生后天，全身皮肤黄染天，进乳差天

【病历摘要】 患儿，男，生后3天。因“全身皮肤黄染2天、进乳差1天”，于2010年8月10日入院。患儿系第1胎第1产，妊娠足月儿（38周），阴道分娩，生产过程顺利，出生时无窒息、产伤。出生后第2天家长发现患儿颜面皮肤黄染，即到当地卫生所就诊，被告知为生理性黄疸，未予任何治疗。患儿黄疸渐加深，1天前出现进乳差，哭闹不安。病程中无发热，无抽搐，大便呈墨绿色，尿呈浓茶色。家族史无特殊病记载。

体格检查：T 36．5℃，P 146次／分，R 45次／分，BP 83／47mmHg，体重3kg。一般状况正常，反应可。全身皮肤、黏膜重度黄染，呈橘黄色，全身浅表淋巴结未触及。头颅五官无畸形，前囟1．5cm×1．5cm，平坦，无搏动，球结膜无水肿，巩膜明显黄染，双侧瞳孔等大同圆，d＝3mm，对光反应灵敏，项软，心肺检查无异常。腹平软，脐部干燥，肝肋下3cm，剑突下3．5cm，质软，缘钝，脾肋下未触及，移动性浊音阴性，肠鸣音5次／分。四肢肌张力正常，吸吮反射、觅食反射、拥抱反射、握持反射均正常。双侧巴宾斯基征阳性。

实验室检查：白细胞计数9．6×109／L，中性粒细胞0．46，淋巴细胞0．45，红细胞计数4．35×1012／L，血红蛋白134g／L，血小板计数161×109／L。

入院诊断：新生儿黄疸原因待查。

【第一次查房】 （入院后1小时）

实习医师：汇报病史如上。

住院医师：本例患儿的临床特点为①3天新生儿，急性起病，病程短。②全身皮肤黄染，进乳差为主症。③查体，全身皮肤、黏膜重度黄染，呈橘黄色。巩膜明显黄染，肝肋下3cm，剑突下3．5cm，质软，缘钝，脾肋下未触及。神经系统无阳性体征。④血常规示轻度贫血。此患儿考虑为病理性黄疸，具体病因是什么？目前需要急检的项目有哪些，采取哪些治疗措施？请上级医师给予指点。

主治医师：本例患儿生后第2天出现颜面皮肤黄染，进行性加重，进乳差，哭闹不安。查体，全身皮肤、黏膜重度黄染，呈橘黄色。巩膜明显黄染，肝肋下3cm，剑突下3．5cm，质软，缘钝，脾肋下未触及。神经系统无阳性体征。血常规轻度贫血。本例患儿的黄疸属病理性黄疸，结合黄疸出现早，进展快，伴贫血，肝大，考虑新生儿溶血病（hemolytic disease of newborn，HDN）可能性大。急检母、子血型；溶血三项试验，包括直接抗人球蛋白试验，抗体释放试验，游离抗体试验；肝功能，包括门冬氨酸氨基转移酶，丙氨酸氨基转移酶，碱性磷酸酶，谷氨酰转肽酶，总胆红素，直接胆红素，间接胆红素，总蛋白，清蛋白，球蛋白，总胆汁酸，胆碱酯酶，网织红细胞。患儿出现进乳差，哭闹不安，但神经系统无阳性体征，暂不考虑胆红素脑病。立即采取综合治疗措施，包括补充足量的液体、热量，蓝光照射，碱化尿液，肝酶诱导剂，减少肠肝循环，静脉输注人血清蛋白等。蓝光照射能促进间接胆红素转变为水溶性异构体，经胆汁和尿液排出。人血清蛋白、碱性液增加清蛋白与间接胆红素的联结。苯巴比妥为肝酶诱导剂，剂量5mg／（kg·d），分3次口服。应用枯草杆菌二联活菌颗粒调理胃肠道微生态，配合温盐水灌肠减少胆红素的肠肝循环。

教授：同意主治医师的分析。本例患儿皮肤、黏膜黄染，呈橘黄色。考虑间接胆红素增高，新生儿溶血病可能性大，待各项检查结果回报后明确诊断。间接胆红素增高时应用蓝光照射及换血的指征应结合不同胎龄、出生体重和时龄（见表5－1和表5－2）。光疗方法有单面光、双面光、毯式光纤。可连续24小时照射或间歇照射。光疗期间要密切监测血清胆红素浓度，一般12～24小时测定1次，对新生儿溶血病及血清胆红素浓度接近换血指征的患儿，应每4～6小时测定血清胆红素和血细胞比容。光疗结束后，连续监测2天，观察有无反跳现象。当反跳值超过光疗前水平时，需再次光疗。光疗4～6小时，血清胆红素仍上升8．6μmol／（L·h），考虑光疗失败，准备换血。光疗时注意灯管连续使用2 000～2 500小时需更换新灯管；光疗箱要预热，待灯下温度在30℃左右时才放患儿入内；用黑色、稍硬不透光纸片或布遮盖双眼，尿布遮盖生殖器；由于光疗时不显性失水增加，因此光疗时液体入量需增加15%～20%。光疗的不良反应包括发热、腹泻、皮疹、维生索B2缺乏、青铜症及低血钙等。

