药物导致代谢综合征

【概述】

1．定义　代谢综合征（metabolic syndrome）是以多种心血管危险因素集聚为特征的临床综合征。该概念是由世界卫生组织（WHO）于1998年开始推荐使用的，用以描述高血压、肥胖、血脂紊乱和（或）胰岛素抵抗（包括高胰岛素血症、空腹血糖升高和糖耐量异常）等多种代谢异常汇集于同一个体的临床现象，既往有“死亡四重奏”“X综合征”和“胰岛素抵抗综合征”等多种称谓。

对于代谢综合征的准确定义经历了比较长的过程，为使来自不同人种和国家的人群研究能够相互比较，同时便于临床医师通过日常临床检测识别代谢综合征个体，结合近年来有关代谢综合征的流行病学和基础医学的研究结果，2005年4月，柏林国际糖尿病联盟颁布了代谢综合征的全球统一定义：以中心性肥胖为核心，并发血压、血糖、三酰甘油（TG）升高和（或）高密度脂蛋白胆固醇（HDL－C）降低。

2．流行病学　随着社会经济的发展和人们生活方式的改变，代谢综合征发病率逐年升高，全球范围内存在流行趋势。流行病学的研究表明，代谢综合征在不同的人种、国家、不同性别、年龄组的患病率为10%～50%，中国大陆年龄标化的患病率为9．8%～17．8%。代谢综合征人群罹患心脑血管疾病，尤其是动脉粥样硬化性疾病的危险性较非代谢综合征人群明显增加。据统计，代谢综合征人群罹患心脑血管疾病（冠心病和中风）风险增高3倍，心脑血管病死亡风险增高2倍，总死亡风险增高1．5倍，2型糖尿病风险增高5倍。因此从这个意义上来说，代谢综合征人群就是心脑血管疾病和2型糖尿病的高危人群，对这类人群的主要危险因素进行早期诊断和实施早期干预，对于从整体上改善心脑血管疾病的流行和疾病的有效控制具有决定性意义。代谢综合征已经成为近20年来世界医学研究的前沿和热点。

3．发病机制　迄今为止，代谢综合征的病因及发病机制仍未完全阐明。美国心脏学会／美国心肺和血液研究所／美国糖尿病学会发表的临床共识中认为，中心性肥胖及脂肪组织功能障碍和胰岛素抵抗是其发生和发展的中心环节，在此基础上出现的一系列独立因素（如肝细胞、血管内皮细胞、免疫细胞起源的一些分子）引起高血压、高凝状态、脂蛋白代谢异常和功能障碍可能是其心脑血管并发症的核心和关键。

【诊断要点】

代谢综合征的临床表现是高血压、肥胖、血脂紊乱和（或）糖尿病等多种代谢异常在同一个体的组合。迄今为止，已有至少6个国家或学术组织，包括世界卫生组织（WHO，1999年）、美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第3次指南（NECP ATPⅢ，2001年）和中华糖尿病学分会（CDS，2004年）对代谢综合征提出了不同的诊断标准。关于代谢综合征具体组分的确立、组分指标的异常阈值、某组分预报其他组分共同出现的能力、不同组分组合对有关风险的预报、确定诊断代谢综合征所需的组分数目、通过干预研究来证实确立这些组分的有效性、其运用侧重于科研还是临床等，在不同的学术组织、国家和地区都有各自的侧重。流行病学和临床研究都提示很有必要建立一个统一的诊断标准。

国际糖尿病联盟（2005年）确立了代谢综合征的诊断标准，这一标准强调中心性肥胖的重要性（以腰围进行判断：男性腰围≥102cm，女性腰围≥88cm；中国人男性腰围≥90cm，女性腰围≥85cm），并有下列4项指标中的任意2项：①三酰甘油水平升高：TG≥1．7mmol／L（150mg／dl），或已接受相应治疗；②高密度脂蛋白胆固醇水平降低：HDL－C男性＜0．9mmol／L（40mg／dl），女性＜1．1mmol／L（50mg／dl），或已接受相应治疗；③血压升高：SBP≥130mmHg，DBP≥85mmHg（1mmHg＝0．133 3kPa），或已接受相应治疗，或此前已诊断为高血压；④空腹血糖升高：空腹血糖≥100mg／dl（5．6mmol／L），或已接受相应治疗，或此前已诊断为2型糖尿病。其中值得强调的是，腰围的测定严格以肋弓下缘和髂嵴上缘的中间平面为准，既不是过脐平面，也不是最大凸起平面。

