细胞代谢与离子平衡

正常情况下，脑组织代谢十分旺盛，但脑组织本身基本没有能量物质的储备，其能量来源几乎全部依赖葡萄糖的氧化。所以，脑组织需要连续不断的氧供和葡萄糖，糖代谢产生的能量主要用于维持细胞膜内外离子浓度差、神经冲动的传递、各种必需物质的合成等。但是，创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）后在损伤区及其周围组织血流自动调节功能紊乱，灌流不足，氧供缺乏，葡萄糖代谢从有氧氧化向无氧糖酵解转化，脑细胞能量代谢障碍，多种离子泵无法正常工作，引起细胞内外离子失衡等，导致细胞损伤。因此，TBI后的细胞代谢及离子平衡在TBI的病理生理过程中起了重要的作用。如果能在TBI的临床救治中考虑这些问题，并采取必要措施保持病人的代谢及内环境稳定，可有效地减少TBI的并发症且改善预后。

（一）细胞代谢

1．TBI后全身变化对脑代谢的影响 许多研究报道，TBI后立即引起全身血流、代谢等的显著变化，而这些变化在影响TBI的病理生理过程中起了不可忽视的作用。首先，TBI后常因伴发创伤后暂时或持续的呼吸暂停、血气胸、内脏出血等导致全身出现低氧和低血压，在颅脑创伤数据库中，低氧血症患者达46%，有几乎35%的重型TBI患者记录有低血压，且出现低氧和低血压的患者往往预后不良。因此，TBI患者出现低氧后应早期进行气管插管，以保证气道供氧充足，研究显示所有语言障碍或不能遵嘱活动的患者均应常规插管，事实上GCS低于8分的患者均需行气管插管和辅助呼吸。尽管气管切开的并发症可高达32%，但仍不失为建立有效通气的好方法。和低氧一样，对低血压的处理应尽早，增加液体输入能显著增加脑灌注，可显著改善神经功能状况，但对TBI后出现低血压的患者的最佳液体复苏方案仍有争论。

其次，TBI后全身组织器官的代谢因机体应激而产生明显的变化，主要包括：①高能量代谢。它是严重TBI后全身代谢反应的主要特点之一，其特征性变化是氧耗和能耗增加，相应的是心排血量增加、外周血管阻力下降和热能需求量增加。导致这种高能量代谢反应的主要原因是儿茶酚胺分泌增加，后续的代谢需求增加与感染、病人的异常肌肉活动和食物的热效应有关。②高分解代谢。TBI后蛋白质分解代谢增加，表现为体重下降，肌肉消耗、内脏蛋白（前白蛋白、清蛋白和转铁蛋白）水平降低，这种高分解代谢的确切机制尚不明确，原因可能包括机体能耗增加、氮效率下降、使用激素和营养摄入不足等。尿氮排泄能反映机体为满足组织热能需求而分解氨基酸的量，颅脑损伤后氮丧失增多，平均为21．4g／d，且至少持续3周，尚不清楚这是否为高分解代谢征象。Deutschman等认为，尿氮排泄量并非创伤后第1周反映应激代谢水平或足量营养支持的可靠指标。除能量正平衡外，颅脑损伤后2周内很难达到正氮平衡，持续的尿氮排泄增多，提示肌肉组织的代谢水平可能较高。另外，尿氮排泄量也可受到总热能摄入量的影响，进食不足或过量使用类固醇激素均可使尿氮排泄增加。TBI后蛋白质分解代谢增加有广泛的内涵，但积极的营养支持治疗可干预此种状况。③高血糖。TBI后高血糖是一常见现象。在伤后24h内较常见，主要原因是儿茶酚胺水平升高，部分原因是由于出现胰岛素或胰岛素样物质的拮抗或使用激素。已知高血糖可加重脑缺血，可能与缺血区脑组织无氧代谢增加有关，导致细胞乳酸积聚和酸中毒，持续损害神经组织。TBI后第1天血糖水平增高（＞11mmol／L）提示预后不良，血糖升高水平与TBI的严重性呈正相关，与预后呈负相关。当血糖＞11mmol／L时应考虑使用胰岛素。④此外，还有一些急性相反应相关蛋白和微量元素的变化，急性相反应是一种内稳态机制，以保护创伤愈合所必需的代谢环境，其特征性表现是发热和白细胞增加，而并无感染存在的证据。伴随高浓度的血浆急性相反应蛋白和清蛋白水平降低，各种微量元素（Zn、Fe、Cu）的血浆浓度也发生改变。这些变化大部分有益于病人的生存，但内脏蛋白合成下降和微量元素变化是其有害的一面。锌是许多酶代谢过程的催化剂，对机体利用糖类、脂肪和蛋白质非常重要。TBI后尿锌排泄增加，而血中浓度下降，锌替代治疗有助于增加内脏蛋白合成和改善GCS评分。

