个月，全血细胞减少天

【病历摘要】 患儿，女，6岁。因“间断发热3个月，关节肿痛1．5个月，全血细胞减少10天”入院。患儿3个月前因间断发热、中性粒细胞减少，发热多为低热，37．5～38℃，时间无规律性，就诊于我院，给予抗感染治疗，不见好转；1．5个月前开始出现关节肿痛为双踝关节非游走性疼痛，就诊于北京某医院，诊为幼年类风湿性关节炎，给予口服甲氨蝶呤治疗5次（5mg／d 1次；7．5mg／d 4次），发热、关节肿痛有所缓解；10天前复查血常规发现全血细胞减少，行骨髓穿刺术、免疫分型等检查，诊断为急性淋巴细胞白血病。病程中患儿偶有咳嗽，无呕吐、腹泻等，睡眠进食可，尿便正常。否认血液病家族史。

体格检查：T 36．5℃，P 96次／分，R 24次／分，BP 90／60mmHg，体重16．5kg，体表面积0．7m2。一般状态良好，发育正常，营养中等，神清语明，自动体位。面色略苍白，全身皮肤无发绀、出血点，全身浅表淋巴结无肿大，眼睑无水肿，巩膜无黄染，双肺未见异常，心率96次／分，律齐，无杂音，腹软，全腹无压痛，肝脾肋下未触及，四肢关节无肿胀，神经系统查体未见异常。

实验室检查：白细胞计数3．5×109／L，中性粒细胞计数1．2× 109／L，红细胞计数3．2×1012／L，血红蛋白93g／L，血小板计数86×109／L。骨髓细胞形态学：骨髓增生活跃，全片原幼淋巴细胞占34%，该细胞大小不等，以大为主，核大，染色质细致、均匀，核膜厚，核偶有凹陷及切迹，核仁明显，多为一个，胞浆量少呈蓝色，粒系各个阶段比例正常或减低，形态正常，红系比例及形态正常，巨核细胞及血小板不少，未见其他异常细胞及寄生虫；免疫分型：HLA－DR＋，CD38＋，CD13＋，CD19＋，CD34＋，CD10＋，CD22＋，cCD3－，cCD20－，smIg－。

【入院诊断】 急性淋巴细胞白血病。

【第一次查房】 （入院第一天）

实习医师：汇报病史如上。

住院医师：本病例有如下特点①学龄期女孩，起病隐匿，病程长。②以间断发热3个月，关节肿痛1．5个月，全血细胞减少10天为主要表现。③查体轻度贫血貌，浅表淋巴结、肝脾不大，四肢关节无肿胀。④白细胞3．5×109／L，中性粒细胞1．2×109／L，淋巴细胞2．1×109／L，红细胞3．2×1012／L，血红蛋白93g／L，血小板86×109／L。骨髓细胞形态学：骨髓增生活跃，全片原幼淋巴细胞占34%，该细胞大小不等，以大为主，核大，染色质细致、均匀，核膜厚，核偶有凹陷及切迹，核仁明显，多为一个，胞浆量少呈蓝色，粒系各个阶段比例正常或减低，形态正常，红系比例及形态正常，巨核细胞及血小板不少，未见其他异常细胞及寄生虫；免疫分型：HLA－DR＋，CD38＋，CD13＋，CD 19＋，CD34＋，CD10＋，CD22＋，cCD3－，cCD20－，smIg－。请上级医师指导诊断及处理。

