第二次世界大战后50年,肿瘤学在世界范围内有了很大发展。传统治疗癌症的三大手段:手术治疗已有100余年历史,放疗有80年历史,化疗也已近60年历史。20世纪80年代又兴起了生物疗法和免疫疗法。肿瘤治疗的效果已取得了长足进展,使许多肿瘤治疗取得了较好的疗效,但还有许多实体肿瘤的疗效仍处于极差的现状。
1985年笔者对自己所做的3 000多例普外、胸外癌症手术后的患者进行随访,结果发现绝大部分患者均在手术后2~3年复发、转移,有的患者甚至几个月就复发了,使我们深深体会到,虽然手术是成功的、规范的,但远期效果却是令人不满意的,或者说远期治疗是失败的。
20世纪70年代以来,鉴于癌症手术后复发、转移率仍甚高,为了防止术后复发、转移,开始采用术后系列辅助化疗,甚至有在术前(如乳腺癌)即已开始化疗的病例,但其结果并不尽如人意,仍是在术后辅助化疗过程中或化疗后出现复发、转移或边化疗边转移。在笔者肿瘤专科门诊的许多患者,术后辅助化疗未能阻止复发、转移,有的病例甚至因强化化疗促进了免疫功能的衰竭。这些都是值得我们临床医师认真、冷静、客观、实事求是去回顾、分析、反思的。由于肿瘤学的许多基本概念和基础理论仍不清楚,疗效不好,因此,必须进行深入的临床基础研究。若无临床基础研究的突破,临床疗效很难提高。
(一)传统疗法的历史回顾
传统的癌症治疗学,即三大治疗手段,是建立在癌症传统模式概念基础上的。在这里,让我们来简略回顾一下现代医学的癌症传统模式概念及癌症治疗学概念形成的简况及人类抗癌事业所取得的成就。
经典式的肿瘤模式概念是在19世纪末20世纪上半期细胞学、病理学、细胞生物学、微生物学、解剖学等整体水平和细胞水平的认识基础上建立起来的。当时确实促进了医学科学的突飞猛进。那时认为,肿瘤细胞是从正常细胞转变而来的,具有异常的形态、代谢及功能。肿瘤细胞生长旺盛,常呈持续性生长,与宿主整个机体不协调,并且在不同程度上失去了发育成熟的能力。肿瘤起源于单个细胞,也就是说肿瘤是克隆起源,癌细胞自主性再生,不停地分裂、繁殖,一变二,二变四,因此,癌细胞是罪魁祸首,是恶变根源,必须杀灭。为了治疗,必须把最后一个癌细胞杀灭。可是用什么方法杀灭癌细胞呢?这是20世纪初科学家所探求的问题。
1.18世纪时,医学家认为癌症开始是局部疾病,可以用外科手术治疗。1881年,Billroth首先实施了肿瘤外科切除术——胃部分切除术。1888年,Langen Buch成功切除肝左叶带蒂肿瘤。1890年,Halsted实施了根治性乳房切除术,首先阐明整块切除原则,即原发肿瘤连同区域淋巴管、淋巴结一起切除,奠定了现代肿瘤外科大多数手术的基础。外科切除肿瘤的手术技术,是随着外科学的发展而发展的,20世纪中叶以后,由于外科手术技术的进步,肿瘤外科手术的范围也因之趋向扩大,发展了一系列的超根治术,如扩大性乳房根治术。经过多年的实践证明,扩大手术切除范围对大部分癌症,如肺癌、肝癌、胰腺癌,并未能改善其患者无瘤生存期和总生存期。
2.1898年12月,居里夫妇找到了一种寻觅已久的新微量元素——镭。1903年,居里夫人获得了诺贝尔物理学奖,其后镭在医学上得到了广泛研究及应用。但镭也有一定的致命作用。20世纪30年代医师们注意到,当钟表厂工人把含镭颜料涂在表盘的数字上时都习惯舔一下笔头,而他们当中有许多人患上了骨癌。居里夫人也于1934年7月被白血病夺去了生命,毫无疑问,这是镭辐射的直接结果。事实证明,镭对块状肿瘤很有效,用顶端涂有镭的针头注射后,任何肿瘤都会迅速缩小,这种“镭疗”几十年内一直是癌症治疗的主要方法。1932年出现了800~1 000kV的X射线机。随后,回旋加速器、感应加速器陆续研制成功。放射性核素也逐步用于肿瘤的治疗。目前放疗对各种肿瘤的治疗虽有一定的作用,但总的说来,效果仍很不理想,治疗失败的原因,主要是复发、转移。
