视网膜母细胞肿瘤治愈最久的案例

视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，RB）是婴幼儿最常见的眼内恶性肿瘤，对视力和生命有严重的威胁和危害，在婴幼儿眼病中，是性质最严重、危害性最大的一种恶性肿瘤。发生于视网膜核层，具有家族遗传倾向，多发生于5岁以下，可单眼、双眼先后或同时罹患。本病易发生颅内及远处转移，常危及患儿生命，因此早期发现、早期诊断及早期治疗是提高治愈率、降低病死率的关键。视网膜母细胞瘤为儿童最常见的眼内肿瘤，发病率为1／3 500～1／25 000，没有性别和种族差异。

视网膜母细胞瘤综合征（retinoblastoma syndrome）也称为视网膜母细胞瘤／骨源性肉瘤综合征。

一、病 因

视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，RB）为发生于胚胎性神经视网膜的恶性肿瘤。家族性视网膜母细胞瘤多为双侧性，为抑癌基因RB1的胚系突变所致，常伴发其他部位的原发肿瘤，包括骨肉瘤、纤维肉瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、松果体母细胞瘤、上皮肿瘤、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤和脑肿瘤等。

视网膜母细胞瘤被认为是发生遗传易感性恶性肿瘤的典型代表。据估计60%的病例为非遗传性和单侧发生，15%为遗传性和单侧发生，25%为遗传性和双侧发生。后两者为常染色体显性遗传并伴有几乎完全外显率。这些病例的流行病学、细胞遗传学、分子遗传学和分子生物学研究提示，在肿瘤形成过程中，RB1位点至少发生2个必需的随机突变，第一个突变可为生殖细胞遗传所致或随机获得，第二个突变为随机获得。RB1位点失活在非遗传性视网膜母细胞瘤、视网膜母细胞瘤的继发性骨源性或其他肉瘤以及一些不伴有RB的原发性肉瘤中亦可发生。

视网膜母细胞瘤中导致RB1功能丧失的突变已在DNA、RNA和蛋白水平得到证实。RB1的变异在其他一系列临床相关的第二位置原发肿瘤（包括骨肉瘤）和其他非继发性肿瘤（如乳腺癌、肺小细胞癌等）中也可检测到。出生前对RB1突变的检测可提供准确的患病风险评估。

二、病 理

视网膜母细胞瘤可发生于脉络膜和视网膜之间（外生性），也可从视网膜突入玻璃体（内生性）。大部分进展期（晚期）肿瘤兼有外生性和内生性两种生长方式。肿瘤的组织学特征性结构为菊形团和鸢尾样结构，代表成熟的或分化的肿瘤细胞，菊形团为形态单一的立方或矮柱状细胞构成的有空腔（Flexner－Wintersteiner菊形团）或无空腔（Homer－Right菊形团）的椭圆形结构（部分为圆形），后者还出现于其他神经外胚层肿瘤中，如髓母细胞瘤等。鸢尾样结构为分化的肿瘤细胞离心性围绕短的纤细间质轴心构成，肿瘤可出现坏死，仅在血管周围残留部分肿瘤细胞，形成假菊形团结构，坏死灶中出现的钙化灶和核碎片使血管壁呈嗜碱性改变。

1．未分化型 瘤细胞围绕着一个血管形成的细胞柱，其中可见部分瘤细胞坏死及钙质沉着，此称为假菊花形（pseudosette）。该型分化程度低，恶性度较高，但对放射线敏感。

2．分化型 又称神经上皮型，由方形或低柱状瘤细胞构成，细胞围绕中央腔环形排列，称菊花型（rosette）。此型分化程度较高，恶性度较低，但对放射线不敏感。

3．感光器分化型 还有一些病例瘤细胞分化程度更高，已有类似光感受器的结构，恶性程度最低，瘤细胞簇集似莲花形（fleurette）。最近称此型为视网膜细胞瘤（retinocytoma），以区别于一般的视网膜母细胞瘤。