主治医师：根据患儿症状、体征及辅助检查结果，患儿急性淋巴细胞白血病诊断基本成立。需进一步行骨髓病理、染色体、融合基因等检查，指导进一步诊断治疗。白血病是造血系统恶性增生性疾病。其特点为造血组织中某一血细胞系统过度增生、进入血流并浸润到各组织和器官，从而引起一系列临床表现，在我国占小儿恶性肿瘤发病率的首位。小于10岁小儿白血病发病率为3／10万～4／10万，男性略多于女性。多数急性起病，少数缓慢。主要临床表现有发热、贫血、出血、浸润症状等。诊断主要依靠临床表现、血象、骨髓象及免疫表达、染色体、基因等。应与下列疾病鉴别。①再生障碍性贫血：表现为血细胞减少，无肝脾淋巴结肿大，骨髓有核细胞增生低下、造血面积减少、淋巴细胞比值增高、巨核细胞减少或缺如，容易感染及出血，但无原始及幼稚细胞。②类白血病反应：是由多种病理因素强烈刺激引起的一种类似白血病血象反应的症候群。最常见病因为感染，尤其是化脓菌感染，其次为急性大量失血、溶血或中毒等，白细胞多明显升高、有中毒颗粒及空泡变性等中毒改变、中性粒细胞碱性磷酸酶积分显著增高等可与白血病鉴别。③传染性单核细胞增多症：临床表现为发热、皮疹、咽峡炎、肝脾淋巴结肿大，外周血白细胞升高以淋巴细胞升高为主，异型淋巴细胞达10%以上。临床表现及血象与白血病相似，但本症恢复快，骨髓象无原幼淋巴细胞。④骨髓异常增生综合征（MDS）：是由一组因造血干细胞受损而致骨髓病态造血和功能紊乱性疾病，以贫血为主要表现，伴有不同程度的出血、肝脾淋巴结肿大，少数病例伴有骨痛，最终20%～30%会转化为白血病，骨髓象表现为三系或两系或任一系的病态造血。⑤风湿及类风湿性关节炎：有发热、关节疼痛症状者易与该病混淆，本例患儿病初出现关节肿痛，即诊为类风湿关节炎，应小心鉴别。

教授：根据患儿症状、体征及辅助检查结果，急性淋巴细胞白血病诊断成立，免疫分型HLA－DR＋、CD38＋、CD13＋、CD 19＋、CD34＋、CD10＋、CD22＋、cCD3－、cCD20－、smIg－，考虑为B细胞型。可进一步行骨髓病理、染色体、融合基因检测，完善肝功能、肾功能、心肌酶（门冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶）、离子（钾、钠、钙）、各种病毒检测、结核菌素试验、胸部X线片、心脏及腹部彩色多普勒超声等检查。明确本患儿是急性淋巴细胞白血病的B细胞型还是T细胞型，抑或是混合细胞白血病，还是伴有髓系表达的急性淋巴细胞白血病；初步判定临床危险程度是低危、中危，还是高危；同时应鉴别是不是淋巴瘤合并白血病；各脏器功能如何；是否存在感染、电解质紊乱。然后根据临床危险程度制定个体化的化疗方案。诱导缓解过程中再随时观察临床危险因素的有无，重新判定临床危险程度，调整治疗方案。

急性淋巴细胞白血病为儿童常见的血液系统恶性疾病，首选化疗，首次诱导缓解率可达98%以上，也有部分患儿不缓解或缓解后复发，需通过骨髓移植等方法治疗。化疗过程中可能出现肿瘤溶解综合征、感染、出血、骨髓抑制、各脏器功能受损、弥散性血管内凝血等严重并发症，危及生命。化疗过程需多次行骨髓象、脑脊液等检查，监测治疗反应情况。目前可给予碳酸氢钠片及别嘌醇片碱化尿液，促进肿瘤细胞代谢产物排出。

【第二次查房】 （入院后第3天）

住院医师：实验室检查回报白细胞计数3．0×109／L，中性粒细胞计数1．0×109／L，红细胞计数3．5×1012／L，血红蛋白90g／L，血小板计数89×109／L；肝功能、肾功能、心肌酶、血离子均正常；凝血常规、溶血像正常；EB病毒抗体IgM、巨细胞病毒抗体IgM阴性；乙肝两对半正常；胸部X线片、心脏及腹部彩色多普勒超声正常；骨髓病理：骨髓有核细胞增生活跃，粒红两系比例减低，巨核细胞分布减少，淋巴细胞比例增高，以成熟阶段细胞为主，形态不规则的原始细胞较易见。融合基因：BCR／ABL mRNA阴性。骨髓染色体尚未回报。