表5-1　不同出生时龄的足月新生儿黄疸干预推荐标准

注：括号内数值为mg／dl值，1mg／dl＝17．1μmol／L

【第二次查房】 （入院后5小时）

住院医师：检查结果回报。母亲血型为O型，Rh（D）阳性，患儿血型为A型，Rh（D）阳性；直接抗人球蛋白试验阴性，抗体释放试验阳性，游离抗体试验阳性；肝功能：门冬氨酸氨基转移酶（AST）21U／L（8．0～40．0U／L），丙氨酸氨基转移酶（ALT）25U／L（8．0～50．0U／L），碱性磷酸酶（ALP）213U／L（15．0～112．0U／L），谷氨酰转肽酶（GGT）40U／L（5．0～54．0U／L），总胆红素（TBIL）301．6μmol／L（6．8～30．0μmol／L），直接胆红素（DBIL）9．1μmol／L（0～8．6μmol／L），间接胆红素（IBIL）292．5μmol／L（5．1～21．4μmol／L），总蛋白（TP）55．1g／L（60．0～83．0g／L），清蛋白（ALB）32g／L（35．0～55．0g／L），球蛋白23．1g／L（20．0～30．0g／L），总胆汁酸（TAB）8．8μmol／L（0～10μmol／L），胆碱酯酶6 500U／L（4 300～12 000U／L）；网织红细胞0．1。考虑临床诊断为新生儿ABO溶血病，下一步如何治疗？治疗过程中需要注意哪些情况？请上级医师给予指导。

表5-2　不同胎龄/出生体重的早产儿黄疸干预推荐标准（总胆红素值umol/L）

注：括号内数值为mg/dl值，1mg/d=17.1umol/L

主治医师：结合患儿黄疸出现早，进展快，伴贫血，肝大，母亲血型为O型，Rh（D）阳性，患儿血型为A型，Rh（D）阳性；抗体释放试验阳性，游离抗体试验阳性；间接胆红素明显增高，网织红细胞增高，可明确诊断为新生儿ABO溶血病。新生儿溶血病是由于母婴血型不合引起的同种免疫性溶血，可发生在胎儿期和新生儿早期。由于母亲体内缺乏胎儿的红细胞血型抗原，当胎儿红细胞通过胎盘进入母体循环后，使母体产生相应的免疫抗体，此抗体（IgG类）又经胎盘进入胎儿血液循环，并与胎儿红细胞膜表面的相应抗原结合，这些被免疫抗体覆盖的红细胞随之在网状内皮系统被巨噬细胞及自然杀伤细胞释放的溶酶体酶溶解而破坏。在至今发现的人类血型系统中，以ABO血型不合新生儿溶血病最为常见，占新生儿溶血病的85．3%，其次为Rh血型系统，占14．6%，其他血型系统导致的新生儿溶血病较为少见。

从机体免疫系统接触抗原产生抗体发生免疫反应来看，需要2次以上接受同种抗原的刺激。第一次机体接触抗原后，经过一定的潜伏期，发生免疫反应。先产生的抗体多为不能通过胎盘的IgM抗体，后产生滴度低的IgG抗体。当机体再次接触该抗原时，机体快速产生高滴度，持续时间长，能通过胎盘的IgG抗体。但新生儿ABO溶血病不同于一般血型不合引起的溶血病，因为A、B血型抗原的物质广泛存在于自然界中，例如肠道寄生菌、某些免疫疫苗、许多植物和动物性食物，孕妇在怀孕之前接触后可产生IgG抗A（B）抗体，因此有49．3%的孕妇在第一胎即可发病。新生儿ABO溶血病主要发生在母亲为“O”型，胎儿为“A”型或“B”型，虽然母婴ABO血型不合的发生率高，约占分娩数的30%，但其中只有1／5发病，1／2有临床症状，严重者也可出现流产、早产、死胎或出生后发生溶血性黄疸、水肿、肝脾大、严重贫血，并可能发展成胆红素脑病。黄疸出现多在生后24～36小时，少数患者在出生36小时后出现黄疸，且逐渐加深。在黄疸出现初期易被忽略为“生理性黄疸”，在临床上延误诊断或误诊者不少。本例患儿出现黄疸后到当地卫生所就诊，被误认为是“生理性黄疸”，所以临床医师要能正确诊断新生儿溶血病，以免贻误治疗。新生儿溶血病的血清学检测主要采用“三项试验”，即直接抗人球蛋白试验、抗体释放试验和游离抗体试验。若新生儿红细胞被ABO以外抗体IgG抗－A（B）抗体所致敏，直接抗人球蛋白试验可能得到阳性结果。由于新生儿的A（B）抗原密度比成人低，结合的抗体很少，许多新生儿ABO溶血病血标本的直接抗人球蛋白试验呈弱阳性甚至阴性。抗体释放试验是一种酶增强的抗人球蛋白试验，敏感度最高，是“三项试验”中最有价值的一项实验。游离抗体试验可检测新生儿血清中是否存在与其红细胞不配合的ABO以外抗体和（或）IgG抗－A（B）。直接抗人球蛋白试验和抗体释放试验是检出致敏红细胞的最有诊断价值的方法，任何一项阳性均表明患儿红细胞上覆有IgG血型抗体，诊断新生儿ABO溶血病即可成立。继续蓝光照射，加用人免疫球蛋白1．0g／（kg·d），静脉滴注1次。

