心肾综合征

心肾综合征是指心脏或肾脏急慢性功能不全引起另一脏器的功能不全。心肾综合征目前分为5类。第1类是心功能急剧恶化引起急性肾脏损害，主要与肾血液灌注减少有关。第2类是指慢性心功能不全引起进行性慢性肾脏疾病，主要与肾素－血管紧张素系统激活有关。第3类是急性肾功能恶化引起急性心功能不全，主要与肾小球滤过率减少，使水钠潴留有关。第4类是慢性肾功能不全引起心功能不全，主要与心脏前后负荷增加有关。第5类是某些病理因素引起心功能不全和肾功能不全，主要与交感神经兴奋及肾素－血管紧张素系统（RAS）激活有关。

（一）急性心肾综合征（1型心肾综合征）

1．病因和发生机制　引起急性心功能不全的原因很多，如急性心肌梗死、弥漫性病毒性心肌病、恶性心律失常引起的急性心功能不全、各种原因引起的心源性休克、急性肺水肿、输液过多过快等。急性心功能不全时常见急性肾脏损害，而急性肾脏损害是急性心功能不全的一个独立危险因素。如患者原有CKD，则急性心功能不全时，出现急性肾脏损害的发生率明显升高（图12－9）。

急性心功能不全时可通过多种机制导致急性肾脏损害：①各种原因引起的急性心功能不全时均可引起心排血量的减少。左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）越低、心排血量越少，则发生急性肾损害的可能性越大。心源性休克时肾灌注压严重不足，可导致肾前性少尿，引起急性肾损害的可能性最大。心排血量减少可使肾血液灌注减少，使肾小球滤过率减少，肾缺血、缺氧，造成肾单位的坏死和凋亡。②急性心功能不全可使静脉压升高，使肾静脉淤血，也可使肾灌注压减少，肾灌注减少。③急性心肌梗死时，急诊经皮冠脉内介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）需使用一定量的造影剂（对比剂），造影剂本身可造成急性肾脏损害。④急性心功能不全时，常应用扩血管药物、利尿药等治疗，这些药物均可使血压降低，使肾灌注压降低。如这些药物剂量过大，可使肾灌注进一步减少。⑤如大剂量襻利尿药不经稀释直接静脉推注，可造成急性肾脏损害。⑥急性心功能不全时，常伴有交感神经兴奋，可引起肾血管的收缩，使肾灌注减少。⑦当存在高钾血症时，常需减少或停止血管紧张素转化酶（angiotensinconverting enzyme，ACE）抑制药、血管紧张素Ⅱ受体拮抗药等的使用，可使排钠利尿作用减弱。⑧不恰当的使用肾上腺素β受体阻滞药。急性心功能不全时，每搏量减少，适度的窦性心动过速是一种代偿机制，起到维持心排血量的作用。不恰当地使用β受体阻滞药可引起心源性休克、加重急性肾脏损害，增加病死率。

图12－9 1型心肾综合征中心脏和肾脏之间相互作用导致急性肾损伤的病理生理过程

ACE：肾素血管紧张素转化酶；ANP：心房利钠肽；BNP：脑钠肽；CO：心排血量；Cystatin C：半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C；GFR：肾小球滤过率；KIM：肾损伤分子；NGAL：中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白；RAAS：肾素－血管紧张素醛固酮系统

2．预防和治疗　对于肾灌注不足的问题，在治疗上首先需检测心排血量，可以使用动脉压检测联合脉搏波分析或超声多普勒，以确保在使用利尿药时静脉压充足。关于利尿药抵抗，目前认为有多种因素参与，除机体在充血状态下对利尿药的治疗反应降低外，还有剂量使用不当、过多钠摄入、口服药物在肠内吸收延迟，利尿药从尿中的排泄减少以及在对利尿药不敏感的肾单位中钠的重吸收增加等。此外，非甾体类抗炎药通过引起血管舒张物质及前列腺素合成的减少，使肾脏对利尿药的应答受损，同样也参与利尿药抵抗的发生。对于水肿明显而利尿药抵抗的患者可使用血液净化进行体外超滤。

对于行冠脉介入治疗或心脏手术治疗者，应了解引起造影剂肾病的危险因素，如患者造影前存在肾功能损害、糖尿病、高龄、使用肾毒性药物、血容量减少、使用大剂量或高渗透性造影剂、CHF、代谢综合征、使用ACE抑制药或血管紧张素受体阻滞药（ARB）、肾移植、多发性骨髓瘤和肝硬化患者等，以减少造影剂肾病的发生。