三、诊 断

视网膜母细胞瘤为单灶性或多灶性，在双侧性病变中，一侧的病变更为严重，而对侧有一个或多个肿瘤灶。双侧性病变诊断时平均发病年龄为12个月，单侧为18个月，90%的病例于3岁前诊断。视网膜母细胞瘤可以是13q缺失综合征的一部分，同时还伴发中度的生长和智力障碍、突出的宽鼻梁、短鼻、耳和牙齿发育异常以及肌张力减退。三侧性视网膜母细胞瘤由双侧视网膜母细胞瘤和并发的中线脑肿瘤构成，中线脑肿瘤通常位于松果体区域。松果体肿瘤与分化好的视网膜母细胞瘤相似，又称之为异位视网膜母细胞瘤。

（一）临床表现

1．典型表现 根据视网膜母细胞瘤一般的发展过程，临床可分为4期：①眼内生长期；②眼压增高期（青光眼期）；③眼外扩展期；④全身转移期。由于肿瘤生长部位、生长速度和分化程度不同，临床表现也不尽一致。例如生长在视盘附近或视网膜周边部的肿瘤，可早期侵犯视神经或睫状体向眼外转移，并不经过眼压增高期而直接进入眼外扩展期；又如临床上诊断为眼压增高期者，病理学检查已可能有眼外扩展。

（1）眼内生长期：其早期症状和体征是视力障碍和眼底改变。早期病变可发生于眼底任何部位，但以后极部偏下方为多。若肿瘤发生于视网膜内核层，易向玻璃体内生长，称为内生型。眼底检查可见肿瘤呈圆形或椭圆形，边界不清，呈白色或黄白色的结节，表面有新生血管或出血。结节大小不一，1／2～4个视盘直径或更大。可单独发生，也可同时发生数个结节。由于肿瘤组织脆弱，肿瘤团块可散播于玻璃体及前房，造成玻璃体浑浊、假性前房积脓、角膜后沉着或在虹膜表面形成灰白色肿瘤结节。若肿瘤发生于视网膜外核层，则易向脉络膜生长，称为外生型，常引起视网膜脱离，脱离的视网膜上血管怒张弯曲。

视力的改变与肿瘤发生的部位有关。若肿瘤小、位于眼底周边，常不影响中心视力；若肿瘤位于后极部，体积虽小，仍可较早的引起视力减退，并可产生斜视或眼球震颤；若肿瘤充满眼内或视网膜广泛脱离，则视力丧失。

由于视力丧失，瞳孔开大，经瞳孔可见黄白色反光，称为“黑矇性猫眼”。目前据国内外文献报道，临床仍以“猫眼”为本病最易发现的早期症状。事实上瞳孔出现黄白色反光时，病情已发展到相当程度。临床上可以婴幼儿斜视为早期发现本病的线索，并充分散瞳检查眼底，以诊断或排除本病。

开始在眼内生长时外眼正常，因患儿年龄小，不能自述有无视力障碍，因此本病早期一般不易被家长发现。当肿瘤增殖突入到玻璃体或接近晶状体时，瞳孔区将出现黄光反射，此时常因视力障碍而瞳孔散大、白瞳症或斜视而家长发现。

（2）眼压增高期：眼内肿瘤生长增大，特别是影响脉络膜和前房时，可导致眼压升高，引起明显的头痛、眼痛、结膜充血、角膜水肿等青光眼症状。增大的肿瘤也可导致眼球后节缺血，引起虹膜新生血管，从而形成新生血管性青光眼。由于儿童眼球壁弹性较大，在高眼压作用下，眼球膨大，角膜变大，形成“牛眼”或巩膜葡萄肿，大角膜，角巩膜葡萄肿等，应与先天性青光眼等鉴别。

（3）眼外扩展期：肿瘤向眼外蔓延的途径如下。穿破角膜或巩膜形成突出于睑裂的肿块，表面常有出血坏死；穿破巩膜或沿巩膜上的导管（如涡状静脉、睫状血管等）蔓延至眶内形成肿块，使眼球突出；沿巩膜筛板、视神经或视网膜中央血管向眶内或颅内蔓延。后者为最常见的扩展途径。最早发生的是瘤细胞沿视神经向颅内蔓延，由于瘤组织的侵蚀使视神经变粗，如破坏了视神经孔骨质则视神经孔扩大，但在X线片上即使视神经孔大小正常，也不能除外球后及颅内转移的可能性。肿瘤穿破巩膜进入眶内，导致眼球突出，也可向前引起角膜葡萄肿或穿破角膜在球外生长，甚至可突出于睑裂之外，生长成巨大肿瘤。