教授：主治医师分析得很好。静脉滴注人免疫球蛋白是从大量供体血浆中分离出的人血免疫球蛋白，含有90%以上完整的IgG及IgG亚型，它具有免疫抑制和免疫增强双重作用。利用免疫抑制作用来防治新生儿ABO溶血病，可用于已致敏的母亲和胎儿，也可用于已发病的新生儿。大量免疫球蛋白进入患儿体内，使患儿血清IgG含量迅速上升，与单核巨噬细胞上的Fc受体结合，通过阻断网状内皮系统Fc受体作用，从而阻止了致敏红细胞上IgG与单核巨噬细胞上的Fc－IgG受体结合，阻止了红细胞被破坏，从而阻断溶血过程，使胆红素产生减少。也有学者认为溶血是通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用而发生的，K细胞的Fc－IgG受体与致敏红细胞IgG抗体结合而导致红细胞死亡及溶血，静脉注射人免疫球蛋白利用Fc段的补体结合点，干扰补体与免疫复合物结合，促进免疫复合物与激活补体的解离，抑制补体膜攻击复合物的形成，最终阻止了补体依赖的细胞毒作用，从而阻止抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用导致的溶血。此外，静脉注射人免疫球蛋白的半衰期与患儿体内抗A（B）生理半衰期大致相等，因此，治疗新生儿ABO溶血病应用静脉注射人免疫球蛋白时应大剂量、短疗程、冲击治疗。静脉注射人免疫球蛋白可减轻溶血，但不能清除血清中已产生的胆红素，所以要同时结合光疗、人血清蛋白等综合治疗。

新生儿ABO溶血病发生胆红素脑病者5．9%，引起死亡者1．4%。胆红素脑病一般发生于出生后2～7天，首先出现嗜睡，喂养困难，吸吮无力，拥抱反射减弱或消失，肌张力降低，很快发展为双眼凝视，肌张力增高，角弓反张，前囟隆起，呕吐，尖叫，惊厥，常有发热，病死率极高，幸存者常有严重神经系统后遗症。本例患儿目前未发生胆红素脑病。治疗过程中需要注意是否继续溶血，监测胆红素水平和贫血程度，有无胆红素脑病的临床表现。如果常规治疗无效，达到换血指征及时换血。

【第三次查房】 （入院后第3天）

住院医师：患儿入院后24小时黄疸明显减轻，进乳良好，反应好，监测经皮胆红素水平逐渐下降。现查体一般状况良好，全身皮肤、黏膜轻度苍白及黄染，前囟1．5cm×1．5cm，平坦，无搏动，巩膜轻度黄染，双瞳孔等大同圆，对光反应灵敏。心肺检查无异常。腹平软，肝肋下2．5cm，剑突下3．0cm，质软，缘锐，脾肋下未触及。吸吮反射、觅食反射、拥抱反射、握持反射均正常。今日复查血常规和胆红素回报：白细胞、血小板计数正常，红细胞计数385×1012／L，血红蛋白125g／L。总胆红素102．3μmol／L，直接胆红素4．5μmol／L，间接胆红素97．8μmol／L。下一步如何治疗？请上级医师给予指导。

主治医师：患儿经过治疗病情明显好转，表现为黄疸明显减轻，进乳良好，肝脏回缩，目前存在的问题是贫血加重，考虑为致敏红细胞继续破坏，因此要注意黄疸反跳，监测经皮胆红素。现红细胞计数385×1012／L，血红蛋白125g／L，患儿轻度贫血貌，无心率增快，青紫等表现，暂不输洗涤红细胞，如贫血进行性加重，再考虑输注洗涤红细胞。

