神经内分泌肿瘤肝转移

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumor，NET）为起源于弥散性神经内分泌系统的一类肿瘤，是少见的临床疾病，近年来发病率有所增加，每年约5．25／100 000。此类肿瘤种类繁多，表现多样，早期症状不典型且缺乏特异性，而且可发生于全身各个部位，位置隐蔽，生长缓慢。常见于胃肠道（约67．5%），其次为呼吸系统（约25．3%），少数发生于甲状腺、肾、卵巢、前列腺、乳房及皮肤等。最近研究表明，不同部位的NET发病率与种族、性别有关，欧美地区以空回肠、肺、直肠多见，亚太地区以直肠、肺、胰腺、胃多见；男性好发部位依次是小肠、直肠、胰腺，女性好发部位是肺、阑尾、胃。与其他恶性肿瘤相比，神经内分泌肿瘤进展缓慢，通常在诊断时已经发生转移，最常见的转移部位是肝。多项研究表明，转移是影响NET患者预后和生存期的重要因素，但即使发生转移，仍能存活较长时间；对于已经发生肿瘤转移者，如能手术切除原发灶及转移灶，则可降低肿瘤负荷，减轻肿瘤相关物质过量分泌引起的相应症状，从而提高患者的生存质量。

【发病机制】

关于NET及其肝转移的发生、发展机制仍不明确。多数学者认为，家族遗传性的NET，如I型多发性神经内分泌肿瘤、VHL综合征、神经纤维瘤病、结节性硬化症，它们的发病机制基本明确与染色体突变有关；散发型NET的发病及转移机制可能与染色体异常有关；且转移的发生与原发肿瘤的部位、肿瘤大小、分化程度均相关。当前，对于与NET发生、侵袭相关的癌基因、抑癌基因及信号转导途径已受到关注，并且系列研究成果已逐渐用于临床。

【分类】

1．世界卫生组织将神经内分泌肿瘤分为5种类型。①高分化内分泌瘤；②高分化内分泌癌；③低分化内分泌癌；④外分泌及内分泌混合型癌；⑤瘤样病变；根据肿瘤分泌的物质是否引起典型的临床症状可将其分为功能性肿瘤和无功能性肿瘤。

2．神经内分泌肿瘤转移的判定。至少存在下列3种情况之一即为发生转移：①局部浸润至周围器官或组织；②存在淋巴结转移；③存在远处转移。

【临床表现】

不同类型及不同部位的NET，其临床表现不尽相同；比如功能性的胰腺NET（胰岛素瘤）表现为whipple三联征；无功能性的胰腺NET表现为上腹疼痛、上腹部不适、黄疸、消瘦等；食管NET主要表现为吞咽困难、胸骨后不适等；直肠NET表现为排便习惯改变、便血、腹痛、肛门不适等；胃NET表现为上腹不适、疼痛，呕血、黑粪等；肺NET表现为咯血、咳嗽、发热、胸痛、呼吸困难等。很大一部分患者在初诊时，就发现有肝转移，有文献报道称：肝转移见于50%～75%的小肠类癌、80%～85%的胰腺NET；其临床表现无特异性，部分患者可出现右上腹隐痛，乏力等表现，CT检查可发现肝单发或多发占位；部分患者可发生“类癌综合征”，包括腹痛、面色潮红、腹泻、哮喘、消瘦、周围性水肿、心脏病和糙皮病等，这些症状通常在类癌肿块较大或出现肝转移时出现，可能是因为类癌（分化较好的神经内分泌肿瘤）分泌活性物质（如：5－HT）的量超过自身降解及肝的代谢能力进入血流所致。

【诊断】

（一）实验室检查

1．肝功能检查 部分患者可出现肝功能的损害，表现为转氨酶（ALT、AST）、胆红素（TBIL）、碱性磷酸酶（AKP）等升高，当肝弥漫性病变、肝功能严重受损时，还可出现清蛋白及凝血功能的下降。

2．激素水平 对于功能性的NET，都会出现特定的激素水平升高，而导致相应的临床症状；如：胰岛素瘤时，血清胰岛素浓度＞36pmol／L，血清胰岛素水平和血糖比值＞0．3；胃泌素瘤时，血清胃泌素浓度＞1 000ng／L。