虽然上述代谢反应的发生机制尚未完全阐明。但它们的变化必然影响到脑组织与细胞的代谢，以上研究提醒我们，在处理TBI患者（尤其是重型TBI患者）不仅应从脑代谢角度，而且应从全身角度纠正代谢紊乱，这样才促进脑细胞代谢尽快恢复正常。

2．TBI后全脑与局部脑血流与代谢的变化 脑的重量仅占体重的2%～3%，但所需血流量占心排量的15%～20%，氧耗占全身的20%。生理状态下，成年人脑血流量（cerebral blood flow，CBF）在自动调节、化学调节和神经调节的作用下，血流量平均每分钟700～850ml，但其流量随年龄增长而渐减，约减少20%。脑内灰质血流量为白质的3～4倍。颅腔和椎管容积相当固定，其中充满神经组织、血管和脑脊液等内容物，故颅内具有一定的压力，称为颅内压（intracranial pressure，ICP），它受颅内容积和内容物的影响。脑血流量受颅内压的影响，如果ICP增加值超过4kPa（30mmHg），脑血流阻力即明显增加，脑血流量也立即减少而出现不良后果。TBI时脑血流变化还和伤情、持续时间、颅内压、血管阻力以及有无合并低血压／休克等因素有关。在TBI早期脑血流量和脑代谢一般都降低，其程度取决于受伤的程度。轻、中型TBI，脑血流自动调节功能紊乱，脑血流减少，但此时脑代谢相对降低，因此脑血流减少程度尚能维持TBI后脑氧消耗量，即脑血流和脑氧消耗可暂维持病理性平衡状态。如能及时给予治疗，脑血流自动调节即可逐步恢复，脑灌流量也逐渐恢复正常。反之，如果未能及时解除自动调节紊乱，其暂时的病理性平衡被打破，脑血流进一步减少。重型TBI时，中枢及外周交感神经系统释放去甲肾上腺素和肾上腺素等明显增加，加之血脑屏障受损，大量血管活性物质入血，甚至蛛网膜下腔出血产生的血红蛋白及其分解产物，都能引起脑血管痉挛，可使脑血流调节功能严重紊乱，此时脑组织微循环呈低灌注状态。脑血流量锐减，加剧脑缺血缺氧。临床观察发现，脑损伤后意识障碍越严重，脑血流降低明显，预后也越差。TBI合并低血压／休克时，在原发性脑损伤引起脑血流自动调节功能紊乱，脑血流减少的基础上，又增加了脑血流灌注不足的有害因素，可加重继发性脑损害，以及合并心、肾衰竭等。所以，临床上为监测脑血流变化，广泛采用监测平均动脉压（mean arterial blood pressure，MAP）、脑灌注压（cerebral perfusion pressure，CPP）、颅内压（ICP）等变化，动态判断脑血流变化，以便及时采取处置措施。

