心血管疾病及其诊疗相关的肾损伤

（一）高血压的肾损伤

1．临床表现　肾是调节水和电解质平衡的重要脏器并具有多种内分泌功能，既是血压调节的器官，同时又是高血压损害的主要靶器官之一（图12－14）。MRFIT研究对1．2万人随访16年的资料显示，血压水平与终末期肾病的发生呈显著连续分级的正相关，以血压＜120／80mm Hg为参照，血压为130～139／85～89mmHg，140～159／90～99mmHg以及210／120mm Hg时，终末期肾病的相对危险度分别为1．9、11．2和22．1。高血压所致的肾损害多为良性肾硬化，临床诊断线索有：①明确高血压史；②高血压病程5～10年以上；③伴有高血压的其他脏器损害，如左心室肥厚、眼底血管改变等；④临床病情进展缓慢，早期出现夜尿多、尿比重及渗透压低等肾小管浓缩功能障碍，轻微尿改变（轻度蛋白尿、镜下血尿及管型尿），而后出现肾小球功能损害（从肾小球滤过率下降至血肌酐升高）；⑤肾脏超声检查双肾缩小，CT检查肾表面颗粒状凹凸不平；⑥除外原发性肾病伴有高血压的患者。

2．治疗　多项高血压防治指南公认慢性肾病患者的血压应控制在130／80mmHg以下，如尿蛋白≥1g／d，则应控制在125／75mmHg以下。2005年英国慢性肾病诊疗建议将无蛋白尿的患者血压降至140／90mmHg以下，尿蛋白／肌酐比值＞100的患者，目标血压为130／80mmHg或125／75mmHg。一般需要1种以上药物方能使血压控制达标。研究证实，ACE抑制药和ARB对于延缓肾功能恶化、减少尿蛋白有明确的作用。常可与钙拮抗药、利尿药、β受体阻滞药联合应用。当血肌酐＞176．8μmol／L时，推荐使用襻利尿药。治疗过程中应注意避免血压过低，导致肾小球滤过压降低，肾小球滤过率下降而发生肾功能恶化。

（二）慢性充血性心力衰竭的肾损伤

图12－14 与高血压有关的肾病理改变

1．临床表现　CHF引起的进行性肾功能损伤并导致肾功能不全通常认为是CHF发展至终末期的一种表现。其发生机制可能与以下因素有关：①共同的疾病基础。CHF常见的病因及危险因素如高血压、糖尿病、脂代谢异常、动脉粥样硬化等也是发生肾功能损害的危险因素。②血流动力学变化。CHF发生后心排血量减少，肾灌注降低，肾小球滤过率下降。③神经体液因素变化。CHF时有效血容量减少，RAAS和交感神经系统激活，肾内血液分配改变，促进水、钠重吸收。④心肾贫血综合征。CHF血流动力学和神经体液异常引起肾血管收缩，导致肾脏缺血，促红细胞生成素生成减少，引起贫血；贫血可引起心率加快、心肌肥厚等加重CHF。

2．治疗　目前指导治疗的循证医学证据有限。临床研究支持以下有效措施：①RAAS拮抗药是CHF治疗的基石，并可延缓肾脏病的进展。有研究表明，使用ACE抑制药后肌酐暂时升高的患者仍有较多获益，由于肌酐升高而中断ACE抑制药治疗的患者病死率增加。只要患者肾功能不是进行性恶化，无高钾血症，即使肌酐水平轻度升高（一般不超过基础值25%），也应使用这类药物，随着使用时间延长，肾功能的改善，多数患者肌酐会逐渐降低，甚至低于原来水平。当然，使用过程中肌酐进行性增高，或肌酐增加超过30%，则应停药。当肌酐超过265．2μmol／L（3mg／dl）应密切观察肌酐变化。在CHF治疗中，ARB的疗效不能证明优于或等同ACEI，可作为不能耐受ACEI者的替代治疗。由于螺内酯可使高钾血症的危险增加，限制了其在严重肾功能不全中的应用。②CHF长期应用β受体阻滞药可改善心功能，降低住院率和病死率。目前认为β受体阻滞药不会加速肾功能恶化，有研究提出血肌酐水平＞176．8μmol／L的心肌梗死后CHF患者，β受体阻滞药也可延长生存时间。③在容量超负荷情况下，利尿药是改善患者心功能、症状和运动耐量的有效药物。肾灌注不良常影响到对利尿药的反应，此时可联合应用增加肾血流的药物。④钠尿肽有扩张血管、降低心室充盈压、排钠利尿作用，但对该类患者的肾功能改善作用还有待临床试验证据支持。⑤有研究表明，促红细胞生成素和铁剂可有效改善贫血、减轻肾功能恶化、改善心功能。持续的容量过多、电解质平衡失调、药物治疗无效时可采取血液净化治疗，以阻止心肾恶性循环的进展。

