骨原发恶性纤维组织细胞瘤（malignant fibrous histiocytoma of bone，BMFH）是一种罕见的由原始间质细胞发生的高度恶性肿瘤，主要由组织细胞样细胞和成纤维细胞样细胞两种细胞成分构成。多发生于软组织，而发生于骨的少见，部分病例继发于某种先期病变，如骨的畸形性骨炎（Patet病）、曾经放疗或骨梗死。以前常将其误认为骨肉瘤、纤维肉瘤、巨细胞瘤等。1972年Feldman和Norman提出将此病作为一种独立的骨肿瘤类型。目前，多数学者认为该肿瘤来自原始间充质细胞，为向成纤维细胞和组织细胞双向分化的结果，系多形性肿瘤，由成纤维细胞、组织细胞、中间型细胞、成肌细胞、原始间叶细胞、多核巨细胞及黄色瘤细胞等多种瘤细胞组成，以成纤维细胞为主。
一、病 因
病因和发病机制不明确，遗传学研究显示9号染色体p21～22有区域性缺失。
二、病 理
大体标本可见骨皮质中断，可向骨髓腔和周围软组织浸润性生长，肿瘤组织外观比较坚实，呈鱼肉状，胶原化区域呈灰白色，有些区域因脂质堆积或坏死而呈现黄色，也可因出血后含铁血黄素沉积而呈棕黄色。多见出血、坏死和囊性变。
恶性纤维组织细胞瘤是一种多形性肉瘤，组织学上表现为多样性，肿瘤细胞不具有特殊分化的表现，通常表现为病灶内不同比例纤维细胞结构和组织细胞结构共同出现，但也有极少数情况下几乎全是组织细胞结构。恶性纤维组织细胞瘤的组织成分包括组织细胞样细胞或上皮样细胞、伴纤维发生的梭形细胞（兼性成纤维细胞）、漩涡状或波纹状或席纹状结构、恶性巨细胞、反应性良性多核巨细胞、泡沫细胞、炎症细胞（常为淋巴细胞）、退变及有丝分裂象。绝大多数在组织学分级属于3～4级，极少数为1～2级。
肿瘤成纤维细胞呈梭形、致密、细胞丰富，细胞较肥胖；细胞胞质丰富，淡染；细胞核常呈卵圆形或肾形，染色深，染色质呈浓颗粒状分布，核仁明显，核分裂象易见；可见肥胖的梭形细胞排列成特殊的波纹状结构，也有排列成席纹状、轮辐状或漩涡状结构者；在伴有恶性巨细胞的病例中可见到部分成纤维细胞高度间变为瘤巨细胞，形态多样、怪异。肿瘤组织细胞主要为大细胞，有明显异形性，呈球形、椭圆形或稍呈梭形，胞质丰富，嗜伊红染色较深，边缘欠清；细胞核大，有时偏心，外形不规则，有清晰的核染色质块，核仁大。可观察到的多核巨细胞可为灶性反应性良性多核巨细胞，也可为异形明显的多核巨细胞。有时可伴有明显炎症细胞浸润（以淋巴细胞和浆细胞为主）和局灶性黏液变性。出血、坏死灶和囊性变也多见。但是病灶中无肿瘤骨及骨样组织形成。
电镜观察肿瘤主要由具有形成胶原和酸性黏多糖能力的组织细胞和肿瘤性成纤维细胞组成，肿瘤细胞为兼有成纤维细胞（富含粗面内质网）和组织细胞（含多量溶酶体）某些超微结构特点的中间型细胞，并具有由原始间充质细胞向不同分化程度的组织细胞、成纤维细胞和中间型细胞过度的密切联系。肿瘤性成纤维细胞总体排列常呈花瓣状、车辐状。肿瘤内还有多核瘤巨细胞、黄色瘤细胞、中间型细胞、原始间叶细胞和炎性细胞等组成。各种瘤细胞具有不同程度的异形性和不等量核分裂象构成了肿瘤的多形性。病灶内常伴有坏死和出血，少数可有假性骨样组织存在。
免疫组化的主要特点是肿瘤细胞均表达vimentin，并不同程度的表达AAT、AACT、CD68和Mac387，部分表达actin、desmin。阳性表达均定位于肿瘤细胞胞质内。
三、诊 断
（一）临床表现
