国内肝癌治疗的最新进展

一、西罗莫司在肝癌肝移植中的应用

西罗莫司为链霉菌培养液中提取的三烯大环内酯抗生素，结构与他克莫司相似，具有优于环孢素、他克莫司的免疫抑制活性。目前认为其免疫抑制机制是：西罗莫司抑制白介素-12与白介素-2（IL-12／IL-2）受体结合后的信号通路，进而抑制细胞因子所诱导的蛋白质及DNA合成发挥其免疫抑制作用。初期在新接受肝移植的患者中的试验表明，西罗莫司与环孢素或他克莫司联合使用时，肝动脉栓塞的发生率升高，并且大多数导致了移植物的丢失或死亡，因此，并不推荐西罗莫司在肝移植患者中使用。进一步研究表明，西罗莫司进入细胞后，强烈抑制mTOR的蛋白激酶的催化活性，可使细胞15%到20%的蛋白翻译受到抑制并干扰细胞周期蛋白产物的表达和细胞周期依赖性激酶的活性，使细胞周期阻滞在G1后期至S期，从而降低肝癌细胞的增殖能力。再者，通过数种不同的动物模型的研究，发现西罗莫司可通过下调低氧诱导因子-1α（HIF-1α）减少肿瘤细胞的血管内皮细胞生长因子（VEGF）的产生，阻止VEGF与血管内皮细胞的作用，显著减少肿瘤血管的生成。理论上认为，移植术后长期使用免疫抑制药使机体免疫力整体下降，对肿瘤监视和抑制作用减弱，使肿瘤易于复发和增长。因此，肝癌肝移植的特殊性与免疫抑制药的应用形成了一对矛盾，如何正确使用免疫抑制药，在抑制术后排异反应与过度抑制引起的肿瘤生长间求得平衡，应该是肝癌肝移植要进一步考虑的问题。已明确激素可促进肿瘤复发及其他不良反应。Figueras等研究发现，肝癌肝移植术后3～6个月停用激素，则术后肝癌复发率最低。环孢素和他克莫司在肝癌肝移植术后复发中起负面效应，亦应尽早减少或停止应用，但对此仍存在争议。正因为西罗莫司具有抑制细胞免疫，同时具有抗肿瘤的双重作用，目前许多移植中心已逐步开始应用西罗莫司作为移植术后维持免疫抑制状态的主导药物。我们早期报道16例肝癌肝移植受体接受西罗莫司治疗的经验，接受西罗莫司治疗可以延长肝癌肝移植患者的生存时间，对于肾功能损害组换用西罗莫司后血清肌酐水平明显下降，60d后肾功能恢复正常，并未发生肝动脉栓塞。其后我们对134例肝癌肝移植患者的临床随机对照研究结果：对于符合Milan标准的患者，西罗莫司组术后生存率及无瘤生存率与他克莫司方案组无显著差异，而对于超出Milan标准的患者，西罗莫司方案组1，4年生存率及无瘤生存率分别90．5%、82．9%与90．5%、76．8%，均显著高于他克莫司方案组。新近研究表明，对于73例超过Milan标准的肝癌肝移植患者，接受西罗莫司治疗的患者平均整体生存时间显著长于以他克莫司为主的患者，而对患者的无瘤生存时间影响不大；在西罗莫司组仅2例患者因为严重的不良反应而停用西罗莫司，从而推测应用西罗莫司可能通过推迟肿瘤复发时间与良好的耐受性而改善患者的生存时间。但对整个上海肝癌肝移植协作组1 078例的数据统计结果显示，西罗莫司方案并不能改善肝移植的预后。因此，西罗莫司方案对肝癌肝移植的作用仍需要前瞻性临床随机对照试验验证。

