直肠癌肝转移

近年来，结、直肠癌的发病率逐年升高，已位居我国常见恶性肿瘤的第4位。肝是结、直肠癌血行转移最主要的靶器官。有15%～25%结、直肠癌患者在确诊时即合并有肝转移。而另15%～25%的患者将在结、直肠癌原发灶根治术后发生肝转移；其中绝大多数（80%～90%）的肝转移灶无法获得根治性切除。而且，结、直肠癌肝转移（colorectal cancer liver metastasis，CRLM）也是结、直肠癌患者最主要的死亡原因。肝转移灶无法切除患者的中位生存期仅6．9个月，5年生存率接近0；因此如何提高结、直肠癌肝转移的诊断和综合治疗水平，改善患者预后，延长患者生存期，是当今我们研究的重点和热点。不少国家将CRLM作为一个单独疾病来对待。如欧洲成立了结、直肠转移治疗组（european colorectal metastases Treatment Group，ECMTG）并制定了关于CRLM的共识；英国、加拿大、西班牙均对此有专家共识，而我国的临床工作者们也总结国内外先进经验和最新进展，于2010年编写了《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（V2010）》，用以指导我国CRLM的诊断和治疗。

【定义】

按照国际通用分类，CRLM可以分为两类。①同时性肝转移（synchronous liver metastases）：结、直肠癌确诊时发现的或结、直肠癌原发灶根治性切除术后6个月内发生的肝转移；②异时性肝转移（metachronous liver metastases）：结、直肠癌根治术6个月后发生的肝转移。考虑到结、直肠癌确诊时合并肝转移与结、直肠癌原发灶根治术后的肝转移在诊断和治疗上有较大差异，因此，本章节按“结、直肠癌确诊时合并肝转移”和“结、直肠癌根治术后发生肝转移”两方面进行阐述。

【发病机制】

结、直肠癌肝转移是一个多环节、多步骤复杂的动态过程。近年来人们在结、直肠癌肝转移的机制方面已经做了很多研究工作，证实了一些可能控制此过程中的关键分子，为治疗和预测结、直肠癌肝转移的新靶点提供诸多新的思路，比如蛋白水解酶、黏附分子、β－干扰素、胰岛素样生长因子、细胞外信号调节激酶等；但其具体的发生机制，有待于进一步明确。

【临床表现】

结、直肠癌肝转移患者的临床表现除了原发灶的症状之外，其余的和原发性肝癌患者相似，但较后者发展慢，症状也轻；早期可能没有症状，随着瘤体的生长，可出现肝区或者上腹部的不适、甚至出现腹部包块；晚期病人可出现贫血、腹水等，当转移瘤压迫总胆管时，可出现皮肤、巩膜黄染；当腔静脉受压时会出现下肢肿胀及腹壁静脉曲张；大多数患者肝功能基本正常，但有部分患者可出现肝功能指标和肿瘤标记物的异常，同时，影像学检查（B超、CT、MRI等）能发现肝占位（详见下文）。

【诊断】

（一）结、直肠癌确诊时肝转移的诊断

1．实验室检查。患者可先出现血清谷氨酰转肽酶（γ－GT）升高，不到10%的患者血清丙氨酸转氨酶（ALT）和胆红素升高，对诊断有价值；研究表明碱性磷酸酶（AKP）、乳酸脱氢酶（LDH）、γ－GT、天门冬氨酸转氨酶（AST）和癌胚抗原（CEA）对诊断和检测肝转移更有价值。

2．影像学检查。对已确诊结、直肠癌的患者，常规应进行肝超声和（或）增强CT检查，必要时加行MRI检查；PET－CT检查不作为常规推荐，可在病情需要时酌情应用。

（1）超声检查：是目前应用最为广泛，首选的肝转移的筛查方法。其可表现为多种影像特征：无回声、低回声、强回声、强回声伴声影、混合性回声等；此外，还可以在超声引导下行肝穿刺活检。

（2）CT检查：是目前诊断肝转移最精确的影像学方法。平扫表现为肝实质内多发散在结节状低密度灶，边界清晰或模糊，有时可见钙化。常规增强扫描时，部分病灶出现边缘性环形强化，部分病灶也可无强化。病灶中央无强化区为圆形或不规则坏死，对于转移灶，即使＜1cm的病灶，也可存在中心圆形或者不规则坏死，此为肝转移灶特征性表现。坏死性转移灶根据灶内坏死形态和程度不同可表现出：瞳孔征、厚环征、薄环征、液－液平征、壁上结节征等征象。动态增强扫描时，动脉期结节出现环形强化，而门脉期强化范围无扩大为转移灶的重要特点。部分病灶可出现“牛眼征”，即病灶中央低密度坏死区周围伴环状强化，环外另见一圈低密度带，病理上，环形强化区位肿瘤组织，外带为受压的肝细胞和肝窦。