本诊断标准是国际糖尿病联盟在美国国家胆固醇教育计划成人治疗指南Ⅲ（NECP ATPⅢ）和世界卫生组织有关代谢综合征定义的基础上，综合来自世界6大洲各学科专家的意见而制定的。强调以中心性肥胖为核心成分，以脂质代谢紊乱为根本潜在病因，简单实用，能够较好地评估和预示心脑血管病风险，并且便于不同种族和国家的人群间的比较，综合反映了近年来对代谢综合征基础和流行病学研究的新进展，是目前逐渐为世界各国接受的关于代谢综合征的全球新定义。值得在流行病学调查和临床工作中推广，并在实践中不断运用和完善。

【治疗】

由于代谢综合征患者发生心脑血管疾病的危险性明显增加，而且多数患者在诊断代谢综合征时就已经存在心血管病变，因此现阶段推荐的对于代谢综合征的治疗方案应以减轻中心性肥胖和脂质代谢紊乱为中心，以改善胰岛素抵抗为靶点，综合预防和治疗多重心血管危险因素。其治疗目的就是防治动脉粥样硬化的形成，从而降低心脑血管病的发生率，延缓心脑血管病的进展，降低与其相关的患病率和病死率。此外，一个相关目标是降低无糖尿病临床诊断的患者进展为2型糖尿病的风险。目前尚未有公认的代谢综合征的临床诊疗指南，现行的推荐方案基本是从预防和治疗各危险因素入手的，这些治疗方案均需循证医学来证实。

其主要措施包括治疗性生活方式的改变和药物干预两个方面。

1．治疗性生活方式的改变　治疗性生活方式的改变被认为是治疗代谢综合征首要的和必不可少的措施。研究表明，代谢综合征患者的最大获益来自于对生活方式的长期有效的干预。强化的生活方式干预可以有效地减轻中心性肥胖，降低胰岛素抵抗，改善胰岛素敏感性，从而防治各种代谢异常。其主要内容包括：合理饮食，改变致动脉粥样硬化的饮食习惯；增加体力活动，坚持适度体育运动；超重或肥胖患者减轻体重。

（1）饮食：代谢综合征患者饮食构成的基本原则是低热量、低脂肪、适量优质蛋白质以及增加水果蔬菜和含复杂糖类（如全谷类食物）在膳食中的比重。建议代谢综合征患者减少饱和脂肪、反式脂肪、胆固醇以及单糖的摄入。糖类提供的能量占60%～65%；脂肪占总能量的比例＜30%，其中饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸提供总能量的比例均不＞10%，胆固醇摄入量＜300mg／d；蛋白质一般占总能量的10%～20%，不超过成年人的推荐膳食供给量［0．8g／（kg·d）］；纤维素摄入量20～35g／d，其中含可溶性纤维3～10g／d。合理饮食的具体做法包括改善饮食习惯（如制定减轻体重的目标，限定每餐摄入量，减少吃自助餐等），在低热量饮食的基础上坚持有规律地运动。

（2）运动：缺乏运动可进一步促进代谢综合征发生和发展，适度的有氧运动有利于减轻体重，升高高密度脂蛋白胆固醇，改善胰岛素抵抗。因此，坚持有规律地中等强度的体育运动是治疗代谢综合征的一个重要环节。目前推荐的标准活动量是最少坚持30～60min中等强度的运动，每周至少4～5d，每天坚持运动效果更佳。运动强度可用脉搏（次／min）来掌握，运动中最佳脉搏（次／min）＝170－年龄（岁），运动中最大脉搏（次／min）＝210－年龄（岁）。患者应制定并保持规律的活动计划，其形式包括游泳、快走、慢跑、打乒乓球或羽毛球等，尤其应注意晚饭后进行适量运动，避免闲暇时静坐不动。对确诊心血管疾病的患者应通过详细的体力活动史和（或）运动试验来评估风险指导治疗，对新近急性冠脉综合征或血供重建或充血性心力衰竭等高危患者，建议采用医学监控下的体力活动。对于已使用胰岛素的糖尿病患者，应避免在胰岛素作用高峰时间运动，防止发生低血糖。

（3）减肥：鼓励通过上述合理均衡的热量摄取和适度的体力活动等行为计划保持降低体重，开始的目标是从体重的基线水平缓慢减少，即使少量的体重减少都有益于健康。减轻体重的治疗目标为：6～12个月减少体重的7%～10%，之后持续地降低体重，尽可能达到理想体重，使体重指数BMI＜25kg／m2，并使腰围保持在男性＜102cm，女性＜88cm（中国人男性腰围＜90cm，女性腰围＜85cm）。

2．药物干预和实施　尽管治疗性生活方式的改变是治疗代谢综合征的基本治疗措施，并已引起足够的重视，但药物治疗对要求达到所建议的目标也是必需的。目前对代谢综合征尚缺乏权威和综合的干预指南，对各个组分的处理主要借用单一疾病的治疗模式，每项代谢性危险因素的药物治疗建议及其强度都是基于当前相关的学科组织所制定的临床治疗指南。但是应该明确的是，在多重危险因素同时存在时，药物治疗应当针对代谢综合征的所有组分，而非仅仅针对某一单一组分，应探索降压、调脂、降糖和减肥等方案的最佳组合以达最大效价比。