3．肿瘤标记物检查 常见的肿瘤标记物如CEA、CA19－9等，大多为正常；目前NET常用的诊断标记物包括：嗜铬蛋白A（CgA）、人白细胞介素－6（IL－6）、可卡因－安非他明调节的转录蛋白免疫反应（CART－LI）等。研究表明，血浆中CgA＞5 000μg／ml时，提示NET预后较差，同时CgA也可作为生长抑素类制剂治疗NET的疗效评估指标；血清IL－6对于早期诊断无功能性胰腺NET有一定意义，并可作为预后标记物；CART－LI联合CgA，可使NET的诊断敏感性提高至85%～91%，尤其对胰腺恶性NET诊断，可提高至95%。

（二）影像学检查

1．超声检查 是目前首选的肝转移筛查方法，其影像学表现跟其他类型的肝转移癌类似，表现为无回声、低回声、强回声、混合性回声等；此外，还可以在超声引导下行肝穿刺活检。

2．CT检查 神经内分泌肿瘤肝转移时，一般而言，大多为多发性或者弥漫性病变，肝的CT表现多样；平扫可表现为完全囊性、低或高密度。经治疗后，转移灶可发生钙化，实质部分发生坏死甚至形成囊肿，部分可引起肝包膜回缩；增强后动脉期病灶实质部分明显强化，静脉期可退至与肝实质等密度。

3．MRI检查 其影像学表现跟其他类型的肝转移癌类似，多数形态呈不规则、多发、大小不等的结块影，表现为长T1低信号和长T2高信号；增强时多数病灶呈不均匀或环形强化，中心坏死区无强化，部分富血供转移瘤可表现为均匀强化，延迟后呈低或等信号。

（三）病理检查

病理检查是NET诊断的金标准，同时也可依据病理诊断标准，判断分化程度，区分良、恶性肿瘤；有研究表明；分化好的NET患者转移率要明显低于分化差者；此外，通过肿瘤大体标本测量发现，肿瘤大小是NET转移的重要预测因子之一，将2cm作为转移判断值，具有最佳的敏感度和特异度，肿瘤直径＞2cm的NET转移率明显高于直径＜2cm的NET。

【治疗】

（一）手术治疗

目前，对于神经内分泌肿瘤肝转移的治疗而言，在排除远处多发转移和病人身体状况佳的情况下，同时满足肝转移灶小、且多位于周边或局限于半肝，肝切除量低于50%；首选同时切除原发灶、转移淋巴结和肝转移灶，术后进行综合治疗。如病人情况无法耐受同期切除，可考虑先切除原发灶，二期切除转移灶。至于手术的具体术式，可参考“结、直肠癌肝转移”章节，包括扩大肝切除、规则性肝叶切除、肝段切除和肝部分切除；目前肝部分切除逐渐成为主要的手术方式。

大量的回顾性分析发现，对局部晚期或转移性胰腺神经内分泌肿瘤联合多脏器切除，不增加围术期并发症发生率和死亡率，行手术切除病人，可显著延长生存期；Sarmiento等报道23例胰腺神经内分泌肿瘤肝转移病人，其中9例接受R0／R1切除，14例接受肝转移灶减瘤切除（残留肿瘤体积＜10%），无围术期死亡，5年存活率71%，中位生存期76个月，症状控制率24%；Norton等统计了16例神经内分泌肿瘤肝转移的患者，施行手术治疗；均切除原发病灶，肝转移灶手术有肝叶切除或肝三段切除6例、楔形切除10例，加用射频治疗2例，切缘均阴性；中位随访期32个月，5年生存率为82%；Sarmiento等报道行内分泌肿瘤肝转移灶切除170例，其中R0切除率44%，5年复发率84%，经切除后（R1、R0）症状控制率达96%，5年存活率61%；即使再次出现症状复发，相对未切除的病人，减瘤后的病人症状轻且较容易用生长抑素（SST）类制剂控制。

（二）经超声定位肝转移灶局部治疗

包括射频消融、乙醇注射等，既可经皮穿刺亦可经腹腔镜实施。适用于肝多发转移，无法手术切除；或肝转移灶切除后再发转移；或经介入治疗后病灶明显缩小的病例。一般要求单个病灶直径≤4cm且病灶不紧贴肝大血管。