（3）MRI检查：平扫时，T1WI多数转移灶呈低信号，中心见更低信号坏死区，T2WI多呈高信号，中心坏死区信号更高；增强时多数病灶呈不均匀或环形强化，中心坏死区无强化，部分富血供转移瘤可表现为均匀强化，延迟后呈低或等信号。

（4）PET－CT检查：PET－CT已逐步成为检测CRLM及其术前分期的重要诊断工具。尽管它有着很高的灵敏度，但其特异性较低，易产生假阳性结果。同时该检查也存在着费用较高、病灶定位较差等缺点，因此PET－CT检查不作为常规推荐。

3．肝转移灶的经皮针刺活检仅限于病情需要时应用。

4．结、直肠癌手术中必须常规探查肝以进一步排除肝转移的可能，对可疑的肝结节必要时可考虑术中活检。

（二）结、直肠癌原发灶根治术后肝转移的诊断

结、直肠癌根治术后的患者，应根据术前肿瘤标记物的升高情况，定期检测CEA等肿瘤标记物；同时，应定期随访肝超声和（或）增强CT扫描，怀疑肝转移的患者应加行肝MRI检查，PET－CT扫描不作为常规推荐。

【治疗】

（一）手术治疗

手术完全切除肝转移灶仍是目前能治愈结、直肠癌肝转移的最佳方法，故符合条件的患者均应在适当的时候接受手术治疗。对部分最初肝转移灶无法切除的患者应经多学科讨论慎重决定转化性化疗，创造一切机会使之转化为可切除病灶，适时接受手术治疗。

1．适应证 随着技术的进步，肝转移灶的大小、数目、部位、分布等已不再是影响判断结、直肠癌肝转移患者是否适宜手术的单一决定因素。目前主要应从以下3个方面来判断。①结、直肠癌原发灶能够或已经根治性切除；②根据肝解剖学基础和病灶范围肝转移灶可完全（R0）切除，且要求保留足够的肝功能，肝残留容积30%～50%；③患者全身状况允许，没有不可切除的肝外转移病变。

2．禁忌证 包括①结、直肠癌原发灶不能取得根治性切除；②出现不能切除的肝外转移；③预计术后残余肝容积不够；④患者全身状况不能耐受手术。

3．结、直肠癌确诊时合并肝转移的手术治疗

（1）结、直肠癌原发灶和肝转移灶一期同步切除：如下情况，建议结、直肠癌原发灶和肝转移灶同步切除。①肝转移灶小、且多位于周边或局限于半肝；②肝切除量低于50%；③肝门部淋巴结、腹腔或其他远处转移均可手术切除。

（2）结、直肠癌原发灶和肝转移灶二期分阶段切除：如下情况，建议结、直肠癌原发灶和肝转移灶二期分阶段切除。①术前评估不能满足一期同步切除条件的患者，建议先手术切除结、直肠癌原发病灶，二期分阶段切除肝转移灶，时机选择在结、直肠癌根治术后4～6周；②若在肝转移灶手术前进行治疗，肝转移灶的切除可延至原发灶切除后3个月内进行；③急诊手术不推荐原发结、直肠癌和肝转移灶一期同步切除；④可根治的复发性结、直肠癌伴有可切除肝转移灶倾向于进行二期分阶段切除肝转移灶。

4．结、直肠癌根治术后肝转移的手术治疗 既往结、直肠原发灶为根治性切除且不伴有原发灶复发，肝转移灶能完全切除且肝切除量低于70%（无肝硬化者），应予以手术切除肝转移灶，通常可先行新辅助化疗。

5．肝转移灶手术方式的选择 ①肝转移灶切除后至少保留3根肝静脉中的1根且残肝容积≥50%（同时性肝转移）或≥30%（异时性肝转移）；②转移灶的手术切缘一般应有1cm正常肝组织，若转移灶位置特殊（如紧邻大血管）时则不必苛求，但仍应符合R0原则；③如是局限于左半或右半肝的较大肝转移灶且无肝硬化者，可行规则的半肝切除；④建议肝转移手术时采用术中超声检查，有助于发现术前影像学检查未能诊断的肝转移病灶。