主治医师：根据临床表现、骨髓象、骨髓病理及免疫分型，患儿急性淋巴细胞白血病（普通B细胞型）诊断明确。本患儿治疗以化学治疗为主，尽量做到早期、连续、强烈和长期个体化治疗。主要包括诱导缓解、巩固治疗、髓外白血病的防治及缓解后2～2．5年的维持治疗。诱导缓解通常选用VDLP方案；缓解后的治疗分为巩固治疗（一般为CAM方案）、庇护所防治（HDMTX＋CF）、早期强化治疗及维持治疗及定期强化治疗。诱导缓解过程中必然会发生严重的骨髓抑制，但在严重感染发生时应中止或延迟化疗，此阶段可静滴丙种球蛋白、应用粒细胞集落刺激因子、成分输血等加强支持治疗、足量足疗程有效控制感染治疗。该患儿拟定先行泼尼松试验，之后VDLP方案诱导缓解治疗［即长春新碱每次1．5mg／m2，每周1次，静脉推注，共4周；柔红霉素20mg／m2，每日1次，静脉滴注，连用2～3天；泼尼松60mg／（m2·d），分3次口服5周；门冬酰胺酶每次6 000U／m2，隔日1次静脉滴注，共6次］。目前患儿无感染、出血征象，肝肾功能、心肌酶正常，无电解质紊乱，今日开始泼尼松试验，从小剂量开始，逐渐加量至60mg／（m2·d），泼尼松试验8天外周血幼稚淋巴细胞＜1×109／L，判定为泼尼松试验反应良好。注意监测血象、离子、尿pH，充分水化，预防感染、肿瘤细胞溶解综合征等。

教授：同意主治医师对本患儿的诊断及治疗方案。本患儿起病隐匿，病程长，以间断发热、关节肿痛起病，病初曾被诊断为幼年类风湿关节炎，后发现血象改变，经骨穿证实为急性淋巴细胞白血病。故遇到长期发热、关节肿痛患者应想到白血病的可能性。目前国内外研究影响小儿急性淋巴细胞白血病预后的因素有①年龄小于12个月或≥10岁；②外周血白细胞大于或等于50×109／L；③诊断时已发生中枢神经白血病或睾丸白血病；④免疫表型为T细胞ALL；⑤不利的细胞遗传学特征：染色体数目为＜45的低二倍体；t（9；22）／BCR－ABL融合基因异常，或t（4；11）／MLL－AF4融合基因异常或其他MLL基因重排；⑥早期治疗反应不佳，泼尼松试验8天外周血幼稚淋巴细胞≥1×109／L和（或）标准化疗方案治疗（包括泼尼松试验）第19天骨髓幼稚淋巴细胞＞5%者；⑦初治诱导缓解治疗失败。根据上述危险因素，临床危险度分型分为三型：

（1）低危ALL（LR－ALL）：不具备上述任何一项危险因素者。

（2）中危ALL（MR－ALL）：具备以下任何1项或多项者：①年龄≥10岁；②诊断时外周血白细胞计数≥50×10／L；③诊断时已发生CNSL和（或）TL；④免疫表型为T细胞白血病；⑤染色体数目为＜45的低二倍体，或t（12；21）、t（9；22）核型以外的其他异常染色体核型，或t（4；11）外的其他MLL基因重排。

（3）高危ALL（HR－ALL）：具备以下任何1项或多项者：①年龄＜12个月的婴儿白血病；②诊断时外周血白细胞计数≥100× 10／L；③染色体核型为t（9；22），有BCR－ABL融合基因，t（4；11），有MLL－AF4融合基因；④早期治疗反应不佳者；⑤初治诱导缓解治疗失败。本患儿目前结果不具备上述中危及高危因素，属于临床低危型。同意VDLP方案有诱导缓解治疗。化疗期间注意监测血常规、化疗药物毒副作用及治疗反应。若治疗过程中出现上述危险因素，随时重新判定临床危险程度，根据重新判定的危险因素，再调整治疗方案。

【出院诊断】 急性淋巴细胞白血病（普通B细胞型）、临床低危型。

【预后及随访】 患儿行VDLP方案诱导缓解治疗，第19天复查骨髓象完全缓解，序贯行CAM方案巩固治疗、三次庇护所防治HDMTX＋CF方案、早期强化VDLD、AE方案、进入维持治疗阶段，一直处于完全缓解状态，仍处于随访中。

