓塞剂进入非靶器官。

（8）导管不宜过分超选，以免遗漏病灶，尤其是首次治疗者。在绝大多数碘油进入已知病灶的前提下，最好整个肝都能有碘油浸润，以便碘油CT发现更多的病灶。

7．注意事项

（1）碘油CT：碘油量少仅2～5ml，则7～10d检查是可以的，但如果碘油量超过10ml，而病人的肝功能欠佳，即便是术后2周仍可看到肝组织内有大量的碘油。为此，对注入碘油的量＞5ml者，术后1个月行CT检查是较合适的。

（2）介入治疗间隔时间：肝癌介入治疗通常第1个疗程需3～4次，每次间隔时间为2～3个月。原则上病人全身情况及肝功能基本恢复正常3周以上，才行下一次介入治疗。介入治疗的频率依随访结果而定；若介入术后1个月影像学检查肝肿瘤病灶碘油沉积浓密，肿瘤组织坏死且无新病灶或无新进展，则暂不做介入治疗。治疗间隔应尽量延长。最初几次治疗时密度可加大，此后，在肿瘤不进展的情况下延长治疗间隔，以保证肝功能的恢复。决定治疗间隔的长短有两个因素，即肿瘤病灶和机体状况。原则上既要让正常组织得到最大限度恢复，又能保持治疗效果。

（3）MRI在随访中的作用：由于MRI受碘油影响较小，故可用作判断有无存活肿瘤组织，为下一步治疗方案提供了较CT更多更明确的信息。为此，对于有下列情况者最好能做MRI检查：CT检查示碘油充填良好的病灶；疑部分病灶无碘油沉积但血管造影无肿瘤征象，随后的碘油CT未能发现有新碘油沉积病灶。

（4）栓塞后侧支循环：肝癌肝动脉栓塞后原有的肝动脉供应系统或多或少会受到影响，因而侧支循环必然会建立。发现及正确处理侧支循环也是提高肝癌介入治疗的关键之一。如临床上发现局部肝动脉血管缺乏稀少或肿瘤内碘油沉积呈偏向性时应考虑有无侧支循环建立可能。

（二）肝癌肺转移的介入治疗

肺转移是中晚期肝癌患者的常见现象。对这类患者的治疗应以治疗原发灶为主，尽可能控制肝癌病灶，同时对肺部转移灶采用多种方法进行介入治疗。目前可采用的方法有：肺动脉一次性大剂量化疗灌注；经肺动脉药盒导管系统连续化疗灌注；支气管动脉一次性大剂量化疗灌注，尤其是多发病灶较大者；肺内转移灶不超过3个的患者可行碘油乳剂肺动脉化疗栓塞。在介入治疗间期应加强免疫治疗，必要时可酌情使用全身静脉化疗。

（三）肝癌经门静脉途径的治疗

尽管肝癌的主要血供来自于肝动脉，但肝癌确有门静脉供血成分，尤其是肿瘤的周边、肝内小结节及行多次肝动脉栓塞术后的肝癌病灶。但由于肝癌患者门静脉有离肝血流，尤其是局部性离肝血流、肝内门静脉分支血流的再分布以及门静脉在肿瘤血供所占的比例问题，经门静脉途径的治疗尚须进一步研究，不应作为常规治疗。

（四）放射性核素介入治疗

介入治疗中的放射性核素治疗是指经皮通过血管途径将放射性物质引入到肿瘤的局部行近距离照射，既能充分杀伤肿瘤细胞，又尽可能避免损伤正常肝组织。常用的放射性核素为131I和90 Y，常用方法包括经皮肝动脉灌注内照射栓塞（TARE）和经皮瘤内注射。TARE与TACE相比，就是将化疗药物改为放射性核素注入肿瘤血管。对于UNOS标准T2～T3期肝癌，TARE的效果较TACE更好，对于无法手术切除的肝癌也是安全的，但是TARE的远期疗效还需进一步观察。放射性核素治疗的缺点包括可能对患者和医护人员产生一定的放射性危害，对手术技巧和设备依赖性较大，放射性微球存在异位可能。