本病男性多于女性，绝大多数在成年后发病，尤以壮年人发病率高。病变好发于长管状骨，但是也可发生在扁骨或不规则骨。好发部位依次为股骨、胫骨和肱骨，尤以股骨远端和胫骨近端最为常见，多为单发，偶可多发。初发部位通常在干骺端，但很容易扩展到骨干部和骨骺部，也可仅出现在骨干部。病程长短不一，可从数月到数年。临床症状主要为局部疼痛和肿块，疼痛多为钝痛，程度较轻，但有夜间加重，又不似骨肉瘤那样痛得难以忍受；局部肿胀，软组织肿块几乎出现在所有病例中，多在疼痛后出现，肿块大小不一，其质地不定，可硬可软；边界不清；肿块较大时，表皮发亮，静脉显露或怒张。可出现病理性骨折。一般全身情况较好，无明显恶病质表现。
（二）影像学检查
影像学上如出现虫蚀状或大片状溶骨性破坏，巨大软组织肿块，无骨膜反应，应考虑骨恶性纤维组织细胞瘤可能。
X线及CT表现多种多样，无明显特征性。病变多偏心性生长，在长骨可呈中心性生长。最多见的是溶骨性骨破坏，病变边缘不规则，与周围组织边界不清，病变区为虫蚀样或斑片状甚至大片状溶骨性破坏改变，骨皮质明显破坏并中断，肿瘤常突破骨皮质形成骨外软组织肿块，可表现为巨大肿块；骨破坏区内及肿块内无钙化和骨化，可见圆形或不规则形坏死液化区；多数无骨膜反应，偶见层状、花边状骨膜反应。囊状溶骨性破坏是另一表现，但少见，病变膨胀扩张明显，骨皮质薄，骨破坏区边缘部分清晰，囊周有硬化边，酷似囊性良性病变。骨皮质局部出现缺损，破坏区内可伴有点状钙化。其他还可见骨破坏较轻，而以巨大软组织肿块为突出表现者，也可见骨干大范围虫蚀样破坏，可能与跳跃转移有关。CT增强扫描时常呈中至高度强化，瘤体较大时，内部常伴有不规则较低密度液化坏死区。
MRI表现为骨破坏区内信号不均匀，呈溶骨性斑片状影。在T1加权像上，显示肿块呈低信号，或高低不均信号影，与周围组织分界常模糊，边缘不规则，软组织肿块可呈分叶状。T2加权像上，显示病灶信号增高，如伴出血、坏死，则为明显高低不均信号影。抑脂后信号增强更明显。增强MRI像上，肿块呈中度强化，但出血、坏死区不强化。虽然MRI在本病诊断中尚无特征性表现，对肿瘤及瘤周水肿目前也不能明确鉴别，但MRI对于显示病变的范围、髓腔和软组织侵犯、病变与周围软组织和血管的关系、关节面及关节软骨受累情况等，有其独特的优势。
（三）诊断标准
Schsjowicz（1983）提出恶性纤维组织细胞瘤的组织细胞学诊断标准：①双相生长，指肿瘤性成纤维细胞和组织细胞同时存在，此为恶性纤维组织细胞瘤的关键表现；②梭形细胞呈轮辐状或花瓣状排列，此为恶性纤维组织细胞瘤的特殊表现；③多核瘤巨细胞的存在；④炎性细胞，特别是淋巴细胞浸润。结合免疫组化如表达Vimentin、lysozyme、AAT、AACT、CD68及Mac387等有助于诊断。
但是，恶性纤维组织细胞瘤在术前明确诊断比较困难，因肿瘤细胞呈双相或多相生长，即使做活检也可因为取材部位单一而影响诊断，易误诊为其他病变，因此诊断应密切结合临床、影像学和病理组织学。
四、鉴别诊断
恶性纤维组织细胞瘤常需与如下疾病相鉴别。
1．骨肉瘤 骨肉瘤多见于青少年，病程短，疼痛明显，骨质破坏严重（在溶骨型骨肉瘤尤其明显），骨膜反应多而显著，可有Codman三角；血清碱性磷酸酶常升高；某些低分化的梭形细胞骨肉瘤，虽然好发年龄也较大（20－40岁），镜下细胞也可表现为多形性，可表现为梭形细胞和圆形的组织细胞混杂存在，但组织上无轮辐状的排列方式，且总可以找到肿瘤性骨样、软骨样组织形成，这是鉴别两者的关键，免疫组化碱性磷酸酶阳性。BMFH常见于中年人，碱性磷酸酶不升高，很少形成肿瘤性骨样组织。免疫组化研究显示骨肉瘤中骨形态形成蛋白（BMP）及其受体BMPR均有较高表达，而BMFH中仅有BMP的表达，BMPR的表达缺失是BMFH不能产生骨样基质的主要原因。骨肉瘤有时表达vimentin，但多不表达组织细胞特异性抗原。此外，骨肉瘤AKP标记呈强阳性，骨钙素、骨形态形成蛋白、骨连接蛋白阳性，这些都有助于两者的鉴别。
