纤维板层肝细胞癌

纤维板层型肝细胞癌（fibrolamellar hepatocellular carcinoma，FLHCC）因其间质呈现层状排列的大量胶原纤维而得名，是一种非常少见的特殊类型的肝细胞癌。本病具有比较独特的形态学特点、病理特征及预后，经典的专业文献通常鲜有相关论述，因此本章以此为重点进行综述。

1956年，Edonondson首先描述了1名14岁女孩的特殊肝癌病例，病理表现为基质丰富的嗜酸性癌细胞。历史上有不同的名称描述，如：伴有板层纤维化的嗜酸性肝细胞癌（eosinophilic hepatocellular carcinoma with lamellar fibrosis），伴有纤维基质和多形细胞的肝细胞癌（hepatocellular carcinoma with polygonal cell type and fibrous stroma），肝纤维板层癌（fibrolamellar carcinoma of the liver，FLHCC）。1985年，Caballero基于免疫组织化学和超微结构的研究提出的纤维板层肝细胞癌这一命名被广为接受并沿用至今。

【流行病学】

欧美尸检发现FLHCC占原发性肝细胞癌（HCC）的1%～2%，男女发病无显著差异（男∶女为1∶1．07）。与肝细胞癌相比本病发病年龄偏小，多发生在30岁以下的年轻人（约占80%），平均26岁；超过50岁的患者不到6%。相对而言，HCC平均年龄为65岁。虽然年龄对于鉴别很重要，但是应该注意的是即使在年轻人中HCC的发病率仍远远高于FLHCC。本病美洲和欧洲多发，亚洲较少见。

【病因】

典型的HCC常伴有慢性肝病及肝硬化背景，但FLHCC的危险因素及病因尚不清楚。个别病例可以找到乙肝病毒DNA，但难以说明此病毒对FLHCC的作用。有学者推断FNH能够转变为FLHCC，雌激素是纤维板层肝癌的致癌因素。然而均为假说，临床证据不足。

【病理】

（一）大体形态

多呈巨块型（＞10cm），肉眼见肿瘤多有完整的包膜，部分包膜可不完整，病变多发生在肝左叶。肿瘤切面呈黄白色，纤维成分多，其间常夹有胆汁淤积。由于大量纤维组织分隔使肿瘤呈多个结节，肿瘤中心可见星状纤维瘢痕组织呈放射状向边缘延伸，形成不规则纤维性分隔，肿瘤周边的肝组织一般很少受累。绝大部分患者无肝硬化背景。

（二）镜下所见

肿瘤细胞大，呈多边形，胞质强嗜酸性、细颗粒状；细胞核大，圆形或椭圆形，居中，核仁明显。约1／3病例的癌细胞胞质内可见玻璃状嗜酸性透明球，含有甲胎蛋白的巨大溶酶体是特异性表现，1／2病例的瘤细胞胞质内可见苍白小体（核内假包涵体，非特异性）。癌巢之间出现大量平行排列的板层状纤维基质，基质内细胞少，以胶原纤维为主，可含有小血管，这是FLHCC最明显的特点（图4－1）。镜下几乎看不到核分裂现象，偶尔能看到肿瘤细胞呈柬状排列和假腺管结构。

图4－1 FLHCC镜下观
可见板层样胶原纤维堆积
［引自：Rageshree Ramachandran，Sanjay Kakar．Fibrolamellar hepatocellular carcinoma．Diagn Histopathol，2010，16（8）：388］

（三）超微结构

肿瘤细胞胞质内充满大量线粒体。可出现神经分泌型中心致密颗粒，因此可呈现NSE（神经元特异性烯醇化酶：血清NSE是神经元和神经内分泌细胞所特有的一种酸性蛋白酶，神经内分泌肿瘤的特异性标志，如神经母细胞瘤、甲状腺髓质癌和小细胞肺癌，可用于鉴别诊断、评价疗效及监测复发）及某些肽类激素免疫组化阳性表达。

【诊断】

（一）症状与体征

发病早期通常无明显不适。当肿瘤生长至一定大小时，出现非特异性症状，如右上腹痛、厌食、恶心、体重减轻、腹部包块、发热、黄疸等。少见的伴随症状包括腹腔出血、爆发性肝衰竭、梗阻性黄疸、布加综合征、深静脉血栓、血栓性心内膜炎、骨转移瘤、男性乳房发育等。FLHCC可与妊娠、贫血、自身免疫性胆管炎、原发性硬化性胆管炎并存。

（二）血清学检查

有助于区分FLHCC和HCC。大部分FLHCC的甲胎蛋白正常，仅10%～15%轻度升高，＜200ng／ml。很多FLHCC病例报道了神经降压素（neurotensin）、维生素B12结合蛋白（vitamin B12binding protein）及脱羧基凝血酶原的升高，但敏感性及特异性均较低限制了其诊断作用，但对肿瘤复发的监测有一定作用。