（五）肝癌TAE或TACE治疗的不良反应

1．不良反应 最常见的有恶心、呕吐、发热、纳差、上腹部不适等，多见于术后1周内，主要是前3d。多次TAE或TACE治疗，由于血管床部分堵塞，碘油可反流至胃肠道血管，导致持久性“胃痛”，甚至是胆囊梗死。后期的问题是化疗后的白细胞和血小板下降以及脱发等。

处理：TAE或TACE术后常规予以护肝、水化、给予中枢性止吐药物，如5-羟色胺受体阻断药昂丹司琼、质子泵抑制药如奥美拉唑等；如病人肿瘤较大，一次性注入较多的碘油，可同时给予退热药物，如吲哚美辛（消炎痛）栓剂1／3～1／2粒塞肛，既可以有效较少发热反应，又可以最大限度减少口服退热药引起的胃肠道不适，甚至是消化道出血。小剂量静脉推注激素如地塞米松等，对于TAE或TACE术后降低黄疸、改善食欲有一定作用。

2．并发症 术中导管在管腔内打结、动脉内膜夹层血肿；术后严重的并发症包括上消化道出血、急性胆囊炎及急性肝、肾衰竭、胆汁瘤、胃肠道穿孔、肺栓塞、截瘫等。

（1）导管在管腔内打结：导管选择性进入肝动脉时，时常人为地在腹主动脉内打结，但有时导管前端可出现缠绕打结，一旦出现此类情况，要沉着冷静，切不可强行拔出导管，以免出现死结。具体方法，向上推送导管，再进入导丝，使前端扭结环扩大，继而可松解。

（2）动脉内膜夹层血肿：一般发生在老年病例，因其动脉硬化，导管在血管内行进中，操作粗糙或不规范导致血管内膜损伤，其特征是，导管在行进中顶端有阻力，注入造影剂时，显示血管内膜有片状或条状影，长时间滞留，若用力推进导管，可使夹层进一步撕裂，扩大范围，此时应退出导管，改变行进方向，亦可更换不同形态导管，或用软头导丝导引，避开损伤部位，切不可强行插入。

（3）上消化道出血：过去多认为与术后恶心、呕吐导致食管胃底黏膜破裂、凝血功能障碍、化疗药物反流引起胃肠道局部溃疡出血等有关。近年则认为大量碘油经肝血窦逆流入门静脉引起门脉高压或加重原来的门脉高压也是出血的重要原因。因此，介入治疗时应严格控制碘油用量，术后积极应用胃黏膜保护药、制酸药及止吐药，酌情应用降低门脉压力的药物可减少上消化道出血。

（4）急性胆囊炎：胆囊动脉多发自肝右动脉，因此，TACE治疗时难免会发生胆囊动脉栓塞及损伤。通常情况下进入胆囊动脉的栓塞剂量少，临床可无症状。当较大量栓塞剂进入胆囊动脉时，则发生缺血性胆囊炎，重者胆囊穿孔。预防应以超选择插管注药为主，严格透视下操作，早发现、早治疗，避免胆囊穿孔发生。

（5）急性肝衰竭：有报道TACE术后2周内出现急性肝衰竭者高达12%，可能原因是术前对肝储备功能估计不足。术前应予以护肝、支持治疗，尽可能使患者肝功能达到Child A级；Child B级肝功能行TACE治疗碘油用量应适当减少，避免使用明胶海绵等；Child C级应为相对禁忌证，可考虑其他综合治疗。多次TACE，间隔时间应适当延长，给肝充分恢复的时间。

（6）急性肾衰竭：TACE造影剂、化疗药物均可引起肾损害；瘤体呈弥漫性；此种情况下术中严格控制造影剂、化疗药及栓塞剂的用量。对于患者一般情况较差，且伴有严重肝硬化或门静脉癌栓，肝功能低下，尽量不做介入治疗。