（4）全身转移期：晚期瘤细胞可经视神经向颅内转移；经淋巴管向淋巴结、软组织转移；或经血循环向骨骼、肝、脾、肾及其他组织器官转移。最终导致死亡。

2．特殊表现 除上述典型的临床表现和经过，部分病例还有以下特殊表现。

（1）视网膜母细胞瘤的自发消退（spontaneous regression）和视网膜细胞瘤（retinocytoma）：少数视网膜母细胞瘤不经处理，可发生自发消退，主要表现为眼球萎缩。可能是由于增大的肿瘤致视网膜中央血管堵塞，引起肿瘤及整个眼球缺血，肿瘤坏死，眼球萎缩塌陷，表现为临床“自愈”；也可能是与肿瘤的凋亡有关，因为研究表明Rb基因失活既可导致视网膜细胞的异常增生，也可导致视网膜细胞的大量凋亡。约50%自发消退的视网膜母细胞瘤可以复发。

视网膜母细胞瘤的自发消退应与“视网膜细胞瘤（retinocytoma）”相区别。视网膜细胞瘤在1982年被认识以前一直被认为是视网膜母细胞瘤的自发消退的一种主要形式，但目前被认为是一独立病种，是Rb基因失活导致的一种视网膜的良性肿瘤。没有证据表明视网膜母细胞瘤可以不经治疗而“自发消退”为视网膜细胞瘤。视网膜细胞瘤表现为视网膜非进行性灰白色半透明包块，常伴有钙化、色素紊乱、脉络膜视网膜萎缩。视网膜细胞瘤占所有视网膜母细胞瘤中的1．8%。和视网膜母细胞瘤一样视网膜细胞瘤可以为单侧或双侧，也可以呈单灶或多灶性。常在6岁以后发现，平均诊断年龄为15岁。这类患者可以有视网膜母细胞瘤家族史，可另眼或同眼同时患视网膜母细胞瘤。视网膜细胞瘤预后良好，但有4%的患者可能恶变为视网膜母细胞瘤，表现为肿瘤增大及玻璃体播散。视网膜细胞瘤的发生机制有两种可能：一是Rb基因突变发生在相对分化而未最后成熟的视网膜母细胞所致；一是Rb基因突变为“相对良性”，突变的Rb蛋白仍有部分正常功能，是低外显率（low penetrance）视网膜母细胞瘤的一种表现形式。

（2）三侧性视网膜母细胞瘤（trilateral retinoblastoma，TRB）：某些视网膜母细胞瘤患者可伴发颅内肿瘤，如松果体瘤及蝶鞍上或蝶鞍旁的原发性神经母细胞瘤。这些颅内肿瘤组织学上类似视网膜母细胞瘤，但不是视网膜母细胞瘤的颅内转移。因多出现于双眼视网膜母细胞瘤患者，而且松果体与视网膜光感受器细胞有种系发生和个体发生的关系，所以这类颅内肿瘤被称为“三侧性视网膜母细胞瘤”。TRB在双眼视网膜母细胞瘤患者中的发生率为5%～15%，在所有视网膜母细胞瘤患者中的发生率约为3%。化学治疗可明显降低TRB的发生率。神经影像学筛查可提前发现TRB，最大直径＜15mm的颅内肿瘤预后较好。1971—2003年全世界共报道120例TRB，40%有家族史，88%为双侧视网膜母细胞瘤，12%为单侧视网膜母细胞瘤。颅内肿瘤83%位于松果体，17%位于蝶鞍上。眼部肿瘤诊断时的平均年龄为5个月，颅内肿瘤诊断时的平均年龄为26个月。颅内肿瘤诊断后平均存活9个月。在视网膜母细胞瘤患儿中若发现有一独立的颅内中线部位肿瘤时，无论它是与双侧视网膜母细胞瘤同时出现，或是在成功的治疗了双侧视网膜母细胞瘤一段时间后才出现，都应考虑TRB的可能性。临床应与视网膜母细胞瘤颅内转移相鉴别。