（三）介入治疗

如肝多发转移，无法手术切除，也不适合射频治疗，可以选择行经肝动脉介入治疗；包括肝动脉栓塞化疗（TACE）、单纯肝动脉栓塞（TAE）和单纯化疗药物灌注（TAI或TACP）等方式；大多数肝转移灶的血供比较丰富，且主要来源于肝动脉，而正常肝组织的供血主要来源于肝门静脉，这成为肝动脉化疗或栓塞治疗神经内分泌肿瘤肝转移的理论基础。文献报道的栓塞剂种类繁多，包括碘油、300～500μm PVA微粒或Embosphere栓塞微球、明胶海绵颗粒、甚至NBCA，ONYX胶等，一般栓塞2～3个疗程达到最佳治疗效果，目前尚无不同栓塞剂治疗效果的比较研究。常用的细胞毒药物包括多柔比星、链佐星（链脲霉素）、丝裂霉素、氟尿嘧啶等，均已应用达15年之久。介入治疗的绝对禁忌证包括肝门静脉主干完全闭塞，肝衰竭，肝脓肿、既往胆肠吻合手术史；相对禁忌证包括肿瘤体积大于肝体积的75%；肾减退。其主要不良反应为栓塞后综合征，发生于90%的患者，主要表现为疼痛、发热、肝酶增高，10%的患者可出现严重不良反应：包括急性肝衰竭、急性肾衰竭、类癌危象、消化性溃疡出血、胆囊炎等。

研究表明，有80%接受栓塞化疗的患者可获得完全缓解或部分缓解，中位进展时间为15个月，5年生存率为50%；亦有文献表明，介入治疗在大部分病人中可改善症状，在35%～40%的病人中可观察到影像学的客观反应，经治疗后，病人的中位生存期为23～36个月。有学者研究发现，TACE对肝内肿瘤负荷＞75%的肝转移癌的治疗效果，结果表明对于胰腺神经内分泌肿瘤肝转移，影像学有效率为82%，临床有效率65%，无进展生存期和总生存期分别达9．2个月和17．9个月，均显著高于黑色素瘤或胃肠道间质瘤肝转移。当然，对于肝内广泛转移的患者，应行分次栓塞，以避免发生急性肝衰竭和严重并发症。近年来，有中心使用含有90 Y的放射性微球（如：TheraSphere和SIRSphere）进行放疗栓塞治疗肝转移癌取得了较好的效果。King等使用SIR－Sphere配合肝动脉灌注氟尿嘧啶治疗34例不可切除的胰腺神经内分泌肿瘤肝转移患者，3个月时临床有效率为55%，6个月时为50%，影像改善率为50%，总生存期达（29．4±3．4）个月；但放射性微球价格昂贵、不易获得，目前应用十分有限。

对于神经内分泌肿瘤肝转移，上述3种介入治疗方式，何种方式效果更好目前尚无明确结论。有研究比较了TACE和TAE对胰腺神经内分泌肿瘤肝转移的治疗效果，结论是两者无显著差异，TACE既不增加治疗效果，也不导致额外风险；而Gupta等研究了123例胰腺神经内分泌肿瘤肝转移患者，包括69例类癌和54例胰岛细胞瘤，结果对类癌肝转移，TAE的治疗效果优于TACE，而对于胰岛细胞瘤，TACE的有效率和患者生存期均优于TAE。

（四）全身化疗

化疗被认为是目前分化差、快速进展的神经内分泌肿瘤的治疗方法，对于分化好、生长较慢的肿瘤，如肿瘤年生长＜25%，化疗益处十分有限。有文献报道，多药联合较单药治疗效果好。首选化疗药物为链佐星，单独应用的有效率为26%，链佐星联合氟尿嘧啶的有效率为68%，链佐星联合多柔比星有效率为69%；可见，应采用联合方案化疗，以取得更好疗效。研究显示，以链佐星为基础的联合化疗能提高神经内分泌肿瘤治疗的有效率，联合方案包括链佐星＋氟尿嘧啶、链佐星＋多柔比星、链佐星＋环磷酰胺，脲霉素＋氟尿嘧啶＋多柔比星等；联用干扰素（IFN）和生长抑素（SST）类制剂，可使单药治疗无效的肿瘤缩小率达35%；但目前多数关于化疗的疗效评价相关临床研究均为回顾性的，且由于评估的肿瘤为异源性，无统一完善的标准。

