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癌细胞增殖动力学概念及化疗药物在细胞周期中的作用

时间:2023-03-19 理论教育 版权反馈
【摘要】:当增殖的细胞被药物杀灭后,G0期细胞即可进入增殖期。G0期细胞对药物敏感性低,是癌症复发的根源。癌组织中增殖细胞群的细胞不断分裂增殖。细胞周期特异性药物即细胞对药物的敏感性与细胞的增殖状态有关,主要作用细胞周期某一时相,又分M期特异性及S期特异性药物。在增殖期细胞中S期和M期细胞对其最为敏感。由于抗癌药杀伤癌细胞服从一级动力学的规律,一般很难找到一个理想的化疗药物治愈癌症。

笔者通过对自己所做的6 000多例术后辅助化疗的详细病例资料及回访记录来分析、反思、评价,评价的标准主要为癌症患者的生存时间长短及生存质量。

从癌细胞增殖周期动力学来看,术后间隔3~4周做一次化疗,难以阻止癌症患者的复发和转移。

(一)恶性肿瘤细胞增殖学基本概念

临床化学治疗面临的对象是癌组织而不只是游离的单个细胞,因此应以癌组织作为恶性肿瘤组织的代表来描述增殖动力学的基本概念,癌组织中的癌细胞基本上可分为三大类群。

1.增殖细胞群 是指不断按指数分裂增殖的癌细胞占整个癌细胞的比例,即生长比率(growth fraction,GF),各种肿瘤生长比率不同。即使同一肿瘤,早期、晚期生长比率也不相同,早期生长比率较大。生长比率高的肿瘤,瘤体增长迅速,对化疗药物敏感性亦较高。

2.静止细胞群(G0期细胞) 它是后备细胞,有增殖力但暂不进入细胞周期。当增殖的细胞被药物杀灭后,G0期细胞即可进入增殖期。G0期细胞对药物敏感性低,是癌症复发的根源。

3.无增殖能力细胞群 这部分细胞既不增殖,也不丢失。在癌组织中此类细胞很少,在化疗中无意义。

三类细胞群不是静止不变的,而是处于相对运动之中,增殖期细胞亦可变成G0期细胞、无增殖能力细胞,甚至死亡。

(二)细胞周期

癌组织中增殖细胞群的细胞不断分裂增殖。细胞周期是为研究增殖细胞群中单个癌细胞的生长行为而提出的,细胞周期是指癌细胞从DNA合成前期开始到有丝分裂完成的整个过程,近年来用流式细胞术等检测手段,对癌细胞的增殖周期有了进一步了解。癌细胞增殖周期大致可分为以下4个阶段。

1.G1期 即DNA合成前期,是经过有丝分裂而来的子细胞继续成长的时期,此期主要合成信使核糖核酸(mRNA)和蛋白质等,为向S期过渡做物质上的准备,G1期时间的长短在不同种类的癌细胞中差异较大,可为数小时到数日。

2.S期 即DNA合成期,是进行DNA复制时期,此期之末DNA含量加倍。除合成DNA外,此期也合成其他一些成分,如组蛋白、非组蛋白,以及与核合成有关的酶类、RNA等。值得注意的是,微管蛋白的合成在S期已经开始。S期时间为2~30h,多为十几小时。

3.G2期 即DNA合成后期或分裂前期。此期DNA合成已结束,正进行细胞分裂的准备工作,继续合成与癌细胞分裂有关的蛋白质和微管蛋白,所占时间为2~3h。

4.M期 即有丝分裂期。每个癌细胞分裂为两个子细胞。此期相当短,所占为1~2h。

3 H标记胸腺嘧啶核苷,可测出各期的时间。G1+S+G2+M之和即为细胞周期时间(cell cycle time,TC)。急性髓细胞性的TC为50~80h,其中G1期为20~60h,S期20h左右,G2期3h左右,M期很短,约为30min。小鼠L1210白血病的TC约为12.8h,M期约为1h。

如此看来,一次化疗需使药物作用于细胞,经历周期一圈需50~80h,亦即化疗药物需持续作用于癌细胞或使癌细胞沐浴于化疗药液中50~80h,才有可能达到其中某一期起杀伤癌细胞作用,如果一次性导管推注药,或化疗期间每天只滴注6~8min,则该药可能根本就遇不到其敏感的那一期,也就是说起不到所希望的疗效。只是对细胞增殖的某一期盲目地无选择地杀了一枪,而不能对整个周期起任何作用。

此与抗生素杀菌不同,抗生素G或G-药对G细菌或G-细菌接触后起杀灭作用,而抗癌化疗药物则必须在其敏感的那一个周期才发挥作用,接触其他周期则起不到作用,抗癌药与抗生素两者是完全不同的。

从细胞动力学角度,按化疗药物对各期肿瘤细胞敏感性的不同可分为细胞周期非特异性药物(CCNSA)及细胞周期特异性药物(CCSA)。

细胞周期非特异性药物,即细胞对药物的敏感性与细胞的增殖状态无关,可杀伤细胞增殖周期的各期细胞。烷化剂及抗生素类药物大多属于此类。

细胞周期特异性药物即细胞对药物的敏感性与细胞的增殖状态有关,主要作用细胞周期某一时相,又分M期特异性及S期特异性药物。

M期特异性药物,主要作用于有丝分裂期,植物药长春碱及长春新碱等属于此类。

S期特异性药物,抑制RNA及蛋白质合成,大多数的抗代谢药物属于此类,如甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巯嘌呤及硫鸟嘌呤等。

CCNSA能杀死各时期的肿瘤细胞,包括G0期。CCSA主要杀伤处于增殖期的细胞,但G0时期细胞对其不敏感。在增殖期细胞中S期和M期细胞对其最为敏感。这类药包括抗代谢药(S期)和植物药(M期),其特点是呈给药时机依赖性(schedule-dependent)。开始时其杀伤肿瘤细胞的疗效也与剂量成正比,其量效曲线也呈指数性下降,因S期或M期的细胞只这么多,再增加剂量也无济于事,因为除S期或M期细胞外,其他细胞对其不敏感。

无论CCNSA或CCSA,其对癌细胞的杀伤都服从一级动力学的原理,即只能按一定的比例而不能全部杀死恶性肿瘤细胞。尽管大剂量多次给药,身体总是有一部分细胞对其不敏感,体内总是有癌细胞存在,只能缓解而不能治愈。这只不过是延长了患者的生存期而并不能治愈患者。但是否真的延长了生存期,还难定论,因为这只是从药物杀癌细胞这一方面考虑的,如果从抑制免疫、骨髓、肝肾不良反应等方面考虑,药物对宿主生存质量及生存期均有严重的影响。

由于抗癌药杀伤癌细胞服从一级动力学的规律,一般很难找到一个理想的化疗药物治愈癌症。但肿瘤负荷降到106以下时,用XZ-C免疫调节中药治疗或免疫治疗,消灭残余癌细胞则是可能的。

这就是为什么当前要进行术后辅助化疗或姑息性化疗,因为化疗并不能根治,化疗只能是姑息性治疗,尤其对实体瘤只能是姑息性治疗,却并未阻止肿瘤复发、转移、进展、扩散的原因。

实体瘤术后辅助化疗效果较差,但笔者认为,如果化疗采用XZ-C免疫调节中药来对抗化疗对免疫及骨髓的抑制、肝肾不良反应,则有可能取得较好的疗效。

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