（三）影像学检查

1．超声 多数FLHCC表现为边缘不规则或分叶状内部回声不均匀的肿块或结节。

2．CT 是纤维板层肝细胞癌诊断、分期的最准确的方法。可见分叶状边界清楚的肿块，平扫呈低密度，常位于肝左叶。1／3～1／2肿瘤内部可见点状、结节状或星状钙化，在中心瘢痕区更明显。增强扫描动脉期－静脉期肿瘤实质呈持续性强化，类似于局灶性结节性增生（focal nodular hyperplasia，FNH）。与肝内胆管癌及FNH不同的是其中心的瘢痕组织不强化，呈低密度区，此征象为FLHCC的特征性表现。后者经组织学证实为缺血性纤维瘢痕结构。然而25%的FLHCC中心瘢痕也会被强化。

3．MRI T1WI加权像肿瘤呈低信号，T2WI加权像肿瘤呈高信号，而中心的瘢痕组织在T1WI及T2WI均为低信号，这也是FLHCC的特征性表现。增强MRI表现类似CT，可以看到毗邻肿瘤的肝被膜内陷，有别于FNH。

（四）鉴别诊断

FLHCC临床少见应注意与下列疾病鉴别。

1．原发性肝细胞癌 鉴别要点见表4－1。

表4－1 HCC与FLHCC的鉴别要点
纤维板层肝细胞癌与典型肝细胞癌的临床病例特点比较

（续 表）

注：1．比较基因组杂交技术（comparative genomic hybridization．CGH），是1992年Kallioniemi创立的基于荧光标记和分子、细胞遗传学技术鉴定基因组DNA的获得、丢失和扩增，并且可以把这些遗传变异定位在正常的中期染色体上的一种技术，也称之为中期CGH（metaphase—CGH）。主要特点是在一个实验中，用1张中期染色体涂片（metaphage spreads），就能在全基因组范围内分析大的DNA拷贝数的不平衡改变，检测和定位DNA序列拷贝数的获得和丢失，即基因剂量的变化而不需要分裂的细胞。在其创立初期主要应用于肿瘤基因组学的研究。近年来，随着分子生物学技术的进步，经典的中期－CGH技术也有了很大的发展，在了解人类基因组的组织结构、基因定位和遗传病的诊断等方面发挥着越来越重要的作用。
2．生存素，是一种细胞凋亡抑制因子，在大多数人类肿瘤中均有表达。

2．肝细胞局灶性结节性增生（FNH）

多为肝被膜下灰白色实性结节，直径在数厘米以上，常单发，无包膜，有蒂，切面上结节中央可见典型的灰白色凹陷型星形瘢痕，并有宽大的纤维条索由中心呈放射状伸向结节周围。光镜下在放射状纤维间隔中见厚壁大血管，一般是动脉，管腔常呈偏心形或圆心形狭窄。同时见大量淋巴细胞浸润；肝细胞可呈脂肪变性，在实质与纤维间隔之间还可见沿间隔向外呈放射状排列的增生小胆管。

两者表现很相似，偶尔可共存。有学者认为两者发病机制可能有关，Vecchio更认为FLHCC就是恶性FNH。肝细胞局灶性结节性增生是良性肿瘤，好发于年轻人，以女性多见，CT平扫很少有钙化。由于中心瘢痕为血供丰富的血管和胆管成分，故增强CT中心可见强化。在MRI检查中，FNH在T1WI及T2WI几乎都呈等信号，但中心的瘢痕则表现为高信号。这些特点都有别于FLHC。

3．肝细胞腺瘤（HCA） 主要见于青年女性，有口服避孕药史，癌细胞似正常肝细胞或稍大，核居中，圆形，核仁小，胞质常因富含糖原而淡染。

4．硬化型肝癌（SHCC） FLHCC的特点是大部分都有完整的包膜，而SHCC很少显示包膜，内部的瘢痕分布很不规则，增强CT和MRI的动脉期SHCC以肿瘤边缘部强化为主，并常见分叶征及脐样凹陷。镜下肿瘤细胞较小，纤维间质丰富，分隔的癌组织呈不规则的细梁状或腺泡状，无基底膜围绕。

5．转移癌 转移至肝的类癌可形成玻璃样纤维带，但不呈现板层状结构。免疫组化及超微结构显示神经内分泌特征。肝转移性胰岛细胞癌可出现透明变性的胶原纤维束，但无层状排列，核仁不明显。

【治疗】

1／3的FLHCC患者可见肿瘤局部或远处转移，淋巴结、腹膜转移比HCC常见。有报道显示70%的FLHCC病人淋巴结受累，远处转移者高达到50%。FLHCC可侵及腹部其他脏器，包括胃、十二指肠、右肾等。最常见的肝外远处转移部位是腹腔淋巴结、腹膜、肺和肾上腺，复发灶仍可见中心瘢痕，但缺少钙化灶。