二、中医药在肝癌治疗中的作用

原发性肝癌虽经半个多世纪的努力，治疗方法有了显著的进展，除传统的四大疗法（手术、放疗、化疗、生物治疗）外，又出现了局部治疗、肝移植、分子靶向治疗等新的方法，然而，总体的相对5年生存率仍然较低，制约所有疗法疗效进一步提高的瓶颈问题是肝癌的转移与复发。近30年来，中医药已成为我国肝癌的主要治疗手段之一。人们对中医药防治肝癌作用机制的研究已经上升到了基因、细胞信号转导等微观水平，具体机制包括抑制肝癌细胞增殖、诱导肝癌细胞凋亡、诱导肝癌细胞分化、抑制端粒酶的活性、抗肿瘤侵袭与转移、调解机体的免疫功能、逆转肿瘤细胞耐药性等多种途径。根据文献及临床流行病学调查结果，将肝癌分成肝瘀脾虚证、脾虚困证、湿热结毒证及肝肾阴虚证等4种证型进行规范的诊断与治疗。其是2004年12月至2006年3月由4家医院开展随机、平行对照、多中心的临床验证，共计观察了180例患者，结果令人鼓舞，按证型辨证治疗的治疗组能有效地改善肝癌患者的临床症状、稳定瘤体、降低AFP、提高卡氏评分、增加体重、提高机体的免疫功能，与对照组疗效比较有明显差异，说明了辨证论治是中医治疗的核心，提高临床疗效的关键，中医规范化治疗的研究对每一种中医辨证的确立必须慎重，尽量做到与临床实际相吻合。随着现代医学对肿瘤治疗理念的深入与改变，中医药防治肝癌复发转移的作用及其机制研究越来越受到重视。据不完全统计，临床80%以上的肝癌患者都在不同的时间段、不同程度地接受中医药治疗，尤其是根治性切除术后的抗复发转移的临床研究。孟静岩等综述了我国中医药防治肿瘤复发转移的作用，认为主要包括抑制细胞增殖，诱导细胞分化、诱导细胞凋亡，增强免疫、抗多药耐药性等方面。苏小康等则探讨了健脾化瘀法抗肝癌术后复发转移的临床疗效，对比治疗组与单纯手术组（对照组）1年、2年、3年、5年生存率、复发率、肝功能Child分级及肿瘤相关质变的变化，结果表明，健脾化瘀法能提高肝癌患者的生存率、降低复发率。李辉等的研究表明，金龙胶囊能够明显降低肝癌手术后1年、3年的转移与复发率。另外，有人探讨了中医药分阶段防治恶性肿瘤术后复发转移优化方案，第一阶段为术后1周至西医放化疗前，主要进行中医药扶正治疗，以提高机体免疫力；第二阶段为西医放化疗期间，实用扶正或调理的中药，以减轻西医治疗带来的不良作用；第三阶段中医药抗复发转移的主要阶段，强调扶正祛邪并重，并坚持长期用药；槐耳颗粒作为国家一类新药的典型代表，系槐耳菌提取的上清液，含有多种有机成分，主要活性成分是多糖蛋白（PS-T），具有抑瘤、增强免疫的双重作用。其免疫调节的机制包括：①激活巨噬细胞或中性粒细胞活性；②激活自然杀伤细胞活性；③促使淋巴细胞分裂、增殖、成熟和分化；④提高体液免疫能力；⑤诱导和产生干扰素-α与γ。该药不但对中、晚期肝癌具有显著的抑制肿瘤生长的作用，而且通过改善肝癌患者的免疫功能状态和下调患者血清VEGF的表达，降低肝癌患者术后复发转移，提高患者的生存，改善患者的预后。实验研究表明，应用槐耳清膏可抑制高转移人肝癌裸鼠模型（LCI-D20）肿瘤的生长和肺转移，并与剂量相关，与传统化疗药物氟尿嘧啶联合应用，效果更为明显。临床研究表明，槐耳颗粒联合介入治疗原发性肝癌总缓解率73．7%，较单纯介入治疗的效果（47．7%）显著，同时未发现明显的不良反应。肝癌肝移植患者口服槐耳颗粒对提高HCC患者术后的无瘤生存率、抑制肿瘤复发转移有一定的作用，而且不增加免疫排异反应。槐耳颗粒已经成为治疗中、晚期肝癌以及预防肝癌术后复发转移的重要辅助用药之一。中药“松友饮”主要由黄芪、丹参、枸杞子等5味中药提取物组成，属于扶正类药物。实验研究表明，通过下调肝癌细胞MHCC97H基质金属蛋白酶（MMP-2）的活性，降低细胞的侵袭性；减少肿瘤组织内微血管密度、VEGF富集以及促进凋亡而抑制肿瘤的生长；连续7d口服“松友饮”通过激活C57BL／6小鼠的NK细胞活性，促进昆明小鼠腹腔内巨噬细胞的吞噬作用而提高小鼠的免疫功能。结果提示“松友饮”可能在肝癌的临床治疗中具有辅助治疗的价值。