（1）代谢综合征患者脂质代谢紊乱的治疗：代谢综合征患者脂质代谢紊乱的形式主要表现为高三酰甘油血症和低高密度脂蛋白胆固醇血症，多数患者还合并有总胆固醇水平和低密度脂蛋白胆固醇水平升高。临床和基础的研究表明，高胆固醇血症是动脉粥样硬化的独立危险因素之一，长期控制血胆固醇在合适的水平可以预防动脉粥样硬化，而降低血胆固醇可以减轻动脉粥样硬化。近年来流行病学的研究资料同样证实，高三酰甘油血症是心血管事件的危险因素，并很可能也是冠心病的一个独立预测因素；而高密度脂蛋白胆固醇水平和冠心病的发病率呈负相关。美国胆固醇教育计划成人血脂指南（NCEP，ATPⅢ）认为，HDL－C低于40mg／dl是冠心病的主要危险因素之一，升高HDL－C水平和提高HDL－C功能是冠心病预防和治疗的重要靶点。

高三酰甘油血症的治疗应以生活方式的调整作为一线的治疗措施，包括减轻体重、运动锻炼、戒烟和限制酒精摄入、饮食控制（减少饱和脂肪酸食物和高糖类饮食）等。降低三酰甘油的药物主要有贝特类、烟酸类、他汀类、胆酸鳌合剂和胆固醇吸收抑制药，其中以贝特类为首选。该类药物包括苯扎贝特、非诺贝特和吉非贝齐等，主要通过激活过氧化物酶体增殖子活化受体进而调节多种参与脂质代谢基因的表达而发挥降脂作用。此外，贝特类药物除降低三酰甘油外，也能降低胆固醇和升高高密度脂蛋白胆固醇。一级预防和二级预防试验均证实，贝特类药物能显著降低高三酰甘油血症患者冠心病的发病率和心血管终点事件的发生率；临床研究也表明贝特类药物能显著抑制冠状动脉粥样斑块形成和减轻血管狭窄程度，延缓冠状动脉粥样硬化进程，尤其适合于胰岛素抵抗和2型糖尿病患者，提示贝特类药物的冠状动脉益处在有代谢综合征的患者中可能更加显著。

同样，治疗低高密度脂蛋白胆固醇血症的一线治疗也应以生活方式的调整作为基本措施，尤其注意戒烟和有氧运动，饮酒有升高高密度脂蛋白胆固醇的作用，并呈剂量依赖性，但不提倡作为升高高密度脂蛋白胆固醇的常规途径。烟酸是一种可溶性维生素B，对所有的脂蛋白均有益处，能降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇及三酰甘油水平，也是升高高密度脂蛋白胆固醇水平作用最强的药物。但是由于烟酸有面红及影响糖尿病患者血糖代谢等不良反应，限制了其在代谢综合征患者调脂治疗中的应用。

降低LDL－C的药物主要是他汀类药物，其他药物如烟酸和贝特类药物具有中等程度降低LDL－C的作用，这两种药物被认为是在达到目标LDL－C水平后降低非HDL－C和升高HDL－C的二线药物，同时也是治疗严重高三酰甘油血症患者以预防急性胰腺炎的一线药物。他汀类药物是目前临床上最为广泛使用的调脂药物之一，他汀类药物广泛应用于冠心病的一级预防和二级预防，显著降低了心脑血管事件和心脑血管性死亡，其卓越的疗效与降低总胆固醇尤其是低密度脂蛋白胆固醇水平显著相关。强化降脂以改善高危患者长期预后已成为目前研究与治疗领域的焦点。