（7）胆汁瘤：有报道TACE术后胆管缺血、坏死损伤的发生率高达0．5%～11．3%，局部胆管因严重缺血、坏死、破裂、胆汁漏出并在肝组织内积聚，即形成所谓的胆汁瘤。TACE术后胆管损伤主要见于无肝硬化背景、肿瘤少血供和使用铂类制剂。对于高危因素患者，TACE术中适当减少铂类药物的浓度或剂量有可能降低胆管损伤的发生率。对胆汁瘤患者如临床症状不明显，可采用内科保守治疗，如果有黄疸或感染症状出现，内科治疗无效，应行经皮穿刺引流术。

（8）胃肠道穿孔：多发生在大量栓塞剂进入胃十二指肠动脉及胃左动脉，造成局部缺血、糜烂、坏死所致，因此应尽量超选择给药，同时术后加强制酸、保护胃黏膜治疗。早期发现、早期治疗，可降低胃肠穿孔所致的急腹症的危害。

（9）肺栓塞：发生率较低。原因多为病灶较大，存在肝动脉-肝静脉瘘，部分碘油乳剂不经毛细血管而直接进入肝静脉的分支，最后经下腔静脉进入肺动脉，从而导致肺栓塞。因此，如发现瘤体内存在动-静脉瘘时，应首先用明胶海绵碎块或不锈钢圈栓塞瘘口，再行其他治疗。

（10）截瘫：多发生在右膈下动脉参与供血的肝癌的患者，因为右膈动脉可与右肋间动脉有吻合支，即使超选择有时也难免发生脊髓动脉栓塞。行膈动脉栓塞时，一定要用微导管进行超选择，并且透视下辨清肋间动脉的吻合支，同时行栓塞时要询问患者双下肢的是否有不适感觉，可能会减少截瘫的发生。

七、肝癌的放疗

原发性肝癌对放疗敏感，不能行根治性治疗的原发性肝癌需要包括放疗在内的多模式综合治疗。对于局限于肝内的肝癌患者，三维适形放疗（3DCRT）和调强适形放疗（IMRT）结合介入治疗的3年生存率可达25%～30%。

（一）肝癌放疗的指征

肿瘤局限，因肝功能不佳不能进行手术切除，或肿瘤位于重要解剖结构，在技术上无法切除，或拒绝手术。要求一般情况好，Karnofsky评分≥70分；手术后有残留癌灶者；需处理肝局部肿瘤，否则会产生一些并发症，如胆管梗阻、门静脉、肝静脉以及下腔静脉癌栓，对胆管梗阻的患者可先进行引流，缓解黄疸，再进行放疗；远处转移灶的治疗，如淋巴结转移（图3-3A及图3-3B）、肾上腺转移（图3-3C及图3-3D）以及骨转移（图3-3E及图3-3F），放疗可缩小转移灶，减轻患者的症状，改善生活质量，肺或脑转移的放疗也有效果。肝癌放疗的禁忌证，即为肝功能为Child-Pugh C的患者，不宜接受放疗。只要不是禁忌证，对于不能行根治性治疗的肝癌患者都应考虑包括放疗在内的综合治疗。

图3-3　肝癌转移灶

（二）放疗的并发症

主要表现为早反应与晚反应两种。早反应一般发生在放疗中及结束后6个月内，晚反应一般发生在放疗结束6个月后。早反应最常见的是胃肠道不适，如厌食、恶心、呕吐、腹泻和胃、十二指肠溃疡；恶心、呕吐、腹泻常出现在放疗期间的后期，轻者口服甲氧氯普胺（胃复安），较重者可以应用昂丹司琼类药物，很少出现腹泻，但均不中断放疗。放射性溃疡可用H2-受体阻滞药或质子泵抑制药以缓解症状。放疗对肝的毒性表现为部分患者出现转氨酶升高，通常发生在放疗结束后，一般不高于正常值高限的2倍。放疗后白细胞下降，尤其是放疗前白细胞、血小板在正常值以下，放疗后下降可能更加明显。对于肿瘤位于膈下的肝癌，放疗后常会出现放射性肺炎或胸腔积液，这些患者常无症状，无须特殊处理。晚发反应主要有放射野内的肝萎缩、纤维化以及大血管受到放疗后出现的静脉狭窄。胆管系统并发症少见。