三、利卡汀治疗肝癌

利卡汀（licartin），碘（131I）美妥昔单克隆抗体（metuximab）注射液，为国家一类新药，是一种全球首个用于治疗肝癌的单克隆抗体靶向药物，也是我国第一个具有自主知识产权的抗体类药物。药物中的美妥昔单克隆抗体能够与肝癌细胞膜上HAB18G／CD147抗原相结合，将其荷载的放射性碘131I输送到肿瘤部位，发射β射线而产生抗肿瘤作用。生物分布研究显示，利卡汀明显被肝癌组织摄取，早期主要浓聚于肝癌组织及肝组织，体内其他组织浓聚甚少，随着时间的延长，肝癌组织的放射性浓聚持续增强，从而产生强大的抗肿瘤作用，核素显像期间（8d），仍显示浓聚效果好。因此，利卡汀适用于不能手术切除或术后复发的肝癌，以及不适宜做动脉导管化学栓塞或经TACE治疗无效、复发的晚期肝癌患者。该药已于2007年7月6日正式用于临床。有研究表明，单纯利卡汀治疗1个月后肿瘤体积明显缩小，但AFP下降的差异无统计意义，提示利卡汀虽能抑制肿瘤生长，但短期内对肿瘤的抑制作用有限，治疗前后肝肾功能及血常规无明显变化，提示对肝、肾、骨髓的不良作用小。利卡汀＋碘油＋化疗药治疗1个月后AFP和肿瘤直径均明显减少，提示利卡汀结合碘油同时进行选择性肝动脉注射化疗药物能更有效抑制肿瘤生长。但也有不同的报道，利卡汀联合TACE与单纯TACE相比，短期疗效并无明显差别，而转氨酶更高，外周血白细胞、血小板下降幅度更大。因此，尚需进行更大规模的随机对照的临床研究，以进一步评价该药的确切疗效。因该药中含碘，因此治疗前需封闭甲状腺，以减少对甲状腺的损伤，具体方法是：治疗前3d开始口服卢戈液，每次0．5ml，3／d，连续服用10d。同时该药品中含有放射性物质，因此，该药品必须在具有相关资质条件的医院由有经验的医师使用，应严格按照说明书中推荐的适应证和用法用量范围使用，不得随意更改适应证和用法用量。在使用过程中，加强放射防护，除注意公众防护外，还应注意工作人员本身的防护，尽量减少对工作人员的辐射剂量，防治污染环境。

四、精准肝切除理念的引入

肝切除手术的理想目标是治疗有效性、手术安全性和干预微创化的统一。肝切除手术的有效性在于彻底清除目标病灶，安全性在于剩余肝功能充分代偿，微创化要求以最小的创伤代价完成安全而有效的手术，三者之间是密切联系又彼此制约的复杂关系。切除足够大范围肝以彻底去除目标病灶的病理学要求与最大化保留足够剩余功能性肝的生理学原则之间存在矛盾冲突。肝切除术本身是一把通过造成创伤而治愈肝疾病的“双刃剑”，安全有效治愈疾病的要求与手术创伤侵袭的风险之间也存在着矛盾。在获取最佳康复效果的目标下如何实现彻底去除病灶、最大肝保护和最小创伤侵袭三者的统一是精准肝切除的核心治疗策略。精准肝切除（precision liver resection）作为一种全新的外科理念和技术体系，旨在通过一系列现代科学理论和技术在肝外科中的整合应用和集成创新，追求以最小创伤侵袭和最大肝保护获取最佳康复效果的理想目标。因此，精准肝切除就是要在根治病灶与保护肝和减免机体创伤之间寻求最佳平衡。精准肝切除不是特指某种高端外科技术，也并非一个普遍适于所有病例的标准肝切除术式；而是针对不同病情的个体病例，在高精度和高效度标准的要求下，一系列现代科学理论和技术与传统外科方法在肝外科中的综合优化应用，并贯穿术前评估、手术规划、手术操作和术后管理等外科治疗全过程。精确术前评估即全面准确评估肝病变的侵袭部位和范围、受累的肝内重要管道结构、肝实质损害程度及肝储备功能、病人全身状况及重要脏器功能，为确定肝切除术的适应证、手术方式和手术规划及围手术期处理提供依据。精密手术规划即基于术前评估的结果进行手术方案的设计，确定拟切除的肝范围、预留肝的体积和结构、离断肝实质的平面以及需要切除重建的受累血管等，制定手术流程和具体的技术方法。精工手术操作指术中通过精确划定目标病灶和肝切除范围，采用微创方法离断肝实质并有效控制出血，实现彻底清除肿瘤和最大限度减免组织损伤的目标。精良术后处理包含了以保护剩余肝为重点的加速康复外科理念，特别对于接受极量肝切除术或肝功能处于边缘状态的病人，应予严密监护治疗，确保病人机体内环境的稳态，避免任何有损于肝的干预性治疗措施，促进剩余肝功能的代偿、恢复和再生。诞生于19世纪，繁荣于20世纪的肝外科，在21世纪将会因精准外科理念引发的肝外科技术变革而焕然一新，精准肝切除将成为21世纪肝外科的主流。