目前针对代谢综合征患者致动脉粥样硬化性血脂异常的治疗建议主要基于NCEP ATPⅢ指南。其治疗主要目标是参考Framingham评分法，综合个体存在的心血管危险因素进行10年缺血性心血管病发病绝对危险的评估，分为高危、中高危、中危和低危。优先降低LDL－C达到各自水平：其中高危患者＜100mg／dl（可选择＜75mg／dl）；中高危患者＜130mg／dl（可选择＜100mg／dl），中危患者＜130mg／dl；低危患者＜160mg／dl。在LDL－C达到目标水平后，次要目标是降低非HDL－C：如果三酰甘油≥200mg／dl，非HDL－C治疗所要达到的目标水平，在各危险分层中比相应LDL－C目标值高30mg／dl；如果在LDL－C达到治疗目标水平后三酰甘油≥200mg／dl，要考虑增加其他治疗来达到非HDL－C治疗目标。第三目标：在非HDL－C达到目标水平后，如果男性HDL－C＜40mg／dl或者女性＜50mg／dl，则在针对致动脉粥样硬化性血脂异常标准治疗的同时应尽可能升高HDL－C水平，根据患者的风险分层加强生活方式干预治疗或给予药物治疗以升高HDL－C，升高HDL－C没有目标值，但是应该在标准治疗的基础上尽可能升高HDL－C水平。如果三酰甘油≥500mg／dl，那么降低三酰甘油水平就成为比降低LDL－C更重要的目标，因为此时降低胰腺炎发生风险已经成为首要治疗目的。对于混合型高脂血症患者如果单独使用他汀类药物不能使非HDL－C达标，可以增加烟酸或贝特类（最好是非诺贝特）药物能取得相对较好的治疗效果。需要注意的是联合应用贝特类（尤其是吉非罗齐）和他汀类药物时，吉非贝齐可以通过抑制葡萄糖醛基转移酶影响他汀类药物的清除而升高他汀类药物的血药浓度，容易出现严重的肌病。

（2）代谢综合征患者高血压的药物治疗：代谢综合征患者高血压的发生与其他组分的关系尚未完全阐明，但是临床流行病学和基础研究的结果均提示血糖、血脂、中心性肥胖和胰岛素抵抗都可能部分地参与了高血压的发生，因此积极减轻体重，控制血糖和血脂，改善胰岛素抵抗的措施都有益于代谢综合征患者血压的控制。

对于血压水平处于高血压前期即血压为130～139／85～90mmHg的患者，应最大限度地利用生活方式的改变来降低血压，如控制体重、加强体力活动、适量饮酒、减少钠盐的摄入、强调增加新鲜水果、蔬菜和低脂奶的摄入。当血压≥140／90mHg（或伴有糖尿病的患者血压≥130／80mmHg）时，根据需要给予降血压药物以达到目标血压水平。其治疗目标是降低血压至少达到＜140／90mmHg；高血压并糖尿病患者的治疗目标为130／80mmHg以下；当尿蛋白排泄量达到1g／24h时，治疗的目标值更低，为125／75mmHg以下。

流行病学的研究资料提示，代谢综合征患者运用不同种类的降血压药物预防糖尿病发生的比例是不同的。研究发现，凡是RAS的阻断药包括ACEI类和ARB类药物均可使高血压患者新发生的糖尿病减少，因此ACEI类和（或）ARB类药物被推荐为代谢综合征患者首选的降血压药物。当单一药物有效时，应优先选用ACEI类或ARB类；需要联合用药时，也应当以其中一种为基础；如果患者不能耐受，两者可以互换。ACEI类和ARB类药物对肾脏有独特的保护作用，且有代谢上的好处，一旦出现微量白蛋白尿即应使用ACEI类和ARB类药物。多个大规模的临床试验证实ACEI类或ARB可以改善胰岛素抵抗，降低新发糖尿病的危险和心血管终点事件的发生率。

利尿药和β受体阻滞药治疗高血压时尽管可以降低其心血管并发症，但同时也易加重代谢综合征患者的代谢紊乱。联合使用利尿药和β受体阻滞药使血糖更加难以控制，加剧胰岛素抵抗、高尿酸血症和血脂紊乱，同时β受体阻滞药治疗高血压使体重增加，加重代谢综合征。因此，利尿药和β受体阻滞药对有代谢综合征的高血压患者而言，均不是最佳的降压药物。钙离子拮抗药致新发糖尿病的比例介于ACEI类和（或）ARB类与利尿药和β受体阻滞药之间，如果使用ACEI类和（或）ARB类药物后，血压仍不能降低到目标值时，可以加用钙离子拮抗药。

（3）代谢综合征患者高血糖的治疗：尽管国际糖尿病联盟对代谢综合征患者的定义仅仅提供了空腹血糖值的切点，但实质上其血糖代谢异常包括葡萄糖调节功能受损［包括空腹血糖调节受损和（或）糖耐量异常］或者已经临床确诊的糖尿病。对于葡萄糖调节功能受损的患者，主要措施是鼓励降低体重和增加体力活动等生活方式干预，能够有效地预防或减缓进展为2型糖尿病的进程。近年来，针对代谢综合征葡萄糖调节功能受损，积极使用双胍类、α葡萄糖苷酶抑制药和（或）噻唑烷二酮类等药物，证实在延缓或预防2型糖尿病发病的作用方面，α葡萄糖苷酶抑制药有令人满意的预防效果，α葡萄糖苷酶抑制药是目前唯一获得美国FDA批准用于治疗糖耐量异常的药物。