放疗严重的并发症为放射性肝炎，是放射性肝病（RILD）最为严重的时期，也就是肝功能失代偿期。放射性肝炎的表现：发生时间通常为放疗后4～8周；临床症状为疲乏、体重增加、腹围增大（腹水）、有时出现右上腹不适。体征多为腹水、肝大。实验室检查显示，天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）升高，胆红素不升，碱性磷酸酶上升3～10倍。Lawrence 1992定义的放射性肝炎诊断标准：①典型的放射性肝炎，碱性磷酸酶升高＞2倍，无黄疸，排除肿瘤进展导致腹水、肝大；②非典型RILD，转氨酶超过正常最高值或治疗前水平的5倍。放射性肝炎必须与药物性肝炎、介入引起的肝损伤、病毒性肝炎发作、梗阻性黄疸和肝内肿瘤进展等鉴别。放射性肝炎的治疗，目前还没有一种共同的方案，一部分医师建议给予抗凝药和激素治疗，但大部分医生还是倾向于保守治疗，施以利尿药。如果病情不重，大部分患者接受治疗后1～2个月，症状缓解。少部分患者发展为黄疸，腹水进行性增多，需要腹腔穿刺放腹水、利尿及抗凝治疗，此时患者病死率相当高。放射性肝炎是否需要保肝药物治疗，目前还没有这方面的临床资料，从理论上说，保肝治疗对患者有益。

（三）立体定向适形放疗

立体定向适形放疗（stereotactic conformal radiotherapy）又称光子刀，由三维治疗计划系统、立体定向体架、体位固定装置，电脑驱动多叶光栅、螺旋CT及直线加速器等成套设备组成。主要特点是利用三维技术使放射剂量与肿瘤靶区高度一致，周围正常组织得以保护，大大减少了正常组织的放射损伤，因而能够增加靶区的照射剂量以提高对肿瘤的控制率，并为加大分次剂量以缩短疗程奠定了基础。治疗的不良反应很少，绝大部分病人均能耐受。

八、肝癌的分子靶向治疗

（一）表皮生长因子受体抑制药

作用于表皮生长因子受体（EGFR）的靶向药物目前主要包括大分子的单克隆抗体（如西妥昔单抗、尼妥珠单抗）和小分子的化合物（如吉非替尼、厄罗替尼）。临床上试用吉非替尼治疗肝癌的初步结果不佳，还需再观察。在美国东部肿瘤协作组（ECOG）E1203研究中，31例无法手术的晚期肝癌患者接受了吉非替尼治疗。在中位随访了13．2个月后，患者的中位无进展生存（PFS）期和中位生存期分别为2．8个月和6．5个月，无完全缓解（CR），1例部分缓解（PR），7例疾病稳定（SD）。该研究因未达到预期目标（4．5个月PFS率达63%）而停止了进一步研究。厄罗替尼对肝癌有一定的治疗作用，其单药或联合其他药物治疗肝癌均值得进一步研究。一项厄罗替尼治疗晚期肝癌的Ⅱ期临床研究显示，38例无法手术的晚期肝癌患者在接受厄罗替尼治疗后，12例（32%）在6个月时仍没有出现肿瘤进展，其中3例（8%）达到PR并分别维持了2、10、11个月，19例（50%）病情稳定（SD），中位疾病进展时间（TTP）为3．2个月，中位生存期为13个月。

Zhu等用西妥昔单抗单药治疗了30例晚期肝癌患者，无CR及PR，5例SD，所有患者的中位PFS期仅41d，中位生存期为157d，但患者耐受性良好。Gruenwald等的Ⅱ期临床研究纳入了32例患者。在27例可评价疗效的患者中，12例（44．4%）SD，并持续8周。所有患者的中位TTP为8周，SD患者和进展患者的TTP分别为22．5周和6．5周。该研究还发现，P21和P27（两种细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制蛋白）的增加与TTP延长相关。进一步的研究将明确P21和P27是否可作为肿瘤反应的早期分子标志，用来选择对西妥昔单抗治疗的优势人群。古巴学者正在开展尼妥珠单抗联合肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗肝癌的Ⅰ／Ⅱ期临床研究。初步结果显示，5例可评价疗效的患者治疗后均存活1年以上，目前3例仍存活，其中1例正在等待肝移植手术，2例正过着高质量的生活。