在急性心肾综合征的患者中，ACE抑制药的使用仍需谨慎，因为有高钾血症和肌酐进行性增高的问题，在使用时应评价临床获益是否高于治疗风险。在这一类型心肾综合征患者中不推荐使用β受体阻滞药，除非已纠正心排血量的降低。因为有些患者心排血量不能增加，相对或绝对的心动过速可维持足够的心排血量。因此，只有当血流动力学稳定后可小剂量开始并缓慢加量使用β受体阻滞药。

在1型急性心肾综合征的患者中，如何早期诊断急性肾损伤（AKI）是对临床挑战。这对于2型急性肾心综合征中AKI的诊断同等重要。目前临床仍以血肌酐及尿量的变化来衡量。近年，也有一些生物标记物如中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase－associated lipocalin，NGAL）、肾损伤分子－1（kidney injury molecule 1，KM－1）、半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C（Cystatin C）等，但目前尚未普遍使用。

（二）慢性心肾综合征（2型心肾综合征）

1．病因和发生机制　由于慢性心功能不全（CHF）而导致的进行性和（或）持久的CKD，通常认为是CHF发展到终末期的一种表现。此种类型的心肾综合征即狭义的心肾综合征。心肾综合征在CHF患者中发生率很高且与预后密切相关。对754例CHF患者的前瞻性队列研究发现16%的患者GFR＜30ml／（min· 1．73m2），40%的患者GFR在30～59ml／（min· 1．73m2），在平均926d的随访期间内，37%的患者死亡，在对所有其他预后因子进行校正后，生存率仍然与肾功能密切相关，GFR每下降1ml／（min·1．73m2），病死率增加1%。这一类型心肾综合征的独立危险因素有：老年、糖尿病、高血压和急性冠脉综合征，其临床表现多与液体潴留有关（如呼吸急促、啰音、颈静脉压升高），37%～55%的患者LVEF≥40%。收缩压升高的比例增加。

慢性心功能不全引起CKD的机制是：①慢性心功能不全时，心排血量减少，患者处于长期肾低灌注状态。长期肾缺血、缺氧可使肾对各种刺激因素、损害因素变得敏感，可造成肾单位的坏死和凋亡。②全身动脉粥样硬化病变可累及肾动脉，使肾动脉狭窄，肾血液灌注减少。③动脉粥样硬化可使局部炎症反应剧烈、氧自由基产生增加，可对血管壁产生损害。动脉粥样硬化使血管内皮功能减退，使肾血管对舒血管物质的反应性降低，使肾血管阻力增加。④慢性心功能不全时，交感神经和肾素－血管紧张素系统（renin angiotensin system，RAS）激活。儿茶酚胺类物质和血管紧张素Ⅱ等均可产生缩血管作用，使肾血管阻力增加。⑤慢性心功能不全静脉压增加，出球小动脉收缩、出球小动脉栓塞等均可使肾小球囊内压增高，而肾小球囊内压增高是引起肾脏增生性变化的最重要因素。充血性心力衰竭肺导管有效性的评估研究（evaluation study of congestive heart failure and pulmonary catheterization effectiveness，ESCAPE）观察到慢性心功能不全患者血清肌酐水平与右心房压力呈正相关。⑥在心力衰竭治疗中使血压过度降低可使肾灌注压降低（图12－10）。

图12－10 2型心肾综合征中心脏和肾脏之间相互作用导致慢性肾病（CKD）的病理生理过程（英文简写同图12－9）

神经激素异常可导致血管收缩物质（肾上腺素、血管紧张素、内皮素）的过度产生和敏感性增加和（或）内源性舒张因子（利钠肽、一氧化氮）的释放；医源性因素如利尿药相关的血容量不足、RAAS阻滞药的使用早期、药物导致的低血压等均可导致肾脏损害。最近研究还发现促红细胞生成素（EPO）的绝对或相对不足导致的贫血在这一类型心肾综合征的发生发展的作用，在CHF中血流动力学及神经体液异常引起肾血管收缩，导致肾脏缺血，EPO生成减少，引起贫血。此外，CHF中的一些细胞因子如肿瘤坏死因子α和白介素－6也可通过减少EPO生成，干扰EPO在骨髓中的作用等导致贫血。当合并肾功能不全时由于EPO生成减少，加重贫血。贫血可引起心率增快、心排血量增加、液体潴留、心肌肥厚、心肌细胞凋亡等，加重CHF。因此，CHF、肾功能不全可引起贫血，贫血进一步加重CHF和肾功能损害，三者之间形成恶性循环，已有试验提示皮下给予EPO和静脉补充铁剂治疗可明显改善心肾综合征患者的心、肾功能。