（3）视网膜母细胞瘤存活者的第2恶性肿瘤（second malignant neoplasm，SMN）：由于诊断和治疗水平的提高，视网膜母细胞瘤的治愈率和存活率也大有提高。对长期存活者随访观察，发现部分患者若干年后又发生其他恶性肿瘤，称之为第2恶性肿瘤。其组织学类型至少在23种以上，如成骨肉瘤、纤维肉瘤、网状肉瘤、恶性黑色素瘤、神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、急性淋巴性白血病、霍奇金病、皮脂腺癌、表皮样癌、甲状腺癌等，其中最常见的是成骨肉瘤。就股骨成骨肉瘤而言，视网膜母细胞瘤存活者的患病率为一般人群的500倍。最初认为第2恶性肿瘤的发生是视网膜母细胞瘤的放射治疗引起的，但大宗病案分析发现不少患者发生在远离放射部位，如股骨；并且一些未做过放射治疗的患者也发生第2恶性肿瘤，说明部分第2恶性肿瘤的发生与放射无关。另外，绝大部分第2恶性肿瘤（88．2%～97．5%）发生于遗传型视网膜母细胞瘤患者（双侧患者，或有家族史的单侧患者），有些患者还可发生第3、第4甚至第5恶性肿瘤。故第2恶性肿瘤的发生被认为主要与遗传有关。利用分子生物学技术，发现在视网膜母细胞瘤患者的第2恶性肿瘤组织（如成骨肉瘤、纤维肉瘤、恶性网状细胞瘤等）中，有视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）缺失或表达异常，有力地证实了第2恶性肿瘤的发生与Rb基因改变有关。目前一般认为第2恶性肿瘤的发生与Rb基因改变有关，但对遗传型视网膜母细胞瘤患者进行的早期（小于12月龄）外放射治疗可以显著增加第2恶性肿瘤的发生率。一旦发生第2恶性肿瘤，则提示预后很差。

第二位置原发性恶性肿瘤是指初始发生肿瘤经治疗后在“无病”状态下发生的非转移性肿瘤。与视网膜母细胞瘤相关的第二位置肿瘤包括骨肉瘤、纤维肉瘤、软骨肉瘤、上皮恶性肿瘤、尤因肉瘤、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、脑肿瘤和松果体母细胞瘤等。这些继发性肿瘤分为5类：①发生在接受辐射的部位；②远离辐射部位；③未行放射治疗的患者；④无法确定原发或转移；⑤视网膜母细胞瘤家族中未患视网膜母细胞瘤者。分析这5类患者可得出两个重要结论：绝大多数患有第二位置肿瘤的儿童发生或将发生双侧视网膜母细胞瘤；上述人群中第二位置肿瘤的发病率与接受放疗与否没有明显关系。在所有出版的资料中，骨源性肉瘤为最常见的第二位置肿瘤。

根据临床表现并结合辅助检查结果，容易确定诊断。

（二）影像学检查

CT和MRI可鉴别松果体肿瘤和视网膜母细胞瘤颅内扩展，这具有重要的临床意义，因为颅内异位性视网膜母细胞瘤的治疗需要涉及整个神经轴范围，并需要与原发性肿瘤相同的高剂量放疗。

（三）诊断标准

由于肿瘤在玻璃体或黄斑内生长而出现白色、淡红或淡黄色瞳孔反射，又称为白色瞳孔。斜视（外斜视或内斜视）为另一个常见的症状，可与白色瞳孔同时存在或独立存在。少见的表现为继发青光眼所致的眼痛发红、弱视性眼眶蜂窝织炎、单侧瞳孔散大和异色症。

（四）鉴别诊断

肿瘤与一些相似的病变难以鉴别，如原始玻璃体增殖残存、晶状体后纤维膜增生症、Coats病、犬蛔虫感染、视网膜发育异常和慢性视网膜脱离。通过CT、MRI、超声或细针活检以及仔细询问病史和家族史等方法可以进行鉴别。

四、治 疗

视网膜母细胞瘤作为一发生在儿童的遗传性眼内恶性肿瘤，影响患儿生命、视力、面部外形及心理发育。诊断上涉及眼科、儿科、产科，治疗上涉及眼科、肿瘤科（放疗、化疗）、儿科、麻醉科等。因此在对视网膜母细胞瘤的处理上，一定要强调多学科、多中心的合作。视网膜母细胞瘤的治疗目标首先是挽救生命，其次是保留眼球及部分视力。治疗原则应根据眼部及全身受肿瘤侵犯的情况而定。方法的选择应根据肿瘤的大小和范围，单侧或双侧以及患者的全身情况而定。