6．肝转移灶切除术后复发 在全身状况和肝条件允许的情况下，对于可切除的肝转移灶术后的复发病灶，可进行2次、3次甚至多次的肝转移灶切除。

（二）可切除结、直肠癌肝转移的新辅助及辅助治疗

1．结、直肠癌确诊时合并肝转移的新辅助治疗 在原发灶无出血、梗阻或穿孔时可考虑应用新辅助治疗，方案可选FOLFOX、FOLFIRI或CapeOX，也可联合分子靶向药物治疗；如贝伐珠单抗可能会带来肝手术中更多的出血和手术后更多的伤口问题，故建议手术时机应选择在最后一次使用贝伐珠单抗后的6～8周；而西妥昔单抗的治疗只在基因野生型的患者中应用；为减少化疗对肝手术的不利影响，新辅助化疗原则上不超过6个周期，一般建议2～3个月完成并进行手术。

2．结、直肠癌根治术后发生肝转移的新辅助治疗 ①原发灶切除术后未接受过化疗的患者，或者发现肝转移12个月前已完成化疗的患者，可采用新辅助治疗（方法同上），时间2～3个月；②肝转移发现前12个月内接受过化疗的患者，新辅助化疗作用有限，可考虑直接切除肝转移灶，继而术后辅助治疗；也可考虑术前联合肝动脉灌注化疗。

3．肝转移灶切除术后的辅助治疗 肝转移灶完全切除的患者均应接受术后辅助化疗；特别是没有进行过术前化疗及辅助化疗的患者，建议时间为6个月；也可考虑同时联合肝动脉灌注化疔和分子靶向药物治疗。

（三）不可切除的结、直肠癌肝转移的综合治疗

结、直肠癌肝转移的综合治疗包括全身和介入化疗、分子靶向治疗以及针对肝病灶的局部治疗如射频消融、无水乙醇注射、放射治疗等。部分初诊无法切除的肝转移灶，经过系统的综合治疗后可转为适宜手术切除，其术后5年生存率与初始肝转移灶手术切除的患者相似；综合治疗也可明显延长无法手术的结、直肠癌肝转移患者的中位生存期，明显改善生存质量。

1．治疗策略

（1）结、直肠癌确诊时合并无法手术切除的肝转移：①结、直肠癌原发灶存在出血、梗阻或穿孔时，应先行切除结、直肠癌原发病灶，继而全身化疗（或加用肝动脉灌注化疗），可联合应用分子靶向治疗；每2～3个周期治疗后，进行肝超声检查、增强CT和（或）MRI，予以评估，如果肝转移灶转变成可切除时，即予以手术治疗；如果肝转移灶仍不能切除，则继续进行综合治疗。②结、直肠癌原发灶无出血、梗阻或穿孔时也可选择先行切除结、直肠癌的原发病灶，继而进一步治疗，具体方案同上；或者先行全身化疗（或加用肝动脉灌注化疗），时间为2～3个月，并可联用分子靶向治疗；如果转移灶转化成可切除时，即手术治疗（一期同步切除或分阶段切除原发病灶和肝转移灶）；如果肝转移灶仍不能切除，则视具体情况手术切除结、直肠癌原发病灶，术后继续对肝转移灶进行综合治疗。

（2）结、直肠癌术后发生的无法手术切除的肝转移：①FOLFOX和FOLFIRI化疗方案是目前结、直肠癌肝转移的一线化疗方案，并可互为二线；在肝转移发生前12个月内使用过FOLFOX作为辅助化疗的患者，应采用FOLFIRI方案，并可加用分子靶向治疗，或联用肝动脉灌注化疗。②既往采用氟尿嘧啶／LV或单用卡培他滨治疗者、或既往未化疗者、或FOLFOX辅助化疗距今＞12个月者，可采用FOLFOX或FOLFIRI化疗方案或既往有效的化疗方案，并可加用分子靶向药物治疗，或联用肝动脉灌注化疗；化疗有效，肝转移灶转为可切除的患者，即应接受肝转移灶切除手术，术后再予以辅助化疗；如果肝转移灶仍不能切除，则应继续进行综合治疗。③应用肝门静脉选择性地栓塞或结扎可以使肝转移灶切除术后预期剩余肝代偿性增大，增加手术切除的可能。此方法被用于预计手术切除后剩余肝体积不足30%的肝转移患者。

2．治疗方法

（1）全身化疗和肝动脉灌注化疗：①FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX方案或联合分子靶向治疗，如果病情进展可以考虑互为二线，如果病情第二次进展，则可以改用分子靶向治疗（未用过此类药者）或进行最佳支持治疗。②FU／LV联合分子靶向治疗可用于不能耐受伊立替康、奥沙利铂的患者。其不良反应低。但生存期也比上述方案短。如果病情进展，应改用FOLFOX、FOLFIRI或CapeOX（均可联合分子靶向治疗），病情再次进展时进行最佳支持治疗。③对于最初联合化疗难以耐受的患者，推荐卡培他滨单药或氟尿嘧啶（LV）治疗，均可联合分子靶向治疗。④上述治疗期间可在适当时机联合应用肝动脉灌注化疗，可能有助于延长总体生存，单纯肝动脉灌注化疗并不比全身化疗更具优势。