2．预防和治疗　在慢性心功能不全的治疗中积极预防CKD的发生具有重要的价值。目前的措施是：①积极治疗引起慢性心功能不全的原发疾病。当心功能不全已存在的情况下，积极改善心力衰竭患者的血流动力学。②充分认识慢性心功能不全合并CKD的危害性。③在慢性心功能不全患者的治疗中定期检查肾功能（3～6个月1次），关注患者的尿量情况。通过检测尿液中微量蛋白来了解患者早期肾功能受损。④不用或慎用肾毒性药物。⑤ACE抑制药、ARB具有扩张肾小球出球小动脉，降低肾小球囊内压的作用，对于防止和延迟CKD具有重要价值。⑥在慢性心功能不全的治疗中注意维持肾灌注压。

（三）急性肾心综合征（3型心肾综合征）

1．病因和发生机制　肾功能的急剧恶化（如急性肾缺血或肾小球肾炎）导致急性心脏功能失调（如心力衰竭、心律失常、心肌缺血），这一类型远不如1型心肾综合征常见。急性肾损伤（AKI）在住院及ICU患者中的发病率呈日益增加趋势，自从AKI的RIFLE分类使用以来，住院患者AKI的发病率在9%左右。在大型ICU中心，AKI的发生率＞35%。原因：①过多的液体负荷导致肺水肿；②高钾可导致心律失常及心脏骤停；③未治疗的尿毒症通过蓄积的心肌抑制因子及心包炎而影响心肌收缩力；④酸中毒使肺血管收缩导致右心衰竭；⑤酸中毒有负性肌力作用与电解质紊乱共同引起心律失常；⑥肾缺血本身激活心脏的炎症与凋亡过程。

急性肾功能恶化引起急性心功能不全的机制是：①急性肾功能恶化时，肾小球滤过率减少，使水、钠潴留，静脉压升高，心脏前负荷增加，可引起急性肺水肿或急性左心衰竭。②容量负荷增加可引起血压增高，加重心脏负担。③交感神经兴奋，可使总外周血管阻力增加。④RAS激活，可使血管阻力增加，水、钠潴留，进一步加重心脏负担。⑤急性肾功能恶化时，可引起电解质紊乱和酸碱平衡失调，使心肌收缩力降低。严重电解质紊乱还可引起心律失常，严重心律失常可使心排血量降低。高钾血症可引起缓慢性心律失常，甚至导致心脏停搏。⑥急性肾功能恶化可直接影响心肌收缩力，或引起心包积液。⑦急性肾功能恶化可激活炎症反应，诱导心肌细胞凋亡（图12－11）。

急性肾心综合征的另一种表现是双侧肾动脉狭窄或独肾时的单侧肾动脉狭窄。双侧肾血管疾病与肺水肿的关系于1988年被首次报道，肾由于不能感知高动脉压，因而不能产生压力性利钠作用，钠不断在吸收，以致水钠潴留。对部分双侧肾血管疾病患者，特别是轻度的双侧肾动脉狭窄、轻度的单侧狭窄伴对侧闭塞、轻度的狭窄伴独肾者，肾血管成形术可改善心力衰竭。

2．预防和治疗　急性肾功能恶化时，预防和治疗急性心功能不全对于降低病死率具有直接的作用。必须关注以下几个方面的问题：①积极预防急性肾功能恶化的发生，如已发生，应尽可能地维持或恢复肾功能。②一旦发生急性肾功能恶化，应积极预防急性心功能不全的发生。③早期识别急性心功能不全，密切关注心率、心律、血压、心脏和肺部体征、尿量。血清肌钙蛋白升高是心肌损伤的指标。血清钠尿肽（brain natriuretic peptide，BNP）升高是早期心功能不全的敏感指标，血清BNP升高者心血管事件发生率高，死亡率高。④严格控制补液量。根据尿量决定补液量。⑤尽可能维持肾小球滤过率和尿量。⑥在治疗心功能不全的同时注意维持肾小球滤过压。⑦注意纠正电解质紊乱和酸碱平衡失调、积极治疗心律失常。⑧当存在血液透析指征时，尽早进行血液透析。

（四）慢性肾心综合征（4型心肾综合征）

1．病因和发生机制　引起慢性肾功能不全的常见原因是高血压、慢性肾小球肾炎、糖尿病等。目前已将CKD分为5期。据报道美国成年人中CKD的发生率为11%。当肾小球滤过率低于60ml／（min·1．73m2）时，肾功能与心血管事件发生率和死亡率呈负相关。