【述评及相关进展】 急性淋巴细胞白血病是小儿最常见的恶性肿瘤。急性淋巴细胞白血病基本诊断依据为①临床症状、体征：有发热、苍白、乏力、出血、骨关节疼痛，有肝、脾、淋巴结肿大等浸润灶表现。②血象改变：血红蛋白及红细胞计数降低，血小板计数减少，白细胞计数增高、正常或减低，分类可发现不等数量的原、幼淋巴细胞或未见原、幼淋巴细胞。③骨髓形态学：是确诊本病的主要依据。骨髓涂片中有核细胞大多呈明显增生或极度增生，仅少数呈增生低下，均以淋巴细胞增生为主，原始＋幼稚淋巴细胞必须≥30%才可确诊为急性淋巴细胞白血病。除了对骨髓涂片做瑞氏染色分类计数并观察细胞形态改变外，应该做糖原、非特异性酯酶、过氧化酶和酯酶氟化钠抑制试验等细胞化学染色检查，以进一步确定异常细胞性质并与其他类型的白血病鉴别。临床上诊断一般采用MIC分型诊断，即细胞形态学（morphology，M）、免疫分型（immunophenotype，I）、及细胞遗传学（cytogenetics，C），尽可能做分子遗传／融合基因（molecular genetics，M）检测，即M ICM分型。

（1）细胞形态学：淋巴细胞型按FAB分型标准分为L1、L2和L3型。

（2）免疫分型：分为T、B型两大系列。T系急性淋巴细胞白血病具有阳性的T淋巴细胞标志，如CD1、CD2、CyCD3、CD4、CD5、CD7、CD8以及TdT等；B系急性淋巴细胞白血病：根据其对B淋巴细胞特异的单克隆抗体标志反应的表现临床分为3个亚型：①早期前B型急性淋巴细胞白血（early Pre B ALL），CD79a、CD19和（或）CyCD22、CD10及HLA－DR阳性，SmIg、CyIg阴性；②前B型急性淋巴细胞白血病（Pre B－ALL），CyIg阳性，SmIg阴性，其他B系标志CD 79a、CD19、CD20、CD10、CyCD22以及HLA－2DR常为阳性；③成熟B型急性淋巴细胞白血病B－ALL，SmIg阳性，其他B系标志、CD79a、CD19、CD22、CD10、CD20以及HLA2DR常为阳性。此外，尚可见伴有髓系标志的急性淋巴细胞白血病（My－ALL＋）：具淋巴系的形态学特征表现，以淋巴系特异的抗原标志表达为主，但伴有个别、次要的髓系特征的抗原标志CD 13、CD33或CD14等。

（3）细胞遗传学：①染色体数量改变，有≤45条染色体的低二倍体和≥47条染色体的高二倍体；②染色体核型改变，与ALL预后有利的核型异常有t（12；21）／AML1－TEL（ETV6－CBFA2）融合基因；与ALL预后不利的核型异常有：t（9；22）／BCR－ABL融合基因；t（4；11）／MLL－AF4融合基因及其他MLL基因重排。

近10多年来，随着临床经验积累与化疗方案的不断改进，对小儿急性淋巴细胞白血病的治疗取得了可喜成绩。国外治疗中心报道长期无事件生存率（EFS）已达74%～81%，甚至更高。小儿急性淋巴细胞白血病疗效提高有赖于诊断分型水平的提高；并按照危险度分型进行个体化治疗；开展早期治疗反应评估，特别是微小残留病灶（MRD）检测。这样提高了化疗的安全性，降低化疗相关病死率及复发率，进而提高了无事件生存率、改善了患儿的生活质量。

参考文献

［1］ 中华医学会儿科学分会血液学组中华儿科杂志编辑委员会．儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第三次修订草案）．中华儿科杂志，2006，44：392－395．

［2］ 陈荣华．儿科查房手册．第2版．江苏：江苏科学技术出版社，2004：277－286．

［3］ 薛辛东．儿科学．北京：人民卫生出版社，2005：404－414．

［4］ 廖清奎．小儿血液病基础与临床．北京：人民卫生出版社，2001：496－549．

（李春怀 张艳凤）