决定脑代谢的因素除脑血流外，另一关键因素是脑氧代谢的问题，近来人们发现传统的ICP监测和CPP监测，由于缺乏脑血管阻力的信息，因而正常ICP时脑循环不一定正常，正常或高的CPP并不一定说明脑循环灌注是正常的。CBF测定尽管在反映脑血流动力学方面比CPP准确，但只是一个单纯的动力学参数，不能反映脑代谢状况，而脑的充血或缺血则是针对于代谢而言的。所以，不管CBF多少，只要血液供应能够满足脑代谢需要则意味着脑循环正常，否则为脑缺血。脑氧代谢指标反映脑血液供应与脑代谢所需之间的匹配关系，因此能够更准确地反映脑循环状态。脑血流减少时脑组织为维持正常代谢需要而从血流中摄取氧的比例相对增多，因而脑静脉血中氧含量下降；反之，脑血流增多超过代谢需要时，脑组织从血流中所摄取氧的比例相对减少，致脑静脉血中氧含量增高。所以，近年来有颈静脉氧饱和度（SjvO2）监测和经颅近红外线频谱法（NIRS）来测定脑组织氧代谢状况。这两种方法都是间接测定全脑组织氧供情况，不能了解局部脑组织氧代谢变化，不能对脑组织的CO2潴留和酸碱平衡作出判断。而且测量值不稳定，易出现伪值，可靠性不佳，不能连续、动态监测。加之近年来发现TBI后脑组织本身的血流分布是不均匀的，损伤区、损伤周围区与正常脑区的CBF的变化是有差异的。

因此，局部脑血流和脑氧代谢的概念被提出来，并逐渐得到大家认可，局部脑血流和脑氧代谢的监测意义非同寻常。随着监测技术的发展，英国Codman公司生产出一种Neurotrend－7监测系统，是将一根直径为0．5mm多参数传感器探头插入脑组织中持续动态监测局部脑组织的CBF（rCBF）、脑组织氧分压（PbtO2）、脑组织CO2分压（PbtCO2）、pH以及脑温，直接获取脑组织氧合与代谢指标，其监测的PbtO2反映的是细胞水平的氧供给和氧耗量的净平衡，PbtCO2反映的是细胞水平CO2的产生和CO2清除间的净平衡。研究显示Neurotrend－7监测不仅能实时、连续、动态、准确地反映脑组织的病理生理变化，而且对判断重型脑损伤患者预后具有较大意义。如当PbtO2＜5mmHg且持续30min时，病死率为50%，当PbtO2＜10mmHg且持续105min时，病死率为50%，当PbtO2＜15mmHg，持续4h的病死率为50%。因此，脑组织局部rCBF、PbtO2、PbtCO2、pH的监测能较真实地反映脑组织与细胞的代谢状态，对医生准确判断脑组织与细胞的代谢状态具有重要的指导意义。

3．TBI后脑细胞的代谢变化 TBI后全身、全脑和脑局部的血流、代谢变化必然影响到细胞水平的代谢变化，但TBI后的原、继发损伤因素自身亦可引起神经细胞的能量代谢发生变化。以上因素综合作用而影响神经细胞的能量代谢变化。首先，细胞摄氧能力变化，目前尚无直接监测单个细胞摄氧能力的方法，但有较多间接方法，如检测脑组织PbtO2、PbtCO2、氧摄取分数（oxygen extraction fraction，OEF）等的变化。研究显示TBI后损伤区周围脑组织的虽然CBF下降，但OEF上升，说明TBI后细胞的氧摄取能力是上升的。近来，发现了特异分布在神经元中具有携氧功能的脑红蛋白（neuroglobin，Ngb），观察显示缺血缺氧后Ngb表达升高，间接提示TBI后细胞摄氧能力增强。其次，细胞线粒体功能的变化。线粒体的功能主要是氧化磷酸化产生ATP，为细胞的活动提供能量。同时线粒体也是细胞内主要耗氧部位，是产生自由基的主要场所。不少研究表明线粒体功能障碍是TBI的特征性变化之一，并且线粒体在TBI后细胞的存活和死亡中起重要作用。线粒体不仅是产生ATP的场所，同时通过电子传递系统的质子泵来维持线粒体膜电位，从而维持胞内Ca2＋稳定。但TBI后线粒体功能障碍导致Ca2＋释放、氧自由基的产生和ATP生成障碍，是导致细胞代谢障碍的重要原因。应用微透析（microdialysis）或高效液相质谱技术（HPLC）检测发现TBI后神经细胞内磷酸肌酸（PCr）、ATP和总腺苷酸池（ATP＋ADP＋AMP）等均下降。所以，有学者应用解耦联剂能较好地维持线粒体膜电位的稳定，从而稳定其Ca2＋摄取和循环，可减轻组织损伤和促进功能恢复。此外，有研究显示TBI后，神经细胞的糖代谢途径会出现变化，由以有氧氧化为主变为糖酵解为主，TBI后乳酸含量的升高非常显著。更有意思的是，动物和临床研究均显示TBI后糖代谢的旁路途径，即磷酸戊糖途径明显活跃，这一现象的意义尚不甚清楚，由于磷酸戊糖途径的增强伴随NADPH的产生增多，推测其意义可能与此有关。