（三）动脉粥样硬化性肾动脉狭窄

1．临床表现　动脉粥样硬化性肾动脉狭窄（ARAS）是全身动脉粥样硬化的一部分，一般发生在肾动脉的起始段，斑块可累及邻近的主动脉。ARAS的进展性明显，易发展至完全肾动脉闭塞及双侧肾动脉狭窄。

ARAS的临床线索有：①＜30岁或＞50岁出现的严重高血压、既往可控制的高血压突然出现持续性的恶化、联合应用足量降压药仍难以达到目标血压、出现急性靶器官损伤的恶性高血压；②应用ACE抑制药或ARB类药物出现新发的氮质血症或肾功能恶化（血肌酐升高＞50%）；③存在难以解释的肾萎缩或双肾长径相差＞1．5cm；④突然出现难以解释的肺水肿；⑤血压升高的同时存在广泛动脉粥样硬化的证据；⑥上腹部有血管杂音。当在病史、体检中发现上述线索时，有必要做进一步检查。推荐使用二维超声结合血管彩色多普勒超声、计算机断层扫描血管显像、磁共振动脉成像这些无创手段进行ARAS的影像学诊断。临床上高度怀疑而无创检查难以确诊，或有临床症状而无法进行无创检查，考虑进行经皮肾动脉成形术和支架置入术时，或准备接受外周动脉或冠状动脉造影检查时可同时行肾动脉造影。

2．治疗　药物治疗主要是控制ARAS引起的高血压，减少血流动力学变化对肾功能的影响，逆转或延缓肾功能不全的进展，减少脑卒中和冠心病的病死率。ACE抑制药及ARB可有效治疗单侧ARAS引起的高血压，有些患者在应用ACE抑制药或ARB的早期可出现血肌酐轻度上升（升幅＜30%）为正常反应，不需要停药；如果用药过程中血肌酐升幅＞50%，则应停药，并除外是否存在引起肾缺血的其他情况。双侧ARAS、孤立肾ARAS患者应用ACE抑制药或ARB可能导致急性肾衰竭，而不推荐应用，应属于禁忌证。对不宜应用ACE抑制药或ARB的患者，或单药应用血压控制不良者，可选用钙离子拮抗药、利尿药和β受体阻滞药等降压药。除降压外，还应针对引起动脉粥样硬化的危险因素进行综合治疗，包括应用阿司匹林、他汀类药物调脂、控制血糖异常以及戒烟等，有助于延缓肾动脉硬化的进展。有血流动力学显著异常合并药物难以控制的高血压、反复发作的CHF或肺水肿、不稳定型心绞痛、合并进展性慢性肾病的双侧ARAS或孤立肾的ARAS可选择血供重建治疗。

（四）造影剂肾病

造影剂肾病（Contrast－induced nephropathy，CIN）是指血管内注射造影剂48h内血清肌酐上升超过44μmol／L或较造影前的基础水平升高超过25%，是使用碘化造影剂后常见的严重并发症，已成为院内获得性急性肾衰竭的重要原因之一。CIN引起的肾脏损伤大部分是暂时性的，表现为血清肌酐在注射造影剂后第3天出现峰值，两周内恢复正常。也有一些患者可能发展为肾衰竭，其中1%需透析治疗。CIN患者相对于非CIN患者，在院死亡率更高，长期生存率也降低。

