对实体瘤全身静脉化疗给药途径的分析与质疑

当前肿瘤化学治疗的现状，主要为全身静脉化疗，国际化疗标准方案、各种联合方案或单药方案也多为全身静脉化疗，白血病、血液系统恶性肿瘤、淋巴系统肿瘤采用全身静脉化疗，实体瘤、腹腔肿瘤（如胃、肠、肝、胆、胰恶性肿瘤）也均采用全身静脉化疗，术后辅助化疗或围术期辅助化疗也采用全身静脉化疗。

（一）对实体瘤全身静脉化疗细胞毒药物给药途径与给药方法的剖析

全身静脉化疗时，静脉滴注药物进入血液循环，随静脉血流回到右心室，再进入肺动脉，经肺血液氧合后，由肺静脉流入左心室，经心泵注入主动脉，进入全身动脉系统循环，随各脏器动脉血液分布至全身各器官组织。此时，化疗药物通过毛细血管壁间隙进入细胞外组织液，再进入癌细胞后发挥作用。

全身静脉化疗，药物经过全身血液分配，只有极少量的化疗细胞毒药物进入肿瘤细胞外组织，极少量的药物进入癌细胞内，产生的疗效及作用也极微。

化疗药物由前臂静脉注射→右心→肺动脉→肺泡氧合→肺静脉→主动脉→全身动脉系统（药物被输送到全身各脏器，全身分布，全身分配）→各脏器动脉→全身各脏器→各脏器的静脉→腔静脉→右心→如上再循环。

如上所述，药物全身分布、全身各脏器分配、全身各脏器均获得了一定量的细胞毒药物，但实体瘤的体表面积或体积占一个人的全身体表面积或体积比是很小的，如成人拳头大小的胃肿瘤，与一个成人的体积来比，那是很小的。因此，这个成人拳头大小的胃肿瘤在全身静脉给药的化疗中，所获得的细胞毒药物的量也是极其微小的，其作用或效果也是微乎其微的。而绝大多数的化疗细胞毒药物是被输送到全身正常的脏器组织细胞的，包括心、肝、脾、肺、肾、脑、骨髓、血液、淋巴、免疫器官在内统统接受了化疗细胞毒药物，进而发生不良反应，且化疗次数越多、用药量越大、联用药物越多，其累积不良反应越严重，甚至可以造成免疫功能丧失而危及生命。患者冒危及生命的风险使用化疗药物，但是否对肿瘤有疗效呢？一个拳头大小的胃肿瘤按体表面积分配，所获得进入癌细胞的化疗药物的量是很小的，其疗效也是微乎其微的，不可能获得良好疗效。

有些患者误以为不良反应大是有效的表现，且反应越大，效果越好，殊不知他们误认为不良反应是杀了癌细胞所致，而不是杀正常细胞所致。实际情况是正因为杀伤了正常增殖活跃的正常细胞才发生不良反应，如骨髓细胞、免疫细胞、胃肠的黏膜细胞、毛发细胞等被杀伤，导致白细胞及血小板计数减少、脱发等。而经过一次化疗，是否杀灭了癌细胞，杀了多少癌细胞我们无从得知。但杀伤了正常细胞是知道的，因为白细胞及血小板计数减少是可以检测得到的。

因此，可以推测化疗没有阻止复发、转移，可能是全身静脉化疗途径没有起到我们所希望和期待的疗效，因为全身化疗只有极少数药物进入肿瘤细胞外组织液，局部癌灶获得的药量甚微，只是极微量的药物进入癌细胞产生的疗效。

以常用的化疗药氟尿嘧啶为例，氟尿嘧啶静脉化疗1　000mg／d×5d＝5　000mg，85%被肝DPD酶分解代谢，不产生治疗作用；其余15%一部分以原型经肾排出，一部分进入细胞后合成代谢产生治疗作用。设后者为8%，易复发、转移的部位占全身5%体积计算，氟尿嘧啶有效利用率仅为0．4%，即只有5　000mg×8%×5%＝20mg药物产生治疗作用。

换言之，即静脉滴注全身化疗时，从静脉滴注进入的化疗药氟尿嘧啶为5　000mg，经随各脏器全身分布后，真正到达癌灶部位可以利用的氟尿嘧啶仅仅只有20mg，即只有0．4%的药物到达癌灶被利用，并在癌细胞病灶内产生疗效。其余的99．6%的化疗药物均作用于正常细胞并产生不良反应。也就是说，只有0．4%的化疗药作用于杀伤癌细胞，而99．6%的化疗药在杀伤患者增殖活跃的正常细胞，即骨髓细胞、胃肠黏膜上皮细胞、毛发细胞、白细胞、血小板、免疫细胞等，进而造成免疫功能下降、骨髓造血抑制、呕吐、脱发，以及白细胞、血小板计数明显减少。

根据文献报道，氟尿嘧啶代谢途径如下。

全身静脉化疗时因杀伤宿主全身增殖活跃的正常细胞，即骨髓细胞、胃肠黏膜上皮细胞、免疫细胞等，表现出不良反应，如全身不良反应有骨髓抑制、胃肠道反应、心脏毒性反应、肺毒性反应、肝毒性反应，局部不良反应有皮肤毒性反应、脱发等。

全身静脉化疗时，化疗细胞毒药物从静脉输入血液到最终到达癌细胞，中间需要经过许多环节。化疗药物是全身分布、全身利用，最终化疗药物要通过毛细血管壁间隙进入细胞外组织液，再进入癌细胞才能发挥作用。

全身静脉化疗时，化疗药物进入静脉后，药物必分布于体液内，人体中的水分约5%为血液，15%为细胞外组织液，40%为细胞内液，化疗药物在血液系统中进行全身循环、全身利用、全身分布，根据各脏器血液量大小分配。化疗药物在细胞外组织液中时，各脏器分别吸收及代谢。化疗药物到达细胞内时，则药物对癌细胞产生疗效，而对广大正常细胞产生不良反应。

如上所述，我们必须对实体瘤全身静脉化疗的给药途径的长与短、得与失进行客观、冷静地分析。

（二）对实体瘤采用细胞毒药物杀癌细胞的全身静脉滴注给药途径是否科学合理，有待商榷

全身静脉化疗用于各种类型的白血病、淋巴瘤、血液系统恶性肿瘤是合理的，因为血液系统和淋巴系统的恶性瘤细胞，分布于全身血液系统或淋巴系统，必须予以全身静脉给药，且已获得大量治疗成功的病例与经验。

然而，对于实体瘤，全身静脉给药进入瘤体内的药物极少，且对癌细胞的作用也甚微，而损害全身增殖细胞的不良反应却很明显，使许多患者承受着化疗不良反应的痛苦。

现在，许多实体恶性肿瘤、术后辅助化疗或围术期化疗也均采用全身静脉给药途径，经静脉滴注，经腔静脉入右心，经肺动脉入双肺，经肺静脉入左心，经主动脉分布于全身，这样到达癌灶部位的化疗药量微乎其微，而绝大部分的药物则分布于全身并杀伤正常细胞，尤其是免疫细胞、骨髓造血细胞，当其受到杀伤，导致患者受到严重损害，而对实体瘤却并未起到明显作用。半个世纪以来，一直未能获得人们期望的治疗效果，许多患者却承受了化疗药物广泛杀害正常细胞的巨大痛苦，临床医师对此应该认真反思、分析、评价。对于实体瘤，不应全身给药，而应设法定点给药，应该设法纠正这种错误的给药途径，并予以改革、创新。