（二）抗血管生成制剂

在贝伐单抗单药治疗晚期肝癌方面，Schwartz等报道，13例晚期肝癌患者接受贝伐单抗单药治疗，2例PR，9例SD超过4个月，其中1例患者SD时间维持了12．7个月。Malka等的一项Ⅱ期临床研究显示，30例晚期肝癌患者接受贝伐单抗治疗，在24例可评估疗效的患者中，3例PR，13例SD，其中7例SD超过16周。贝伐单抗联合化疗也是目前晚期肝癌的治疗热点。Zhu等应用GEMOX-B方案治疗晚期肝癌的Ⅱ期临床研究共纳入33例患者，其中30例可评估疗效，有效率为20%，另外27%的患者SD，中位生存期为9．6个月，中位PFS期为5．3个月，3个月和6个月的PFS率分别为70%与48%。Sun等采用XELOX方案联合贝伐单抗治疗了30例进展期肝癌患者，平均治疗8个周期，3例PR，21例SD，平均PFS期为5．4个月，3个月和6个月的PFS率分别为70%和40%。在分子靶向药物联合治疗方面，Thomas等报道了贝伐单抗联合厄罗替尼治疗晚期肝癌的Ⅱ期临床研究结果：目前已入组29例晚期肝癌患者，在27例可评估的患者中，1例经治疗达到经确认的CR，5例PR（其中4例经确认），9例患者SD超过16周。该研究还在进行之中。

Fazio等用沙利度胺（200mg／d，持续口服）治疗了19例晚期肝癌患者，6个月PFS率达到41%，最常见的不良反应为便秘（50%）和嗜睡（18%）。Chuah等的一项沙利度胺治疗晚期肝癌的多中心Ⅱ期临床研究共纳入了37例患者，沙利度胺用量从100mg／d开始，每周增加100mg，根据个体耐受性，最大剂量可增至800mg／d（平均用量为400mg／d）。结果显示，PR 1例，SD 6例，最常见不良反应为嗜睡（84%）和乏力（73%）。Chiou等在对接受沙利度胺治疗的42例肝癌患者的资料进行回顾性分析后，认为沙利度胺有可能对早期、肿块直径较小的肝癌具有较好的疗效，特别是合并有肝硬化基础疾病的，并推荐以200mg／d的剂量长期维持治疗。

（三）基因靶向治疗药物

基因靶向治疗的探索目前主要处于实验研究阶段并已取得显著进展。有研究表明，针对表皮生长因子受体（EGFR）的非病毒型基因导入系统可靶向性地与EGFR结合从而将目的基因转导入肿瘤细胞，在高转移人HCC裸鼠模型中显著抑制肝癌的生长，而肿瘤肝内播散及腹壁、腹腔淋巴结、肺转移均明显减少，表明EGFR介导的基因治疗有望在预防复发转移方面发挥作用。应用2′MOE修饰的反义stat3寡核苷酸能特异性抑制人HCC细胞stat3的表达，显著抑制高转移人肝癌细胞的生长、侵袭转移和血管生成，并明显延长荷瘤宿主的生存期。肿瘤基因-病毒治疗利用肿瘤增殖病毒在肿瘤细胞中的特异性增殖，高效表达抗肿瘤基因，其疗效明显优于单一的肿瘤增殖病毒治疗或传统的肿瘤基因治疗。利用甲胎蛋白（AFP）启动子结合隔离子等基因转录调控元件，构建特异性针对表达AFP原发性肝癌细胞的溶瘤腺病毒载体，在体外细胞及动物体内肿瘤模型中均可特异性靶向杀伤肝癌细胞。利用基因重组技术构建人端粒酶逆转录酶启动子控制腺病毒E1A基因表达并携带内皮抑素基因的基因-病毒系统，能在端粒酶阳性的肝癌细胞中特异性增殖并高效表达内皮抑素基因，对肝癌生长具有很强的抑制作用。