（五）生物治疗

主要包括IFN和SST类制剂的治疗。IFN被认为是低增殖肿瘤的首选治疗药物，也可与SST类似物联合治疗。其作用机制尚未明确，可能与抑制细胞增殖、免疫细胞介导的细胞毒作用、抑制血管生成及阻断细胞周期来减慢肿瘤生长有关。干扰素在症状和生物学反应方面可获得较高的有效率（80%），但也会带来相应的不良反应，如发热、白细胞减少等。目前常用的是IFN－α，IFN治疗类癌的有效率为40%～60%，肿瘤缩小率为10%～15%。最近有研究显示，IFN－β对消化道神经内分泌肿瘤有更强的抑制作用。

SST类似物通过与SST受体（SSTR）结合抑制多肽释放改善临床症状，改善病人的生活质量，同时阻断细胞周期的G1期，抑制肿瘤生长；另外还通过非SSTR依赖途径调节免疫、抑制血管形成、促进凋亡等阻止肿瘤细胞生长。有学者用长效SST类制剂治疗晚期无功能胰腺神经内分泌肿瘤，21例病人中有8例病情稳定平均＞49个月，13例病人在18个月后病情进展；同一研究组的另一研究发现，转移性胰腺神经内分泌肿瘤病人，经6个月长效SST类制剂治疗反应良好的，3年存活率100%，而无反应的病人仅52%。

（六）肝移植

在目前肝移植供体缺乏的情况下，为神经内分泌肿瘤肝转移患者实施肝移植，有很大争议，必须要考虑到这类疾病进展缓慢的特点及权衡肝移植术和其他治疗方法的利弊而选择适当的治疗方案。然而近年来一些单中心和多中心的回顾性分析研究证明，虽然肝移植有很大的风险，但相比较其他类型的继发性恶性肿瘤而言，神经内分泌肿瘤肝转移患者肝移植术后可长期缓解症状，一部分患者甚至可得到治愈。

由于肝移植治疗效果的不确定性和较高的复发率，术前选择合适的患者及手术时机非常重要。对原发病灶局限伴广泛肝转移且全身情况良好的病例，经严格挑选可考虑行原发病灶切除加同种异体肝移植术。国外有学者建议神经内分泌肿瘤肝转移患者存在以下3种情况可行肝移植术：①肿瘤不能行治愈性切除或大部分切除；②肿瘤对药物或介入治疗无反应；③有引起生命危险的激素相关物质释放。他们还排除了低分化的神经内分泌肿瘤及分化良好但细胞增殖指数高（Ki－67＞10%）的肿瘤；依此标准，1997—2001年共实施9例肝移植，随访时间为4～45个月；结果发现这组病例肝移植术后激素相关物质释放引起的相应症状完全消失，患者得到了一个相对较长的疾病缓解期，甚至有些患者可能治愈。

中华医学会外科学分会胰腺外科学组也于近年提出了胰腺内分泌肿瘤伴肝转移患者的肝移植指征：确定为内分泌肿瘤肝转移，胰腺，原发病灶可完整切除，肝双侧叶不可切除的多发转移灶，肿瘤Ki－67＜10%（如Ki－67＜5%，预后更好），无肝外转移和区域淋巴结转移，存在无法用药物控制的、明显影响病人生活质量的症状，无其他肝移植禁忌证。

【诊疗风险的防范】

神经内分泌肿瘤肝转移是一种特殊类型的肝转移瘤，有别于其他恶性肿瘤肝转移，如总体恶性程度偏低，但即使发生转移，仍能存活较长时间；功能性NET患者在临床表现上可出现相关物质分泌过多引起的症状；NET肝转移并不是肝移植的绝对禁忌证，能取得一定的效果等；在NET肝转移的临床诊治过程中，我们需注意以下几个方面。

1．对于功能性NET肝转移，要特别注意相关肽类和神经胺类物质分泌过多所引起的临床症状，比如胰岛素分泌过多造成的低血糖症状（胰岛素瘤）；胃酸分泌过多造成的消化道溃疡、腹泻症状（胃泌素瘤）；5－HT分泌过多造成腹痛、腹泻、面色潮红、哮喘、周围性水肿等类癌综合征（类癌）；当临床上出现典型症状时，一方面要积极对症处理，另一方面也是提示我们是否要考虑NET的存在；因此在临床上，我们要时刻警惕，出现症状，及时的分析原因，给予患者相应的治疗，避免诊疗风险。