（2）分子靶向治疗：在结、直肠癌肝转移的治疗中加入分子靶向药物，其有效性已得到广泛的证实。目前认为，化疗联合应用靶向分子药物治疗是提高肝转移灶切除率的最有前景的治疗方法。如西妥昔单抗、贝伐珠单抗，尽管分子靶向药物的治疗效果可喜，但目前的研究资料不建议多种靶向药物联合应用。

（3）射频消融：现有资料表明，单独使用射频消融治疗肝转移的生存率仅略微高于其他非手术治疗者，目前仅作为化疗无效后的治疗选择或肝转移灶术后复发的治疗，建议应用时选择肝转移灶最大直径＜3cm且一次消融最多3枚者。以下情况也可考虑射频消融。①一般情况不适宜、或不愿意接受手术治疗的可切除结、直肠癌肝转移患者推荐使用射频消融，射频消融的肝转移灶的最大直径＜3cm且一次消融最多3枚；②预期术后残余肝体积过小时，建议先切除部分较大的肝转移灶，对剩余直径＜3cm的转移病灶进行射频消融。

（4）放射治疗：无法手术切除的肝转移灶，若全身化疗、肝动脉灌注化疗或射频消融无效，建议放射治疗，但不作常规推荐。

（5）其他治疗方法：包括无水乙醇瘤内注射、冷冻治疗和中医中药治疗等，但其疗效并不优于上述各项治疗仅作为综合治疗的一部分应用。

【诊疗风险的防范】

结、直肠癌肝转移的临床诊治已越来越受到我们的重视，许多临床试验表明，多学科综合治疗优于单一治疗，在综合治疗迅速发展的今天，多学科共同会诊和反复评价对于结、直肠肝转移者是必要的，这样才能制订出更好的适合患者病情的治疗方案，获得更佳的治疗效果；在CRLM的临床诊治过程中，我们需注意以下几个方面。

1．明确外科手术切除是目前治愈结、直肠癌肝转移的最好疗法，应该千方百计争取施行；能切除的应积极切除，不能切除的争取化疗后切除，潜在可切除者争取采用最积极的新辅助化疗方案，并努力通过综合治疗，提高切除率，从而让患者得到更佳的治疗效果。

2．术前活检。临床上为了明确肝转移诊断，常应用细针穿刺细胞学检查（FNA）。长期以来，我们认为沿针道种植非常罕见，发生率仅为0．003%～0．007%，而有研究证实，种植转移发生率高达10%～19%，术前行FNA的结、直肠癌肝转移患者，肝切除术后远期生存率比未行FNA者低，因此，根据目前的相关资料，有学者强烈推荐能切除的结、直肠癌肝转移不用FNA诊断；在我国的CRLM诊疗指南中也仅限于病情需要时应用。

3．新辅助化疗应注意化疗相关的肝损害。越来越多的证据表明，术前化疗与肝间质的病理改变有关。两种更为主要的肝损害为化疗相关性脂肪性肝炎和肝窦阻塞综合征，这两种肝损害，使肝切除术的合并症和手术死亡率增加。警惕靶向治疗药物的不良反应，比如贝伐单抗可能增加器官穿孔和出血的风险，也会延迟伤口愈合，所以肝切除前6～8周应停用此药。

4．合理把握手术时机，避免过度新辅助化疗。辅助化疗有正面效应，可以提高肝切除率，但也有负面效应，产生不良反应。治疗过程中应该权衡用药类型和疗程长短，定期检测，一旦肝转移灶能切除即应马上切除，而不应等待化疗达到影像学最大效应（转移灶消失），而事实上，超过80%影像学上消失的肝转移灶仍存在癌细胞。

5．建立多学科专家组（MDT）的综合治疗模式（MDT综合治疗模式），它是由来自两个以上相关学科、相对固定的专家组成工作组，针对某一器官或系统疾病，通过定期、定时、定址的会议，提出适合患者病情的、最恰当的诊疗方案，并由相关学科单独执行或多学科联合执行经MDT讨论的诊疗方案的一种医疗模式。CRLM的现代治疗策略应该由包括外科学、肿瘤内科学、放射学和病理学专家组成的多学科小组来决定；以患者为中心，以专家组为依托，多学科治疗措施有机结合。MDT综合治疗模式的建立，有助于我们发挥更大的优势，给予患者更为全面的治疗，更好的避免诊疗风险，从而有效地提高患者的治疗效果，延长生存期。

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