对于已经临床诊断为2型糖尿病的代谢综合征患者，应及早进行生活方式干预和积极的药物治疗，尽可能达到接近正常的糖化血红蛋白A1c＜5．6%。口服降糖药物包括促胰岛素分泌剂、双胍类、α葡萄糖苷酶抑制药和噻唑烷二酮类药物。临床试验结果提示单一用药很难理想控制血糖，建议联合用药，2型糖尿病患者也应在病程早期使用胰岛素。存在胰岛素抵抗患者，目前建议使用双胍类、噻唑烷二酮类药物和（或）α葡萄糖苷酶抑制药阿卡波糖，除发挥降糖作用外，可增加机体对胰岛素的敏感性，发挥降糖作用。

（4）代谢综合征患者胰岛素抵抗的治疗：葡萄糖调节功能受损（包括空腹血糖调节受损和糖耐量异常）或者已经临床确诊的糖尿病是代谢综合征重要的临床表现之一。目前的临床和基础研究都表明，葡萄糖调节功能受损是进展为临床糖尿病的中间状态，称为糖尿病前期。其共同的发病机制可能都与胰岛素抵抗关系密切。增强外周组织对胰岛素的敏感性、改善胰岛素抵抗可能是延缓或预防代谢综合征患者进展为2型糖尿病，从而进一步降低其心血管并发症的有效措施。

目前运用于临床的提高胰岛素敏感性的药物有二甲双胍、噻唑烷二酮类和ACEI／ARB类药物。这些药物通过改善胰岛素抵抗，减少由胰岛素抵抗引起的代谢异常。

二甲双胍依靠增强胰岛素介导的胰岛素受体酪氨酸激酶活性可增强胰岛素的敏感性，可降低代谢综合征患者的高胰岛素血症，改善胰岛素抵抗，从而改善代谢综合征患者的多项生物学指标。

噻唑烷二酮类是过氧化物酶增殖激活受体－γ（PPAR－γ）的高度选择性及强力激动药。PPAR－γ激活后可调节许多控制葡萄糖及脂类代谢的胰岛素相关基因的转录，抑制炎性反应，阻止脂肪细胞过度增殖，保护胰岛B细胞，能增加胰岛素抵抗患者的葡萄糖移去率及胰岛素敏感指数，改善胰岛素抵抗，并降低其空腹及餐后胰岛素水平，可使约80%的患者糖耐量恢复正常。而且有研究证实噻唑烷二酮类还可以降低三酰甘油，升高HDL－C的水平，降低尿白蛋白排泄率，降低血浆CRP和纤溶酶原激活物抑制药PAI－Ⅰ的水平，但同时也增加低密度脂蛋白胆固醇水平。曲格列酮由于有很强的肝脏毒性，已经很少用于临床。吡格列酮和罗格列酮是噻唑烷二酮类的代表，可以选择性地激活PPAR－γ，发挥胰岛素增敏作用。罗格列酮是目前可在临床单用的噻唑烷二酮类药物，同时也可与二甲双胍类合用。大规模的临床试验PROactive和ABPM证明，吡格列酮和罗格列酮还有一定的降血压作用。但是最近刚揭晓的大规模临床试验DREAM、ADOPT显示，虽然罗格列酮可以有效减缓糖尿病的进展，但是却增加了患心力衰竭的危险性，使其在代谢综合征患者中的应用遭受质疑。CHICAGO试验揭示了吡格列酮可以有效减少增生的颈动脉内膜中层厚度，而且与血管紧张素转化酶抑制药ACEI以及他汀类药物长期联合服用，有利于增加代谢综合征患者的远期生存率。

RAS系统在代谢综合征的发病中起重要作用，其拮抗药包括ACEI类和ARB类药物，也被多个大规模临床试验证实可以改善胰岛素抵抗，降低新发糖尿病危险和心血管终点事件发生率。最近有研究表明，ARB类药物替米沙坦等同时具有ARB及PPAR－γ激动药的作用。尤其是替米沙坦，对于PPAR－γ激活作用强度可达到吡格列酮的1／3，并可通过选择性地拮抗AT1受体，抑制RAS系统和中枢神经系统的交感神经过度兴奋，发挥抗炎效应，同时还可以有效抵消PPAR－γ激动药所致的体液潴留的不良反应，但其对代谢综合征的远期效果仍需进一步明确。

（5）代谢综合征患者药物减肥治疗：改善生活方式无效时可以考虑药物减肥。减肥药物种类很多，但多数仍处于临床或临床前研究阶段，按作用机制可分为3类：①抑制食欲类药物，通常作用于中枢神经或周围神经系统；②抑制肠道消化吸收药物，主要作用于胃肠道，减少能量吸收；③增加能量消耗药物，作用于代谢过程，加快能量的消耗。