2．骨纤维肉瘤 骨纤维肉瘤和骨恶性纤维组织细胞瘤的组织发生相近，可能都是起源于原始间充质细胞，两者均可见到异形成纤维细胞和胶原纤维存在，不过在BMFH中表现更为幼稚、异形，或仅表现为组织细胞分化的原始阶段。尽管纤维肉瘤中成纤维细胞可表现为细胞分化不成熟和形态异型，但毕竟是从原始间充质细胞向单一结缔组织类型分化，而BMFH则表现了由骨内间充质细胞向纤维源性细胞表型和组织细胞表型的多种分化潜能，从而表现有一定的吞噬活性和明显异型、多形性。两者都好发于壮年，也呈溶骨性、虫蚀样破坏，一般无骨膜反应，无反应性骨硬化，常有局部软组织肿块，但是骨纤维肉瘤细胞形态相对较一致，细胞排列呈束状或人字形，缺少典型的轮辐状结构，无吞噬现象，无组织细胞样细胞、多核巨细胞及炎症细胞等背景细胞的存在，这是两者鉴别的关键。免疫表型方面，纤维肉瘤一般不表达AAT、AACT、CD68、lysozyme，电镜下也缺少原始间充质细胞向幼稚的组织细胞样细胞分化时细胞间过渡的密切联系。
3．巨细胞瘤 巨细胞型恶性纤维组织细胞瘤需与巨细胞瘤相区别。巨细胞瘤多见于青壮年，病变多从骨端开始，呈偏心性分房状膨胀性骨质破坏，一般边界清晰，皮质菲薄，无骨膜反应，无骨化和钙化，无软组织肿块，组织成分由多核巨细胞和单核的间质细胞构成，单核的间质细胞有异型，但无“轮辐状”结构，多核巨细胞的核呈花环状排列，本身无异型，随着恶性程度的升高，多核巨细胞减少，单核的间质细胞增多且异型性增大。恶性巨细胞瘤也可呈大片溶骨性骨质破坏，并有软组织肿块，也无骨化和钙化影。病理上骨恶性纤维组织细胞瘤的瘤巨细胞不如破骨细胞成熟，而且核的数目少，无均匀分布的特点，巨细胞瘤无“轮辐状”结构，可以相鉴别。
4．转移性骨肿瘤 常在中年以后发病，有原发肿瘤病史，常多发，多见于脊椎、扁骨、股骨上段，膝关节以下很少累及，以溶骨型常见，发生于长骨者多在骨干或邻近的干骺端，一般无骨膜反应和软组织肿块。
5．尤因肉瘤 与恶性纤维组织细胞瘤相比发病年龄小，临床症状明显，常有发热及白细胞升高，长骨骨干常见，并可见广泛葱皮样骨膜反应。
另外，还要与骨结核、间叶性软骨肉瘤等鉴别。发生于腰椎的BMFH常与腰椎结核相混淆，结核者椎体常有压缩性骨折，相邻椎间隙变窄，可有流注性脓肿形成，增强CT或MRI显示软组织肿块呈边缘性增强。黏液样型BMFH需与间叶性软骨肉瘤鉴别：间叶性软骨肉瘤由未成熟的间叶细胞和成熟的软骨岛构成，肿瘤组织中常有裂隙样血管，呈鹿角分枝状。
五、分 期
骨的恶性纤维组织细胞瘤属高度恶性骨肿瘤，多为Enneking分期Ⅱ期病变。
六、治 疗
对恶性纤维组织细胞瘤可采取与骨肉瘤相似的治疗方法，即以手术为主，辅以放疗、化疗，单独放疗、化疗效果不佳。目前多采用广泛切除或根治性切除手术，并于手术前后行化疗，使患者的生存率有较大的提高。手术前化疗可使50%以上病例获得良好疗效，因此推荐采用新辅助化疗。恶性纤维组织细胞瘤呈多形性，即使施行了非常广泛的肿瘤边缘切除后，也很容易复发，因此，应强调手术切除要比骨肉瘤更广泛。最好施行根治术，如对于生长在肢体的肿瘤，高位截肢和关节离断术是必要的，复发性肿瘤不是手术禁忌证。早期诊断、按照骨肿瘤外科原则分期、彻底切除肿瘤和有效的化疗是防止复发和转移及提高患者5年生存率的关键。
七、疗效评估和预后
MFHB细胞异型明显，形态多样，肿瘤恶性程度高，进展快，预后差，其预后与骨肉瘤和3～4级纤维肉瘤相似。国内报道患者多在1～3年内死亡，治疗效果不理想。国外报道采取综合治疗后5年生存率高达33%～67%。
（姜南春）
参考文献
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