常用的治疗方法有手术治疗（包括眼球摘除术、眼眶内容摘除术）、外部放射治疗、局部治疗（光凝治疗、冷冻治疗、加热治疗、浅层巩膜贴敷放射治疗）及化学治疗等。近10年来国际上对视网膜母细胞瘤治疗的概念逐渐发生了重大改变，主要表现在化学治疗结合多次积极的局部治疗（serial aggressive local therapy，SALT）逐步上升为一线治疗，而外部放射治疗则降为二线治疗，眼球摘除为三线治疗。这一变化被认为是开创了视网膜母细胞瘤治疗的新纪元。一般对于全身情况较好，病变局限的眼内期视网膜母细胞瘤，无论单侧或双侧，可选择局部治疗或化学治疗结合局部治疗；对于病变较大的眼内期视网膜母细胞瘤，或肿瘤已扩散至眼外者，可选择手术治疗，必要时可联合外部放射治疗和化学疗法。对遗传型视网膜母细胞瘤应避免外部放射治疗。目前临床上其他治疗方法还有光动力疗法和免疫疗法。

（一）化学治疗

单纯的化学治疗本身并不能完全治愈视网膜母细胞瘤，但常常可使肿瘤体积显著缩小（被称为化学减容术，chemoreduction）、继发性的视网膜脱离复贴、转移减少，从而使局部治疗得以实施。对于遗传型视网膜母细胞瘤，化学治疗还可预防新的肿瘤灶及第2恶性肿瘤（特别是颅内的三侧性视网膜母细胞瘤）的出现。目前已常与局部治疗合并应用，以治疗眼内期视网膜母细胞瘤。常用的药物有长春新碱、依托泊苷、卡铂、环磷酰胺、环孢素等。常用的方案是VEC方案，即长春新碱、依托泊苷、卡铂，联合应用6个疗程，每个疗程2天，疗程间隔3周。由于视网膜母细胞瘤极易出现耐药性，有时可短期加用大剂量的环孢素来加以逆转。在每个疗程开始前1～3天进行全身麻醉下的眼底检查（examination under anesthesia，EUA），记录病情变化，同时可行视网膜的冷冻治疗以增加化学药物在眼内的积聚。一般2～3个疗程后肿瘤即明显缩小，这时在EUA的同时开始局部治疗（如光凝治疗、冷冻治疗）。6个疗程完成后，每3～6周应进行1次EUA以记录病情变化或局部治疗效果。病情稳定后逐步延长EUA的间隔。这一治疗方案可使约80%的RE 1～3级，30%的RE 4～5级的视网膜母细胞瘤患者免于外部放射治疗和眼球摘除，但对于播散于玻璃体腔和视网膜下间隙的肿瘤细胞效果较差。

对于眼外期和全身转移期的视网膜母细胞瘤，化学治疗常和手术治疗（眼球摘除术、眼眶内容摘除术）、外部放射治疗联合应用。对有脉络膜、巩膜、筛板转移的病例，化学治疗可防止肿瘤进一步向全身转移。对于全身转移期的视网膜母细胞瘤，可进行联合自体干细胞移植（autologous stem cell rescue，ASCR）的大剂量的化学治疗：首先进行常规剂量的化学治疗，以减少骨髓和血液中可能存在的肿瘤细胞；然后从骨髓或血液中收集造血干细胞冻存；再进行大剂量的化学治疗，最后将冻存的自体干细胞回输以恢复被抑制的造血系统。视网膜母细胞瘤的化学治疗常产生全身性不良反应，临床应用时应与儿科和肿瘤科医师配合进行。

（二）局部治疗

局部治疗在视网膜母细胞瘤的治疗中显得越来越重要。其效果与肿瘤的厚度密切相关。一般认为＜2mm为小肿瘤，只需单纯的局部治疗；2～4mm为中等大肿瘤，可单纯用局部治疗，但联合化学治疗更安全；＞4mm为大肿瘤，局部治疗必须联合化学治疗。常用的局部治疗有以下4种方法。