西布曲明（sibutramine）是去甲肾上腺素和5－羟色胺重摄取抑制药，1997年获美国国家食品药物监督管理局（FDA）批准，主要通过产生饱胀感和生热作用治疗肥胖症。此外，西布曲明能提高血液中高密度脂蛋白胆固醇水平，并能促进糖尿病患者的血糖控制，但其升高血压和加快心率的不良反应限制了它在临床上的应用。该药上市后，其增加心血管不良事件的报道从未间断过。因此，2005年美国FDA提醒公众要谨慎使用西布曲明，并注意监测其安全性；2007年，日本厚生省提醒慎用含有盐酸西布曲明成分的减肥食品；中国国家食品药品监督管理局也在2009年2月26日明确公示，要求药品生产企业将用药风险告知医生和患者，并立即修改完善说明书。之后，美国FDA曾就西布曲明对心血管的影响进行了6年的试验，认为西布曲明肯定增加心血管疾病的风险。2009年11月，美国FDA试验数据一经公布，美国雅培公司就着手开始在美国撤回西布曲明（商品名：诺美婷）。2010年1月21日，欧洲药物管理局也宣布暂停含西布曲明成分的减肥药在欧洲市场销售。2010年10月8日，美国雅培公司发布声明，在美国和中国香港市场上主动撤回其减肥药诺美婷的销售和注册。2010年10月30日，中国国家食品药品监督管理局发布通知：由于使用减肥辅助治疗药物西布曲明（商品名：曲美、澳曲轻、曲婷）可能增加严重心血管风险，减肥治疗的风险大于效益，因此决定停止西布曲明制剂和其原料药在我国的生产、销售和使用，已上市销售的药品由生产企业负责召回销毁。就此，问世仅13年的西布曲明彻底退出市场。

大麻素受体－1（cannabinoid receptor－1，CB－1）阻滞药利莫那班（rimonabant）被认为是有前途的减肥药物，已完成Ⅲ期临床研究。CB－1受体广泛分布于中枢神经系统，尤其是下丘脑腹内侧和伏隔核区域，可提高饱食感并有效减轻体重，且不良反应发生率很小。高选择性5－羟色胺受体激动药APD－356已进入Ⅱ期临床研究阶段，能使肥胖患者产生饱胀感，减少摄食量，减轻体重，对目标受体的选择性和耐受性良好。

胰高血糖素样肽－1（glucagon－like peptide－1，GLP－1）是一种作用于周围神经的胰岛素肽类胃肠激素，主要产生于远段回肠和结肠。可延迟胃排空、抑制胰高血糖素的分泌，刺激血糖引起的胰岛素分泌，提高胰岛素敏感度，延缓或防止胰岛B细胞产生胰岛素功能的衰退，改善糖尿病患者血糖水平并增加饱食感。GLP－1的激动作用可以通过类似物的直接给药实现。

抑制肠道消化吸收药物奥利司他（orlistat）是一种胃肠道脂肪酶抑制药，1999年在美国上市，可妨碍饮食中脂肪的吸收，未被吸收的脂肪从胃肠道被排泄掉，减少食物中能量的吸收量。还可调节肥胖患者的血脂平衡和糖代谢，并降低高血压。服用奥利司他期间若进食高脂肪饮食会导致肠胃产气、大便油腻、排便急迫以及腹痛等不良反应，长期用药还可能引起脂溶性维生素的吸收不良。2009年美国FDA的公告称，自1999—2008年，FDA共接到32起服用Orlistat后出现肝脏损伤的报告，其中的27例进行了住院治疗，6例出现肝功能衰竭迹象，这其中大部分人出现了皮肤泛黄、黄疸、无力以及胃痛等症。因此，使用奥利司他的消费者在出现前述症状时应该及时向专业医护人员进行咨询。

提高休息代谢率和生热是一类使肥胖患者增加能量消耗达到减重目的的药物。人生长激素（Human growth hormone，HGH）是体内关键的调节激素，具有刺激脂肪细胞代谢的作用。肥胖患者体内缺乏HGH，然而它用于减肥的临床研究结果会导致胰岛素抵抗和葡萄糖耐受的不良反应。源自HGH碳端片段的合成肽类新药AOD－9604的Ⅱ期临床研究表明，它有HGH的刺激脂肪细胞代谢的作用，但不良反应少，能有效地减轻肥胖症患者的体重。β肾上腺素能激动药在脂肪细胞中能选择性地作用于β3受体，可以通过对脂肪细胞线粒体的作用促进热量生成，从而提高代谢率和减少身体脂肪。目前进入临床研究的β3受体激动药有SR58611A，CL316243和N－5984等，它们对β3受体有高度亲和力与选择性，生热效果较好。