图12－11 3型心肾综合征心脏和肾脏之间相互作用导致急性心脏功能失调的病理生理过程（MPO，髓过氧化物酶；余英文简写同图12－9）

慢性肾功能不全引起心功能不全的机制是：①长期的肾小球滤过率降低可使水、钠潴留，心脏前负荷增加，诱发或加重心功能不全；②RAS持续激活，不仅可增加外周血管阻力，加重水、钠潴留，而且可引起心脏和血管的重构，诱发或加重心功能不全；③体内毒性代谢产物从肾排出减少，可直接对心肌产生毒性作用；④严重肾功能不全可产生贫血。贫血时代偿性心率加快，心肌收缩力加强，可引起心脏的重构；⑤慢性肾功能不全时，炎症反应剧烈、氧自由基产生增加，血管内皮功能减退，全身动脉粥样硬化加剧，可引起或加重心功能不全；⑥由于顾忌肾功能不全时药物代谢减慢，致使一些心力衰竭的有效治疗药物（如ACE抑制药、ARB）未应用或未足量应用。目前临床上对于心功能不全伴CKD患者，ACE抑制药、ARB有使用不足的现象（图12－12）。

CKD（慢性肾小球或肾间质疾病）导致心功能降低、心室肥大和（或）心血管事件危险性的增加。CKD有很高的心血管事件的风险，研究显示肾功能不全患者因心血管疾病死亡的人数是普通人群的10～20倍。对于终末期肾功能不全患者，死于心血管疾病的约占43．6%，大约50%的终末期肾功能不全患者在开始透析治疗后的2年内可患心肌梗死，且病死率高。慢性肾病患者不良心血管事件的预后与血浆中特异的生物标记物水平相关，如：肌钙蛋白、不对称的二甲基精氨酸、纤溶酶原激活物抑制剂－1、同型半胱氨酸，C反应蛋白、利钠肽、血红蛋白、血清淀粉样蛋白A等，这些研究表明慢性炎症、亚临床感染、进行性动脉粥样硬化在心肾关联中起重要作用。

2．预防和治疗　慢性肾功能不全时必须密切关注心功能，采取一系列措施维持心功能或不损害心功能。必须注意：①积极控制慢性肾功能不全的危险因素，减少慢性肾功能不全的发生率。②在已有慢性肾功能不全的情况下，积极维持肾小球滤过率，减少水、钠潴留；③抗动脉粥样硬化治疗，延迟动脉粥样硬化进展，积极改善血管内皮功能。④大胆、谨慎应用ACE抑制药和ARB。要正确认识上述药物与肾小球囊内压、肾小球滤过率的关系。在轻、中度慢性肾功能不全患者中，ACE抑制药和ARB通过降低肾小球囊内压延迟CKD的进展。只有在CKD的终末期，肾小球滤过率的维持和尿液的产生完全依赖于肾小球囊内压，ACE抑制药和血管紧张素Ⅱ受体拮抗药降低肾小球囊内压，可使尿液产生减少。因此，在CKD的终末期、无尿、高血钾等情况下，应禁用或慎用ACE抑制药、血管紧张素Ⅱ受体拮抗药。在其他肾功能不全情况下应大胆、谨慎使用ACE抑制药和血管紧张素Ⅱ受体拮抗药，并密切注意尿量、血清肌酐等的变化。⑤当存在血液透析指征时，尽早进行血液透析。

（五）继发性心肾综合征（5型心肾综合征）

1．病因和发生机制　常引起同时出现心功能不全和肾功能不全的病理因素包括：重度糖尿病长期血糖未控制、全身淀粉样变、全身血管炎、败血症或脓毒血症、重度自身免疫系统疾病。当某病理因素引起同时出现心功能不全和肾功能不全时，患者病死率大为增加。

图12－12 4型心肾综合征中心脏和肾脏之间相互作用导致慢性心脏功能障碍的病理生理过程（英文简写同图12－9）

上述病理因素引起心功能不全的机制是：①缺氧、氧自由基产生增加、炎症反应、内毒素等均可直接损害心肌、影响心肌收缩力增加；②交感神经和RAS激活可引起心脏的重构；③血管收缩，总外周血管阻力增加可使心脏后负荷增加。引起肾功能不全的机制是：①缺氧、内毒素等可引起肾实质的损害和肾小管的坏死；②一些病理因素可引起肾小球滤过膜的增生性变化，使肾小球滤过率降低；③肾血管收缩，使肾灌注减少，与此同时，心功能不全和肾功能不全可通过上述各种机制相互影响、相互加重，引起第5型心肾综合征（图12－13）。

图12－13 5型心肾综合征中心脏和肾脏之间相互作用的病理生理过程

2．预防和治疗　防治原则是：①积极避免或消除引起同时出现心功能不全和肾功能不全的病理因素；②如该病理因素已存在，尽量减少其对心脏和肾脏的损害；③保持心脏血流动力学稳定；④在选择治疗措施时，同时考虑对心功能和肾功能的改善和保护；⑤必要时做血液透析。