1．临床特点及发病机制　已确认与CIN相关的危险因素有：已存在的肾脏疾病、糖尿病、老年人、CHF、造影剂的种类和剂量以及同时服用其他肾毒性药物，包括非甾体类抗炎药、氨基糖苷类抗生素，某些抗癌药物如环孢素和多柔比星及顺铂等，各种危险因素作用机制尚不完全明确。已有肾脏疾病可能是最重要的危险因素，另外，糖尿病也是独立的危险因素，值得在临床工作中引起重视。

发病机制可能包括以下方面（图12－15）。

（1）肾髓质缺血缺氧性损伤：CIN的发生与肾髓质缺血缺氧性损伤有关。一方面，血流从相对缺氧的肾髓质流向肾皮质，造成肾脏血流重新分配，出现窃血效应，从而加重肾髓质缺血；另一方面，外髓质对钠重吸收和运送增加，使肾髓质代谢量和氧需求量增加，从而更加重髓质缺血缺氧性损伤。肾微循环受多种血管扩张和舒张因子调节，如一氧化氮（NO）、加压素、阿糖腺苷及内皮素等。造影剂使肾血管收缩因子增多，脉管系统处于收缩状态，造成低血流量，最终导致肾脏缺血缺氧性损伤，细胞凋亡、坏死，引起肾功能损害。

（2）肾小管损伤：造影剂首先引起肾小管损伤。研究证实，造影剂引起的肾小管损伤以肾皮质内层近曲小管上皮细胞发生细胞空泡样变性和胞质溶酶体改变为特征。此外，还包括肾小管上皮细胞能量代谢障碍、胞内钙平衡紊乱、细胞极性紊乱和坏死等。其机制可能为造影剂减弱肾皮质抗过氧化氢酶和超氧化物歧化酶活性，导致氧自由基增加，对肾产生直接毒性作用。近几年，研究者越来越重视活性氧（ROS）损伤作用，认为ROS作为细胞外信号分子，参与血管收缩活动。当ROS含量超过抗氧化剂含量时，常发生氧化应激反应。该过程的发生率在慢性肾脏疾病和糖尿病患者中增加，故在以上两类患者中CIN发生率较高。

（3）血液流变学改变：流经直小血管的血液通常保持低黏度，以中和肾脏其他血管血液的高阻力性。有报道称造影剂对血液流变学有复杂作用，包括增加全血黏性、降低血细胞比容、减少红细胞变形、增加血流抵抗力等，从而引起肾损伤。

发生CIN的相关危险因素如表12－1所示。

图12－15 对比剂肾病可能的病理生理过程

注：ETA．内皮素A；ETB．内皮素B；SMC．平滑肌细胞；NO．一氧化氮；PG5．前列腺素5

表12－1 对比剂肾病的危险因素

注：CKD．慢性肾病；CHF．充血性心力衰竭；PCI．经皮冠状动脉介入治疗；IABP．主动脉内球囊反搏

2．防治

（1）水化：水化是目前已证实不会引起并发症的CIN预防方法。水化时间一般为术前6～12h，速度为1～2ml／（kg·h），然而对于液体种类的选择一直存在争议。有研究发现，0．45%氯化钠溶液水化可减少肾功能异常患者的CIN风险，同时证明单用氯化钠溶液水化效果优于合用利尿药。另有认为钠离子不仅能有效扩容，而且可抑制肾素－血管紧张素系统活性，具有肾脏保护作用。还有研究发现采用碳酸氢钠水化可碱化尿液，减少自由基生成，降低造影剂对肾脏损伤，较氯化钠水化可更有效地保护肾功能。回顾性分析表明，对于肌酐清除率≤60ml／min患者，血管内迅速注射5%碳酸氢钠溶液1L可有效预防CIN，且可耐受。还有观察证实，对已行造影术的慢性肾脏疾病患者，碳酸氢钠水化可改善短期和长期临床效果。总之，碳酸氢钠水化法是一个值得深入研究的防治CIN方法。