总之，虽然研发中的减肥药种类繁多，但目前较为广泛应用的还仅仅限于抑制肠道消化吸收的药物奥利司他，抑制食欲的药物西布曲明已于2010年10月在全球范围内全面叫停。正在研发中的药物，已完成Ⅲ期临床研究的品种仅有大麻素受体－1阻滞药利莫那班；进入Ⅱ期临床研究的有高选择性5－羟色胺受体激动药APD－356等。随着人们对肥胖的病因、食欲调节及能量平衡调节机制研究的不断深入以及更多药物作用的发现，将有更多、更新和更安全有效的减肥药物被研发成功。

（6）代谢综合征患者纤溶功能异常的治疗：大多数代谢综合征患者表现出血栓前状态，其特征为纤溶酶原激活物抑制物－1（PAI－1）和纤维蛋白原水平增高。其直接后果是纤溶活性受损，当与诸多代谢紊乱因素共同作用时，大大增加了血管病变和血栓形成的可能性。健康人群的调查显示，血浆PAI－1水平升高主要与性别、年龄、体重指数、TG、吸烟习惯、盐摄入、PAI－1基因多态性和血管紧张素基因型有关。目前尚无针对性降低PAI－1的特殊治疗药物，运动和饮食控制是简单而有效的降低PAI－1、改善代谢紊乱的措施。建议10年CHD风险≥10%的代谢综合征患者及患有2型糖尿病或已有动脉粥样硬化疾病表现的患者应用小剂量阿司匹林（＜300mg／d）；有阿司匹林应用禁忌的患者应该考虑应用氯吡格雷。此外，研究还表明部分药物对降低PAI－1有作用，如二甲双胍可以通过改善胰岛素敏感性而降低PAI－1，某些他汀类药物（如普伐他汀）有明确的降低PAI－1、促进纤溶活性的作用。

综上所述，目前对代谢综合征的各个成分的处理主要借用单一疾病的治疗模式，目前尚缺乏权威的和综合的干预指南。由于代谢综合征不完全等同于糖尿病等单一疾病，在多重危险因素同时存在情况下，降压、调脂、降糖和减肥等方案如何组合以达到最大的效价比值得进一步深入研究。此外，代谢综合征有不同的表现形式，其靶器官损害的程度也有所差异，如何针对每一个体的不同病情采取个体化治疗值得探讨。现在用于代谢综合征治疗的药物还局限于糖尿病、高血脂和高血压的范畴，随着对代谢综合征发病机制研究的深入，越来越多的治疗靶点得以确立，及时进行新药研发，从多个环节进行干预无疑将大大提高代谢综合征的治疗效果。鉴于代谢综合征病因的多样性、发病机制的复杂性以及较高的心血管事件罹患率，制定代谢综合征的规范化治疗指南迫在眉睫。

【预防】

如前所述，代谢综合征为多重心血管危险因素聚集所致，其防治的根本目标在于预防心血管疾病和2型糖尿病的发生。作为一级预防措施，早期综合干预为其主要预防手段。从二级预防的角度出发，早期诊断和有效干预将有助于疾病及其并发症的预防。代谢综合征的综合防治措施以大力开展健康教育、建立健康的生活方式、坚持科学的饮食计划和运动疗法为侧重点，应立足于对不良生活方式的早期干预，防止中心性肥胖的发生。积极预防和诊断治疗肥胖、高血糖、高血压、血脂紊乱并尽早达标。具体内容包括健康意识教育、饮食教育和运动教育三方面。

健康意识教育是综合防治代谢综合征较为有效的人群防治途径。它能使患者树立健康观念，掌握预防疾病的知识和技能，降低或消除影响健康的危险因子，无论是城市居民还是农村居民，有效地干预和预防确能提高群众的卫生保健知识。无论从疾病治疗的成本效果角度分析，还是从实施干预难易程度的角度看，健康教育都具有极大的优越性。国内多项实验研究表明，健康意识教育可以改变代谢综合征患者不良生活方式。依从性通常是指一个人的行为与治疗和健康指导保持一致的程度。患者治疗依从性取决于医护人员和患者两个方面，一方面医护人员在对患者进行健康意识教育时，态度和蔼、热情、责任心强，患者治疗依从性就会高；另一方面，通过对患者进行健康意识教育，可提高患者对代谢综合征主要危害和相关知识的了解，增加其对疾病的预防措施、健康信念和文化素养，提高治疗依从性。在进行代谢综合征防治的健康教育过程中，还应注意综合措施的应用，综合各种方式的优势，如利用图书信息、宣传媒体、口头讲解、示范训练等健康教育，能起到事半功倍的作用，节省人力物力。此外，健康意识教育可以改变代谢综合征患者的心理反应，当机体受到内外环境的不良刺激时，可引起情绪激动，使交感神经兴奋，血压升高。对于精神压力过大、心情抑郁的患者，对其进行有效的、针对性强的心理健康教育，树立战胜疾病的勇气，纠正错误的行为，则会对代谢综合征的人群防治工作产生积极作用。