2．NET的诊断需要结合临床表现、借助影像学检查、最终仍需病理明确；目前尚缺乏敏感性、特异性较高的NET诊断标记物；而判断是否存在肝转移，也主要是通过B超、CT、MRI等检查；长期以来诊断恶性神经内分泌肿瘤的标准是出现转移或广泛浸润周围器官组织，到目前为止还没有找到敏感和特异的能够区分良恶性或预测恶性潜能的指标；因此，对于NET患者，不管良性还是恶性，我们都要定期随访，注意有无肝或其他部位转移，早发现，早诊治。

3．在NET肝转移患者的治疗过程中，要时刻注意不良反应的发生，比如介入治疗的栓塞后综合征，大部分患者均可能发生，主要表现为疼痛、发热、肝酶增高，小部分患者甚至出现急性肝衰竭、急性肾衰竭、类癌危象、消化性溃疡出血等；SST类制剂治疗的不良反应，如脂肪及维生素A、维生素D吸收障碍以及腹泻、胆囊结石、高血糖等；一旦出现治疗不良反应，应积极对症治疗，避免进一步加重。

4．对于肝移植治疗神经内分泌肿瘤肝转移患者，目前虽有不同的意见，但当内科治疗及介入治疗无效且不能施行肝转移瘤切除术时，肝移植仍是最好的选择；而且由于肝移植术后能够有效地缓解症状及可能得到治愈，故而即使在目前供肝短缺的情况下，选择合适的患者实施肝移植术还是值得的；但是在临床工作中一定要严格把握此类患者的肝移植适应证，否则即浪费了肝源，又不能有效缓解症状。

参考文献

［1］ 王化冰，王连鹏．直肠神经内分泌肿瘤的临床病理特点分析．中华医学杂志，2010，90（24）：1686

［2］ 楼文晖．转移性胰腺神经内分泌肿瘤综合治疗．中国实用外科杂志，2010，30（9）：745

［3］ 叶必星，林 琳．胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的临床病理特征分析．中华消化杂志，2010，30（5）：301

［4］ 赵晓亮，张 强，苏延军，等．27例原发性肺类癌的临床特点和预后分析．中国肿瘤临床，2010，37（18）：1057

［5］ 李宁宁，白春梅．胃肠胰腺神经内分泌肿瘤治疗进展．癌症进展，2010，8（4）：352

［6］ 李晓光，金征宇，潘 杰，等．肝动脉化疗或栓塞治疗胰腺神经内分泌肿瘤肝转移的疗效分析．介入放射学杂志，2010，19（6）：442

［7］ 中华医学会外科学分会胰腺外科学组．胰腺内分泌肿瘤的诊断和外科治疗指南（讨论稿）．中国实用外科杂志，2009，29（2）：105

［8］ 靳曙光，严律南．应用肝移植治疗神经内分泌肿瘤肝转移的新进展．中国普外基础与临床，2009，16（6）：449

［9］ 孙灿辉，李子平，孟悛非，等．胰腺原发性类癌的CT表现．中华放射学杂志，2007，41（10）：1070

［10］ Yao JC，Hassan M，Phan A，et al．One hundred years after“carcinoid”：epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35，825cases in the United States．J Clin Oncol，2008，26（18）：3063

［11］ Pitt SC，Knuth J，Keily JM，et al．Hepatic neuroendocrine metastases：chemo－or bland embolization？J Gastrointest Surg，2008，12（11）：1951

［12］ Strosberg JR，Choi J，Cantor AB，et al．Selective hepatic artery embolization for treatment of patients with metastatic carcinoid and pancreatic endocrine tumors．Cancer Control，2006，13（1）：72

［13］ Olausson M，Friman S，Herlenius G，et al．Orthotopic liver or multivisceral transplantation as treatment of metastatic neuroendocrine tumors．Liver Transpl，2007，13（3）：327

［14］ Gupta S，Johnson MM，Murthy R，et al．Hepatic arterial embolization and chemoembolization for the treatment of patients with metastatic neuroendocrine tumors：variables affecting response rates and survival．Cancer，2005，104（8）：1590