（二）离子平衡

脑的能量对维持细胞内外离子梯度、细胞膜完整性、神经元胞体和轴突之间的物质运输、细胞之间的信息传递、递质释放与摄取等极为重要。神经电信号的传递是神经系统发挥功能最重要的形式，电信号的产生及传递和细胞内外的离子稳态密切相关，所以离子平衡在TBI的病理生理过程中起了重要的作用。

1．Ca2＋ 生命过程需要很多离子的稳定，其中Ca2＋对维持细胞的正常代谢过程极为重要，在神经系统中，Ca2＋参与了神经细胞膜去极化过程，调节着神经递质的释放，并充当了激活酶促反应的第二信使。生理状态下，细胞内钙的含量极微，和功能状态下相比，两者相差4～5个数量级。细胞内钙以结合和游离两种形式存在，分布在细胞核（50%）、线粒体（30%）、微粒体（14%）和细胞膜（主要是外层，5%）。胞质结合钙为0．5%，游离钙仅约0．005%，但只有游离钙才具生理效应。由于线粒体和内质网中钙含量达10－3 M，比胞质钙高出数百到数千倍，且可以调节Ca2＋进出胞质，故把线粒体和内质网视为细胞内的Ca2＋储存库，称为钙库（calcium pool）。胞质钙的调节包括内流和外流两个方面，细胞在静息状态下处于动态平衡。钙内流主要通过电位依赖性钙通道和钠通道，还有各种通Ca2＋的离子通道。钙外流主要通过胞质膜上离子泵，研究已证实有两种离子泵，即Na＋／K＋－ATP酶，称钠泵，排出一个Ca2＋，交换进来3个Na＋和Ca2＋／Mg2＋－ATP酶，称钙泵，将胞质中Ca2＋移出胞外或转运到线粒体、内质网的钙库中。这两种离子泵均以耗能方式排出Ca2＋，以调节着胞内Ca2＋的平衡。

在脑损伤、缺血缺氧等病理情况下，由于脑能量供应障碍，Na＋／K＋－ATP酶和Ca2＋／Mg2＋－ATP酶的排钙功能受损，引起胞外Ca2＋随浓度梯度迅速进入胞内。同时，TBI后常导致大量谷氨酸的释放，激活谷氨酸受体，亦导致大量Ca2＋内流。胞内Ca2＋的增加能激活多种特异性钙蛋白酶，如钙蛋白酶Calpain（一种钙依赖性的高度保守的蛋白水解酶）和CaMKⅡ等，进而引起细胞骨架蛋白如微管蛋白、血影蛋白（红细胞膜蛋白）和神经纤维蛋白的降解。Ca2＋还可激活磷脂酶A2，引起细胞内游离脂肪酸如花生四烯酸等大量的增加，脂质过氧化产生自由基等。此外，Ca2＋可激活核酸内切酶，引起DNA的降解，导致细胞的凋亡（Apoptosis）。研究发现液压脑损伤和皮质打击伤后损伤区及其周围脑组织的Ca2＋浓度显著升高，并以损伤后48h内局部Ca2＋浓度增加最为显著。研究表明，TBI后大量释放的谷氨酸激活通Ca2＋的谷氨酸受体，导致神经细胞内大量Ca2＋内流，如果分别使用谷氨酸受体阻断药、钙通道受体阻断药可有效阻断Ca2＋向神经细胞内流，保护脑功能，减轻神经元损伤。另外，研究也表明Ca2＋尚可进入脑小动脉内壁，脑血管平滑肌Ca2＋浓度升高，引起脑血管痉挛（vasospasm），加重脑缺血缺氧。实验和临床研究均显示TBI后Ca2＋大量进入损伤区及其周围小血管平滑肌，引起血管痉挛性收缩，应用钙通道阻滞药如尼莫地平等可减轻或解除血管痉挛。