饮食教育为综合防治代谢综合征的基础，它需要患者的密切配合。饮食生活与个人嗜好以及生活背景有着密切的关系，不仅仅是“只要把饮食吃下就好”这样的营养水平观念，还应按照生活环境的实际情况采取灵活的指导方法，科学合理地进行饮食调理。改变饮食生活方式与意识的改变是紧密相连的，这个过程会给患者带来一定的负担，但意识的改变可以提高患者的能动性。在群体干预中施加一定的制约，形成符合要求的方式，持之以恒，在实践中提高自我管理意识，有利于提高治疗效果。对目标人群进行宣传教育，进行系统的饮食调理和控制教育，全面把握多种危险因素的控制关键，可改善患者的血糖、血压、血脂控制水平，减轻体重，消除患者病情，使患者早日康复，从而降低整个人群的心脑血管疾病和2型糖尿病的发生和死亡。因此，饮食教育在人群防治中是十分重要的。

运动教育为综合防治代谢综合征的重要组成部分。代谢综合征的发病机制可分为基础病因和加重因素，而这两个紧密相连的因素即肥胖和胰岛素抵抗。研究表明，体重超标常常与血脂代谢密切相关，超重患者的血清胆固醇水平和三酰甘油水平比对照组明显升高。研究表明通过合理运动及控制饮食，肥胖者能较好地减轻体重并能降低体重指数，血浆胆固醇和三酰甘油也有明显下降。适当的有氧运动，坚持每周4～5次，每次30min左右中等强度的有氧锻炼，可以增强机体对胰岛素的敏感性，使肌肉组织对葡萄糖的利用增加，血糖下降，代谢紊乱得到改善。减肥几乎能减轻代谢综合征所有的组分，目前尚无安全有效的强减肥药物。但大量临床经验表明，只要有决心、有毅力，严格控制饮食，增加体力活动就可达到减肥的目的。运动能降低收缩压又能降低舒张压。研究表明，每减轻体重10kg，收缩压下降5～20mmHg。近年来，高度肥胖者手术减重后血压、血糖、血脂水平完全恢复正常，也从另一个侧面支持肥胖引起的胰岛素抵抗是发生代谢综合征的基本原因。运动与减肥对改善血脂异常、高血压及胰岛素抵抗均具有良好的作用。因此提倡有计划、有规律地锻炼。

总之，面对代谢综合征所带来的挑战，临床医护人员工作的应对之策，应将减重和改善胰岛素抵抗为目标的治疗性强化生活方式干预放在首位，将疾病综合防治重点从控制治疗已形成的危险因素前移至预防和遏制危险因素的产生，特别是多种危险因素的形成。强调采取联合干预措施预防代谢综合征是防止代谢综合征的根本和关键。

【最新进展和展望】

现阶段的研究结果已经确定代谢综合征的中心环节是肥胖和胰岛素抵抗，其主要组分是中心性肥胖、2型糖尿病或糖调节受损、血脂异常以及高血压，所涉及的疾病状态还包括高尿酸血症、非酒精性脂肪肝病、微量白蛋白尿、血管内皮功能异常、神经内分泌异常、凝血与抗凝及纤溶机制平衡失调、低度炎症反应及多囊卵巢综合征等。随着研究的深入，将进一步揭示可能还会有新的疾病状态加入到其中来，提示代谢综合征的本质可能是多方面的，其发病机制可能更复杂，许多机制尚有待将来进一步阐明。

现在用于治疗代谢综合征的药物还局限于糖尿病、高血脂和高血压的范畴，目前尚缺乏特异性的针对代谢综合征的多靶点药物，除上述治疗药物外，新型减肥药物内源性大麻素受体阻断药利莫那班（rimonabant）被证实有显著地减少内脏脂肪和改善代谢的作用，但仅轻度影响血压。鉴于该药的不良反应，美国食品药品监督管理局尚未批准该药应用于临床。近来一些中医特色疗法及治疗新靶点的研究仍在不断展开。随着对代谢综合征发病机制研究的深入，越来越多的治疗靶点得以确立，及时进行新药开发，从多个环节进行干预将大大提高代谢综合征的治疗效果。

有关防治代谢综合征药物的大规模循证医学试验目前仍在进行中，如国际上的ONTARGET、NAVIGATOR以及PROTECTION系列试验等；在我国，卫生部心血管病防治中心牵头进行的国家“十一·五”科技支撑项目“代谢综合征的发病趋势及综合控制研究”中，其中2项大规模随机化临床试验研究，重点探讨吡格列酮和替米沙坦对代谢综合征的防治作用。这些重要的大规模多中心临床试验的循证医学的证据将陆续揭晓，其结论有望对代谢综合征的更加卓有成效的防治和控制提供指导性的建议。

（熊 艳 柳 俊 曾武涛）

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