1．光凝治疗 光凝治疗系将强光源发出的光经光学系统聚焦在视网膜肿瘤区，借光热（大约75℃）凝结作用截断进入肿瘤的血管，或直接凝结肿瘤组织表面，以促使肿瘤细胞坏死萎缩。主要适用于未侵及视盘、黄斑中心凹、脉络膜及玻璃体的局限性小肿瘤。常用的是532nm间接激光、1 064nm连续波长Nd：YAG间接激光、810nm间接激光、810nm二极管经巩膜直接激光。其方法是在肿瘤周围光灼2圈，能量要达到使附近视网膜变白和供应肿瘤的血管闭锁，但不能破坏Bruch膜，以免肿瘤细胞扩散至脉络膜及日后产生脉络膜新生血管。可同时光凝肿瘤表面，但应用大光斑以免肿瘤细胞扩散到玻璃体腔。较大的肿瘤可进行多次光凝，治疗数周后肿瘤可消退成扁平瘢痕。

2．冷冻治疗 在化学治疗开始前24小时进行冷冻治疗可以显著提高玻璃体内化疗药物的浓度。冷冻治疗适用于较小的肿瘤，特别是放射和光凝治疗较困难的赤道部以前的周边部肿瘤。冷冻的温度宜在－110～－90℃，每个冷冻点每次持续冷冻1分钟，解冻1分钟，如此循环重复3次。肿瘤包括在冷冻形成的冰球内，解冻时锐利的冰晶可破坏肿瘤结构。有效的治疗一般在2～3周后肿瘤消退，脉络膜萎缩，形成扁平的有色素包围的瘢痕组织。应注意冷冻治疗易并发裂孔性视网膜脱离。

3．加热治疗 通过激光将肿瘤局部温度提高到45℃左右，可增加卡铂（carboplatin）对视网膜母细胞瘤的杀伤作用。常用与手术显微镜或间接检眼镜相连的二极管红外线激光，光斑直径0．4～2．0mm，能量150～1 500mW，持续10～20分钟。约80%的眼内期视网膜母细胞瘤可获控制。

4．浅层巩膜贴敷放射疗法 适用于直径＞10mm肿瘤经其他局部治疗失败的病例。目前主要使用60Co、125I贴敷板，将其缝在与肿瘤相应的巩膜面，放置7天，当释放出3．0～4．0Gy后再手术取除。

（三）外放射治疗

视网膜母细胞瘤（尤其是未分化型）对放射治疗敏感，因此放射治疗是该病的有效疗法。但外部放射治疗可显著增加第2恶性肿瘤的发生率，并常引起患者颜面部畸形、干眼症、辐射性白内障、放射性视网膜病变等，目前仅用于有广泛的玻璃体或视网膜下播散者（RE 5级）或其他治疗失败者。常用的是60CO治疗机和电子加速器，通过眼前部或颞侧部照射，总剂量为35～40Gy。

（四）手术治疗

1．眼球摘除术 肿瘤充满眼球，有向视神经、脉络膜转移的危险且无保留有用视力希望（RE 4～5级），或合并新生血管性青光眼者以眼球摘除为首选治疗。手术操作应十分轻柔，以防肿瘤细胞进入血循环，切除视神经应尽量长一些，不少于10mm。眼球摘除后可植入活动性义眼。

2．眼眶内容摘除术 若肿瘤扩散到巩膜或视神经，可行眼眶内容摘除术，术后应联合放射治疗和化学治疗。

五、预 后

近200年来，视网膜母细胞瘤患者的预后已有很大改善。由于诊断和治疗技术的改进，目前在欧美及其他工业国家，本病病死率已从20世纪前的100%下降到5%以下。生命预后与许多因素有关，如肿瘤的大小和部位，诊断和治疗的时间，治疗措施是否合理等。预后亦与组织学改变有关，一般来说，分化程度好的较分化程度低的预后好；肿瘤限于视网膜者较侵犯脉络膜、视神经或已有眼外扩散者好。死因分析表明：50%的患者死于肿瘤的眼外转移，50%是由于发生了第2恶性肿瘤。

生长方式和其他组织学参数对于预后没有决定意义。分化程度和核分裂数目与预后相关性不强。脉络膜、视神经和巩膜的侵犯与预后高度相关。眼睑（eye coats）的侵犯，尤其是在水平面的位置，与预后的关系极为密切。