（四）索拉非尼引领肝细胞癌分子靶向治疗

近年来，尤为瞩目的进展是索拉非尼（多吉美）对肝细胞癌（HCC）的靶向治疗。索拉非尼是一种多激酶抑制药，一方面通过抑制RAF-1激酶和B-RAF激酶，从而抑制胞外信号调节激酶（ERK）的磷酸化进而抑制整个MAPK通路信号的传导，可达到抑制肿瘤细胞增殖作用的目的；另一方面还可抑制细胞表面VEGFR-2，VEGFR-3，PDGFR-β，FLT-3和c-KIT受体的自身磷酸化因而影响下游酪氨酸激酶活性，从而抑制肿瘤新生血管生成，所以，索拉非尼具有双重抑制MAPK信号传导通路的作用。

索拉非尼治疗晚期HCC患者的Ⅱ期临床试验表明，35%的患者疾病稳定达4个月，中位总生存（OS）期为9．7个月。其中磷酸化ERK（p-ERK）免疫染色阳性（提示Ras信号传导通路活化）患者的TTP为178d，而染色阴性者为46d。在欧美国家进行的国际多中心随机双盲安慰剂对照Ⅲ期临床试验表明，索拉非尼治疗组与安慰剂组的中位OS期分别为10．7个月和7．9个月（P＜0．001），中位TTP分别为5．5个月和2．8个月（P＜0．001）。其后在以我国为主的亚太地区进行的同样的多中心随机双盲对照Ⅲ期临床试验证实，索拉非尼治疗组与安慰剂组的中位OS期分别为6．5个月和4．3个月（P＝0．014），中位TTP分别为2．8个月和1．4个月（P＜0．001）。这两项大规模多中心临床研究的患者病情不同（与欧美患者比较，亚太地区患者多为乙型肝炎病毒感染、肿瘤多为多结节、病期更晚、肺转移更多），但二者取得基本一致的临床结果：索拉非尼治疗欧美和亚太地区晚期HCC患者的中位OS期分别延长44%和47%，TTP分别延长74%和73%，风险比（HR）相似（OS的HR分别为0．69和0．68，TTP的HR分别为0．58和0．57），严重不良反应的发生率也相似，主要为腹泻、手足皮肤反应、脱发等，且大多安全耐受。两项研究及其亚组分析比较显示，索拉非尼在不同人种、地域、肝病背景、病期及不同程度血管浸润和远处转移的HCC患者中均能取得相似疗效。索拉非尼是循证医学证实可延长HCC患者生存期的首个全身治疗药物。2008版美国国立综合癌症网络（NCCN）的指南推荐索拉非尼作为晚期HCC的一线治疗用药，欧洲药品管理局（EMEA）和美国食品药品管理局（FDA）于2007年先后批准索拉非尼用于治疗无法手术切除的HCC。我国食品与药品监督管理局（SFDA）于2008年批准索拉非尼用于治疗无法手术切除或远处转移的HCC。目前正在进一步探索索拉非尼与其他抗肿瘤治疗的联合应用，包括与化疗药物或其他分子靶向药物联合治疗晚期HCC，与肝动脉化疗栓塞联合治疗中期HCC，以及根治性治疗（肝切除术或局部消融术）后辅助治疗预防复发等途径。