（一）手术切除

治疗FLHCC（可切除率为58%）的首选方法。癌灶较大，跨越肝左右叶或术后复发者也有切除的可能，即使肿瘤不能完整切除也可延缓其进展。FLHCC的预后明显好于HCC，5年生存率为50%～70%，中位生存期可达32～68个月。FLHCC预后较好可能与下列因素有关：①癌巢之间的丰富纤维间质可能限制肿瘤的生长和扩散；②FLHCC多为肝内单个占位性病变、边界清楚、呈膨胀性生长而无广泛浸润。FLHCC切除术后复发率高，国外文献报道高达36%～100%，常发生在术后10～33个月。定期CT复查有助于早期发现复发或转移灶，故强调术后定期随访。目前认为瘤体巨大，淋巴结转移是FLHCC复发率高的主要原因，因此有学者建议行淋巴结清扫。如果肿瘤巨大或位于第二肝门，无法切除者，可选择肝移植治疗。但与切除手术相比效果较差，约40%复发，5年生存率40%～55%。

（二）化疗

化疗的病例较少，现有的资料显示，手术后辅助化疗及复发后的化疗均未达到提高生存率的效果。有文献报道氟尿嘧啶联合α－干扰素辅助可使肿瘤完全切除率达到60%。对于不能手术切除的FLHCC可行肝动脉化疗栓塞（TACE），能使肿瘤缩小，但此类研究样本偏少效果难以评价。此外，表皮生长因子受体拮抗药的治疗作用尚需进一步研究。

（三）预后

FLHCC患者年轻，可切除率高，相对于HCC恶性程度低，由此认为FLHCC自然病程及结果优于HCC，然而另一些设计较好的研究结论却正好相反。结果的差别与以下几个因素有关。①FLHCC总体来说发病率低，因此每个研究样本数量偏少，导致结果不同。②诊断标准并没有统一，甚至有个别研究没有提及诊断标准或者没有包括病理结果。③某些研究的病理结果显示有肝硬化背景，有部位显示FLHCC样病变，另一部位则显示原发性肝癌的典型表现。很有可能这些标本就是原发性肝癌而不是FLHCC。④术后病例失访导致预后评估的差异。有研究显示肝移植或肝切除治疗FLHCC的生存率为86%。然而，随访5年的患者只有16%。⑤大部分文献将FLHCC与HCC进行比较，由于HCC分为不同亚型且恶性程度各异，因此比较结果自然存在差异。在比较FLHCC与HCC的生存率时，HCC的慢性肝病或肝硬化背景必然影响其生存率，导致后者预后更差。如果没有肝硬化背景，经根治性切除术后，FLHCC与HCC的生存率相似，两者均明显好于有肝硬化背景的HCC。

不论FLHCC与HCC谁的恶性程度更高，我们只需知道FLHCC是一种恶性肿瘤，一般来说，5年生存率在50%～60%。在根治性切除的病例中，5年生存率波动在25%～75%，转移者预后更差。即使在生存率优于HCC的治疗组，FLHCC的5年生存率也仅为20%～40%。决定FLHCC预后的最重要的因素是能否根治性切除肿瘤。孤立肿瘤、切缘阴性、肝功能正常、TNM低分期、没有血栓或血管侵犯者生存时间较长。

【诊疗风险的防范】

纤维板层肝癌是一种少见的原发性肝细胞癌，为了明晰FLHCC的预后，我们首先应该提高诊断水平，其次规范手术方式，最后做好随访工作，以获得比较完整的临床资料。

（一）诊断的风险的防范

FLHCC发病年龄轻，但即使在年轻人，其发病率也远远低于HCC，因此年轻患者的肝恶性肿瘤还应该首先考虑HCC。抓住以下几点有助于降低误诊风险。①患者年龄（FLHCC年龄较轻）；②是否合并慢性肝病、肝硬化病史（FLHCC多不合并）；③CT肿瘤特点：左叶多发、巨大、中心低密度瘢痕伴钙化，增强扫描不被强化；④大部分肝功能良好、AFP正常；⑤病理可见纤维板层、嗜酸性细胞、苍白小体；⑥淋巴结或远处转移常见。

病理诊断是FLHCC的金标准，值得注意的是即使在显微镜下也可能出现将HCC误诊为FLHCC的可能性。硬化型肝细胞癌可以表现为大量的纤维条索，但细胞学特点与FLHCC明显不同。

（二）治疗的风险防范

为避免医疗风险术前评估肝储备功能，根据CT特点预定切除方案，明确有无肝门部淋巴结及远处转移。手术中应注意尽可能做到R0切除，必要时行淋巴结清扫，以降低复发率。

（三）预后的评估

对FLHCC的预后评价并不统一，大量文献及书籍认为纤维板层肝癌恶性程度低、发病年龄轻、不合并慢性肝病病史，因此预后明显优于HCC。另一些文献认为将FLHCC与HCC进行比较本身并不科学，因为HCC有许多生存率明显不同的亚型、且多有肝硬化背景、诊断标准不统一，术后随访的缺陷等，这些因素足以使比较结果大相径庭。因此笔者认为：在临床工作中，不宜将FLHCC与HCC的预后相提并论，尤其是与患者及其家属交代病情及预后时，对于HCC保持一种“乐观”的态度是不可取的。毕竟FLHCC是一种恶性肿瘤，早期即可出现淋巴结及远处转移，5年生存率仅为50%左右。因此应该客观地与患者家属交代，避免预期过高所带来的医疗风险。

参考文献

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