2．Mg2＋ Mg2＋亦参与了体内的多种代谢过程，从能量代谢到物质合成等，例如糖酵解和氧化磷酸化、细胞呼吸链以及DNA、RNA和蛋白质合成。Mg2＋有维持细胞内钠和钾浓度梯度的作用，组织中Mg2＋浓度的改变可以改变细胞内浓度梯度，进而继发离子平衡紊乱和创伤性脑水肿。大量研究证明TBI后脑组织和神经细胞内Mg2＋含量、血清Mg2＋含量皆明显下降。如Vink等首先采用P31磁共振光谱技术（MRS）检测发现TBI后脑组织和神经细胞内Mg2＋含量明显下降，且下降程度和TBI伤情相关。随后的研究显示Mg2＋含量下降在TBI后是常见并呈持续性的。神经细胞质中Mg2＋的浓度下降可影响葡萄糖的利用率、能量代谢及蛋白质合成，并降低氧化磷酸化，从而导致细胞的死亡。正常情况下，脑细胞外Mg2＋浓度为1mM，具有阻断NMDA受体钙通道的功能，在体外培养的皮质神经元机械损伤后对NMDA受体钙通道阻滞作用降低，而提高胞外Mg2＋浓度则可使Mg2＋的阻滞作用得到改善，说明Mg2＋对TBI后继发性损伤中起重要作用的物质有一定的调节作用。另外，Mg2＋对脑血管收缩性起重要的调节作用，故TBI后Mg2＋下降亦可使创伤后局部血液灌注的调节作用失调。所以，研究显示TBI后给予Mg2＋制剂治疗可防止脑组织血流量的下降，并能明显改善TBI后神经细胞能量代谢，促进动物伤后神经功能的恢复。TBI后Mg2＋的下降原因目前尚不十分清楚，推测可能与TBI后磷脂酶C（PLC）的激活有关，PLC激活导致细胞膜上Mg2＋结合位点的数目和特性发生改变，这种细胞膜结构的改变使细胞内Mg2＋浓度下降。如果在TBI模型中使用PLC抑制药可显著提高伤后细胞内Mg2＋浓度。

3．K＋ 动物实验和临床研究均表明，TBI后细胞外间隙有快速且大量K＋的流入，如在较轻损伤后细胞外间隙K＋浓度为4～20mmol／L，但在较严重的损伤后则可高达50mmol／L。猫液压脑损伤后，皮质的除极和创伤后癫均与伤后皮质细胞外K＋浓度的显著增高有关。K＋的大量释放伴随着广泛地除极、突发放电和皮质传导抑制。细胞外K＋浓度的迅速增加亦可造成膜运输系统、神经元代谢和突触功能紊乱。细胞外K＋浓度的增加也可破坏能量稳态、脑血管收缩、改变糖酵解、导致TBI后意识丧失。正常情况下，胶质细胞帮助清除神经元释放的K＋，而在TBI后星形胶质细胞快速摄取超量的细胞外K＋导致细胞水肿。因为神经胶质细胞摄取K＋的过程为需氧过程，故神经元K＋的损失可进一步减少神经元供氧。过量的钾还能导致神经递质如腺苷或去甲肾上腺素等的释放，提高胶质细胞对Na＋的渗透性，并使星形胶质细胞肿胀，胶质细胞的肿胀又可损害神经细胞的氧运输，继而参与脑损伤后局部神经元的缺氧损害。