（五）舒尼替尼治疗肝癌的初步研究结果

舒尼替尼是一种口服的多靶点受体酪氨酸激酶抑制药，具有抗肿瘤与抗血管生成的作用。舒尼替尼具有抑制VEGFR-1，VEGFR-2，PDGFR-α及β，FLT-3，CSFR-1和RET受体的激酶活性，而这些受体的信号通路与肿瘤的增殖、新生血管及转移密切相关。一项34例晚期HCC的Ⅱ期临床试验，每天口服37．5mg，连续服用2周，停1周，此为1个疗程，结果表明，1例PR，持续20个月，17例SD，3例AFP较治疗前下降超过50%。中位随访时间8．1个月，PFS为3．9个月，TTP为4．1个月，中位OS为9．8个月。另外2个Ⅱ期临床试验也观察到了抗肿瘤作用。其中一项结果表明，每天口服50mg，连续服用4周，停2周，37例晚期HCC中，13例SD持续时间超过3个月，8例SD持续时间超过6个月，1例达到了PR；中位TTP时间为4．8个月，中位OS时间为10．1个月。主要不良反应有骨髓抑制、疲乏无力、恶心呕吐、腹泻、转氨酶升高等，其他还包括消化道出血、高血压、肝性脑病、肾衰竭等。目前正在与索拉非尼头对头进行Ⅲ期临床试验，全球预计入组1 200例晚期或转移性HCC患者，600例每天服用37．5mg舒尼替尼，600例每天2次，每次400mg索拉非尼，主要终点事件为总体生存时间。试验结束或许为治疗晚期HCC提供更多可供选择的药物。

九、原发性肝癌的系统化疗

早在20世纪50年代，系统性化疗就用于治疗原发性肝癌。多数传统的化疗药物，包括多柔比星（ADM）、氟尿嘧啶（5-FU）、顺铂（PDD）和丝裂霉素（MMC）等，都曾试用于治疗肝癌，但单药有效率都比较低（一般＜10%），可重复性差，不良反应明显，且没有改善生存期，因此多年来停滞不前，迄今尚无标准的化疗药物或方案。近年，新一代的细胞毒性药物（如奥沙利铂、卡培他滨、吉西他滨及伊立替康等）相继问世，使得胃肠癌的化疗有了长足的进步，预后显著改善，也推动了对肝癌系统性化疗的研究。

目前认为，对于没有禁忌证的原发性肝癌患者，系统化疗优于一般性支持治疗（best support care，BSC），仍不失为一种可选择的治疗方法，其主要适应证：①合并有肝外转移的晚期患者；②虽为局部病变，但不适合手术治疗和肝动脉介入栓塞化疗者；③合并门静脉主干癌栓者。上述新一代细胞毒性药物的临床研究和探索应用，使原发性肝癌不适合系统化疗的传统观念受到挑战和质疑。一些小样本研究和临床观察提示客观有效率有所提高，可以控制病情发展，减轻症状，可能延长生存，受到重视。Ⅱ期临床研究表明，联合奥沙利铂与多柔比星治疗不能手术切除的肝癌，客观缓解率为15．6%，中位生存时间31周，中位疾病无进展生存时间12周，而且联合应用的不良作用是可以耐受的。奥沙利铂与吉西他滨联合治疗晚期肝癌，客观缓解率为18%，疾病控制率为76%，中位疾病无进展生存时间与总生存时间分别为6．3个月和11．5个月。卡培他滨联合顺铂治疗转移性肝细胞癌，客观缓解率为6．3%，疾病控制率为34．4%，中位疾病无进展生存时间及总生存时间分别为2．0个月和12．0个月。卡培他滨联合顺铂治疗不能切除肝细胞癌，客观缓解率为19．7%，疾病控制率为45．0%，中位疾病无进展生存时间及总生存时间分别为2．8个月和10．5个月。一项纳入371例局部晚期或转移性肝癌患者，随机接受FOLFOX4（奥沙利铂＋氟尿嘧啶＋亚叶酸钙）方案（184例）或多柔比星治疗（187例）的国际多中心Ⅲ期临床研究表明，FOLFOX组与多柔比星组的总生存时间分别为6．4个月和4．9个月，疾病无进展生存时间分别为2．9个月和1．8个月，客观缓解率分别为8．2%和2．7%，疾病控制率分别为52．2%和31．6%。而且FOLFOX组除发生轻微的手足麻木外，其他不良反应与多柔比星组无太大差异。由于我国大多数原发性肝癌患者具有乙型肝炎和肝硬化背景，起病隐袭、进展迅速，确诊时往往已为晚期，不能手术切除或TACE治疗的患者较多，生存期较短和预后极差，有必要去积极探寻高效低毒的新的系统化疗及其与分子靶向药物合理的联合应用。