3.第二次世界大战结束后(1946年)有学者发现化学战中的细胞毒剂氮芥及其衍生物有明显抑瘤作用,但其选择性差,故称细胞毒药物(cytotoxic agents)。它可杀癌细胞,但同时也杀宿主的正常细胞,不良反应较大。目前的治疗设计,仍建立在杀伤对数增殖期细胞的基础上,这主要是从L1210白血病细胞株的生长方式派生出来的。令人为难的是,这一杀伤模式预示着,只是一种抵抗性治疗而不是真正意义的治疗。因为每次治疗后都会有些残余癌细胞,而不可能完全杀灭。
上述传统疗法的三大治疗手段,为人类的抗癌事业作出了辉煌贡献。然而,直至21世纪初的今天,癌症仍甚猖獗,癌发病率仍继续上升,病死率仍居高不下。尽管患者在术后进行了正规、系统的放疗及化疗,仍未能阻止癌细胞的转移、复发。为什么传统疗法没有明显降低病死率?是否提示传统疗法不符合癌症生物学特性的实际?传统的癌症治疗学概念及传统疗法存在什么问题?有什么缺陷?应该如何纠正其概念或认识上的不足之处,使之更臻完善,更符合癌症分子生物学特性的实际?这些都是我们要思考的问题。
(二)癌症的传统模式
关于癌症概念的认识,Harvey Schipper曾有精辟的阐述,他将癌症的传统模式归纳为五项基本原则。
1.癌是无性生殖系(克隆) 癌瘤的形成起源于单个细胞内的恶变。不管恶变是如何诱发的,肿瘤的一切特性都是该细胞赋予的。
2.恶性肿瘤的自主性 癌细胞不断分裂、繁殖,不服从机体的正常调控,在行为上有其自主性。肿瘤细胞呈指数生长,生长率是稳定的。
3.恶性过程的不可逆性 恶性过程在临床前某阶段,已表现出不可逆性。细胞的失常程序不但继续进展而且不断积累,最终造成治疗失败。这正是癌变过程的自然发展情况。
4.肿瘤与宿主的关系 宿主对肿瘤的反应客观存在,但它对肿瘤自然病程产生的影响不是必然的。
5.治愈要求杀死最后一个癌细胞 如果恶性过程不可逆,并且具有自主性和致死性,那么取得治愈的唯一方法就是把肿瘤细胞完全杀灭。若留有残余,则肿瘤细胞将会再度繁殖。如发现有残余肿瘤或隐性肿瘤,则意味着治愈失败,患者终将死亡。
(三)癌症的传统治疗学概念
传统治疗学概念认为,癌是癌细胞的不断分裂、增殖,其治疗目标必须是杀灭癌细胞。因此,传统的三大治疗的目标都是建立在杀灭癌细胞的基础上的。
传统治疗癌症的原则基础是必须把最后一个癌细胞杀死或消除。因此,人们采用了扩大手术、强化化疗和根治性放疗。但结果并不理想。20世纪60年代初,肿瘤外科手术的范围趋向扩大,发展了一系列超根治术。其后经过多年的实践证明,扩大手术切除范围,如乳腺癌、肺癌、肝癌、胰腺癌,并未改善患者无癌生存期和总生存期。20世纪80年代,强化化疗和根治性放疗,也未能提高生存质量或延长生存期,反而由于骨髓造血功能和免疫功能的严重抑制,而增加了一些危及生命的并发症。由此提示我们,也许有必要建立一种新的模式,设法从其他角度进行探索,更新思路,另辟蹊径。
经典的肿瘤模式概念是从微生物学衍生出来的。1929年,Fleming发现了青霉素。1944年,Waksman发现了链霉素。抗生素的临床应用,对不少传染病和感染性疾病的控制或消灭起了重要作用。微生物学确实主张彻底消灭病原微生物。当人体患严重感染性疾病时,如大叶性肺炎、急性扁桃体炎等,须用抗生素治疗,如果疗效不佳,则选用对致病菌敏感的抗生素,加大剂量,或联合用药,彻底消灭致病菌。但是感染与肿瘤是完全不同的,后者来源于宿主体内。当放疗、化疗治癌疗效不佳时,不可能加大剂量,因抗癌细胞毒药物与抗生素不一样,它在杀癌细胞的同时也会杀伤正常细胞、抑制骨髓造血功能及免疫功能,还有肝、肾毒性作用,若加大剂量则宿主不能耐受。此外,抗癌药通常不能做药敏试验或耐药试验,只能凭经验,用药存在一定的盲目性。而抗生素可以做药敏试验,选用敏感的抗生素。
总之,传统概念认为癌症是基于细胞疯狂分裂、增殖,癌细胞才是罪魁祸首,因此,传统的癌症治疗学中将治疗目标靶设定为癌细胞,其目标即杀灭癌细胞。
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