教授：同意主治医师的意见，治疗新生儿溶血病时，如果胆红素达到换血指征要及时换血，换血指征依据不同胎龄和日龄不同。新生儿ABO溶血病选择AB型血浆和O型红细胞混合后换血，也可选用O型或与患儿同型血液换血。换血途径有经脐静脉换血、脐静脉和脐动脉同步换血及周围血管同步换血。换血总量按150～180ml／kg，总量400～600ml。换血后处理包括①继续光疗，加强监护，每4小时测心率、呼吸1次，注意黄疸程度及嗜睡、拒食、烦躁、抽搐、拥抱反射等情况。使用抗生素3天预防感染。②血常规每1～3天检测1次，胆红素每日检测1次。出院后每2周复查1次血常规，直至生后2个月。③一次换血后，血清胆红素可再次上升，此时可按指征考虑再次换血。

【第四次查房】 （入院后第6天）

住院医师：患儿经过5天的治疗，现进乳良好，无呕吐及腹泻，无抽搐，皮肤、黏膜及巩膜略黄染。现查体：一般状况良好，全身皮肤、黏膜轻度苍白及黄染，巩膜轻度黄染。心肺检查无异常。腹平软，肝肋下2．0cm，剑突下2．0cm，质软，缘锐，脾肋下未触及。吸吮反射、觅食反射、拥抱反射、握持反射均正常。今日复查血常规和胆红素回报：白细胞、血小板计数正常，红细胞计数370×1012／L，血红蛋白122g／L。总胆红素65．8μmol／L，直接胆红素5．2μmol／L，间接胆红素60．6μmol／L。患儿能否出院？出院后注意什么？

主治医师：患儿现生后已8天，黄疸明显消退，轻度贫血，进乳及反应良好，今日可以出院。出院后2周复查血常规，明确贫血程度。

教授：本例患儿治疗很顺利，病情恢复良好，同意今日出院，出院后注意进乳情况，体重增长情况，定期复查血常规。

【出院诊断】 新生儿ABO溶血病。

【预后及随访】 1个月后患儿无黄染，无贫血，体重增长良好，对外界刺激反应良好。

【述评及相关进展】 胆红素脑病是新生儿黄疸最危重的并发症，可造成不可逆的神经系统损害及后遗症。研究发现，血清总胆红素浓度高低并不是决定胆红素脑病发生的惟一条件，胆红素进入脑受多种因素影响，如血－脑脊液屏障开放程度，游离胆红素水平、总胆红素与白蛋白比（B／A）等。胆红素／清蛋白比值（B／A，mg／dl：g／L）已成为评估胆红素毒性的危险因素，它比间接胆红素值更能反映患儿血中游离胆红素水平，当胆红素／清蛋白比值＞1，游离胆红素量增高，易与神经细胞膜联结。比值越低，则胆红素与清蛋白联结越牢固；比值越高，联结越疏松。

胆红素神经毒性的发生机制迄今尚未完全明确，多数人认为其主要是影响神经元突触传递功能。神经细胞突触膜上有20%的神经节苷脂和神经鞘磷脂，而间接胆红素是亲脂性物质，其与这两种物质的结合力是与其他脂质结合力的5～25倍。游离胆红素和神经细胞突触膜结合后，可使突触膜Na＋－K＋－ATP酶活力降低，脑神经元不能顺利建立细胞内外的离子梯度，细胞膜静息电位下降，神经元对神经冲动的反应性降低，神经传导延长。胆红素神经毒性细胞ATP耗竭，同时由于中枢神经系统兴奋性氨基酸堆积，N－甲基－D－天冬氨酸受体过度活化，钙离子通道开放，致细胞内钙超载，影响线粒体的呼吸功能，导致神经细胞凋亡。

研究表明，胆红素对神经细胞的毒性作用分为聚集、结合、沉积三个渐次发生的阶段，在聚集、结合两个阶段，神经元损伤可逆，临床可不表现症状，称为“新生儿亚临床型胆红素神经中毒症”。而到了沉积阶段，病变已不可逆，可遗留神经系统后遗症。胆红素在脑内不同部位的沉积量不同。脑干处的胆红素沉积量最多、含量最高。大脑皮质浦肯野细胞层次之，基底核，如海马的锥体细胞颗粒层再其次。胆红素在脑内不同部位的沉积受以下各种因素的影响：①由胆红素分子结构特征所决定，胆红素是一极性化合物，易与神经细胞膜极性基团结合而沉积；②胆红素在脑内局部的沉积与该部位的脑血流量及血流速率相平行，呈正相关。

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（郭世杰 周文莉）