（2）抗氧化剂：N－乙酞半胱氨酸（NAC）是L－半胱氨酸乙酞化物，临床常用于对乙酞氨基酚中毒的治疗。其富含硫基，代谢产物可作为自由原子团净化剂，理论上可预防CIN。已有许多研究评估其在CIN治疗方面的作用。但由于病例选择、造影剂剂量和种类、给药途径及持续时间等各方面因素的差异，这些研究并未获得一致的结论。有报道，NAC可显著减少CIN发病率；也有认为，NAC与碳酸盐两种抗氧化剂合用，可提高防治CIN的作用。新近研究表明，对于慢性肾功能不全的CIN患者，NAC未能降低血清肌酐水平。因此，一些学者认为，在更高质量临床研究结果公布之前，不应把NAC作为常规防治措施。另有研究证明，对于冠状动脉血管造影术并发肾功能不全患者，另一抗氧化剂——抗坏血酸有显著治疗作用。当然，临床推广还需获得更多研究支持。

（3）其他药物：其他可用于CIN治疗的药物还有：①多巴胺和非诺多泮。关于多巴胺预防CIN作用，许多研究都存在争议。多数研究认为，多巴胺不但对CIN无益处，而且还可能产生心动过速等不良反应。非诺多泮是选择性多巴胺受体激动药，仅有较弱的拮抗α2受体作用。尽管非诺多泮可改善肾血流动力学，但并不能减低CIN发病率。②钙拮抗药。虽然钙拮抗药可预防高渗透性造影剂引起的血流动力学改变，但仅有一项小型临床研究证明该观点，其作用尚有待更深入地研究证明。③阿糖腺苷拮抗药。阿糖腺苷在管球反馈机制中具有重要作用，CIN的病因之一即为阿糖腺苷增多。然而，来自Meta分析结果表明，阿糖腺苷拮抗药对于CIN并无任何益处。

（4）血液透析和血液滤过：多项研究表明，血液透析并不能降低慢性肾功能不全患者CIN发病率。血液滤过虽然能有效清除造影剂，但同时能导致中毒性肾损害，可能与激活炎症反应，促进凝结物形成，导致急性血压过低的血管因子释放有关。针对施行冠状动脉造影术后严重肾功能不全进行的研究结果显示，与对照组（不接受血液滤过）比较，治疗组CIN发病率显著降低，院内死亡率及年累积死亡率也显著下降。对高风险患者，血液滤过可防止CIN发生和发展。

（5）正确选择造影剂种类、剂量及用法：目前造影剂分为离子型和非离子型两类。根据其渗透性大小又分为高渗性、等渗性及低渗性三类。理论上，非离子型、低渗及等渗造影剂可提供更高质量的影像和更低的肾毒性。对于高危患者，使用低渗性造影剂可减少CIN危险性。而对于无CIN危险因素患者，高渗造影剂和低渗造影剂的肾毒性相似。

减少造影剂剂量可降低CIN发生率，但造影剂用量与CIN发生率之间并不存在线性关系。用量小于2ml／kg时相对安全，但即使仅为20～30ml时，仍有可能发生CIN。应避免短期内重复造影检查，两次检查最佳间隔时间为3个月以上。给药方式不同，CIN发病率也不相同，决定于经循环到达肾脏造影剂的剂量。通常认为动脉给药，造影剂到达肾脏量较多，CIN发病率较高，静脉给药CIN发病率较低。

（6）其他措施：降低CIN发生率的其他措施还有：①估计风险性。血肌酐水平是一项传统的评估肾功能的指标，但其受多种因素影响，如年龄、性别、体重及种族等。肾小球滤过率（GFR）可提供更准确的信息，但费用较昂贵。临床可根据患者病情及经济情况，选择合适的评估方法。②停止使用肾毒性药物。部分药物可增加CIN危险性，建议行造影前停止使用，这类药物包括非甾体类抗炎药、氨基糖苷类抗生素以及双嘧达莫、环孢素、他克莫司、万古霉素及两性霉素B等。

（梅卫义 柳 俊 曾武涛）

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