颅脑损伤后神经营养与脑保护治疗现状

颅脑损伤后脑保护主要包括二重性脑创伤的防治和神经营养药物的应用。目前对二重性脑创伤的防治已形成了一整套规范化的治疗措施，但临床应用神经营养药物的作用尚无定论。本节重点介绍有关脑保护与神经营养药物的应用研究现状，供临床治疗时参考。

（一）针对改善脑代谢和微环境的策略

1．低温治疗

（1）作用机制与实验研究结果：体温每下降1℃，脑血流量约减少5．2%。应用中度低温后脑氧代谢率和动静脉氧分压差下降，这反映机体能量需求减少，损伤脑组织能量消耗也减少。低温治疗的机制可能不仅限于简单地减少脑代谢，关于低温减轻脑损伤后炎症反应的证据越来越多。

低温治疗可出现的严重并发症包括心律失常、凝血异常、电解质紊乱、寒战以及增加感染的风险。因此，低温的应用不是没有风险的，需要高水平的神经外科重症监护病房（NICU）治疗。已经应用的不同降温方法中最常用的是体表降温或冷液体洗胃。最近，有报道应用血管内降温装置获得良好效果。

（2）临床应用情况及疗效：自1990年后各种临床研究报道了轻、中度低温的应用。表1－4将这些研究作一综述和摘要。

表1－4　低温临床实验研究

1993年，Shiozaki等应用34℃低温治疗持续颅内压升高的病例，患者颅内压降低，脑灌注压升高，预后改善，复温时的并发症包括休克，颅内压升高。后来对不伴颅内压升高的患者的研究没有发现低温有效。1997年，Marion等应用32～33℃的中度低温，发现颅内压下降，GCS 5～7分的患者伤后3或6个月预后显著优于对照组，而GCS 3～4分的患者无效。与对照组比较，低温治疗患者预后较好。2000年，江基尧等在一组87例重度颅脑损伤患者的研究中，显示伤后1年33～35℃低温治疗组预后良好率达46．5%，常温组仅27．3%，差异显著，低温治疗可以降低颅内压和显著减少高糖血症。

2001年，Clifton等报道了一个前瞻性随机临床实验结果，392例年龄16—65岁的患者，伤后尽早随机分到常温组或33℃低温组治疗48h，后来分析显示伤后6个月低温组和常温组患者之间神经功能预后没有差异，这一研究被终止；与常温组比较，低温组高颅内压的患者较少，但这与预后不相关；低温治疗组中45岁以上的患者预后有较差的趋势；这一研究进一步指出低温治疗患者复温也许是有害的，但并不支持改变当前对低温治疗患者的复温的手段。

2000年，meta分析结果提示低温治疗的患者死亡和恶劣预后的优势显著低（优势比0．39；可信区间0．02～0．74；P＝0．004）。2002年，一个包括Clifton的研究的最新的meta分析结果显示低温的一些优势但最低显著（优势比0．75；可信区间0．56～1．00）。2002年，Harris等在另一个关于7个随机对照实验的meta分析中，没有足够证明低温的有效性，需要追加研究。最近，Peterson等通过meta分析，结果支持低温治疗在某些情况下对颅脑损伤有益，建议对于成年人颅脑损伤可以谨慎选择应用低温治疗。

2002年，Polderman等在一组136例非手术治疗无效的重度颅脑损伤患者中，与巴比妥治疗对照应用中度低温治疗效果更好。2003年，只达石等报道中度低温（32～35℃）治疗患者死亡率降低并且增加恢复良好的比例；2007年，Qiu等报道了80例重度颅脑损伤开颅术后应用亚低温治疗的随机对照试验结果，认为低温治疗不仅有效降低颅内压，还改善预后，但增加肺炎和血小板减少发生的可能，但这些都是单中心研究。

几乎所有多中心实验的研究结果都不一致，可能的原因包括：应用低温治疗的病人比例的差异，复温方案的差异，以及可能存在随机的不均一，还可能包括各研究中心之间的差异。应该以中心体温还是脑温作为低温治疗的目标温度也不确定。Soukup等根据脑温将58例患者分为4组：①常温组（36．9℃±0．4℃）；②高温组（38．2℃±0．5℃）；③亚低温组（35．3℃± 0．5℃）；④非积极降温低温组（34℃±1．5℃）。当与常温组和高温组比较，他们发现积极降温组脑灌注压显著增加，亚低温治疗组患者更倾向有较好的预后。

（3）结论：目前的证据不支持颅脑损伤后常规应用低温治疗，但如何具体选择亚组将是下一步研究的重点，仔细进行风险－效益分析，可能会有更好的结果。

2．甘露醇

（1）作用机制与实验研究结果：甘露醇在神经外科广泛应用于治疗颅内压升高，在颅脑手术时减少脑体积，治疗脑缺血。甘露醇有以下两种作用机制：①即刻引起血容量增加，减少血细胞比容和血液黏滞度，随即增加脑血流量和脑供氧。②渗透性作用，持续15～30min，建立血浆和细胞间的渗透压梯度。

《重度颅脑损伤治疗指南》概述了支持应用甘露醇治疗颅内压升高的依据。甘露醇是否作为脑保护剂甚至是否是降低颅内压的手段值得讨论。在脑损伤急性期常发生脑灌注不足，此时甘露醇增加脑血流量和脑灌注压的作用可以被认为具有神经保护作用。

小剂量、多次应用甘露醇被认为比持续输注更有效。大剂量应用甘露醇可以引起高钠血症、减少血细胞比容和增加血浆渗透压。一个严重不良反应是急性肾衰竭，当血浆渗透压超过320mmol／L时此风险增加。其他不良作用包括低血压、酸中毒和高血糖。

（2）临床应用情况及疗效：Schwartz等应用甘露醇治疗重度脑外伤患者颅内压升高，较应用巴比妥得到更好的脑灌注压。1986年，Smith及其同事随机将80例患者分两组治疗，经验性的应用甘露醇（0．25g／kg，每2h1次，任何神经功能恶化后予以0．75g／kg）或者以颅内压超过25mmHg作为指导，两组预后良好率分别是48%和54%（无显著性差异）。1995年，Fortune等证明甘露醇降低颅内压优于过度通气并改善颈静脉氧饱和度。但院前应用甘露醇并没有显著降低死亡率。2007年Wakai等回顾分析了急性颅脑损伤后应用甘露醇的随机对照实验研究结果，认为与戊巴比妥比较，甘露醇降低颅内压更有效；在颅内压检测下应用效果更好；院前应用甘露醇的证据不足。

无疑单次给药可有纯粹的短期效果，在其他措施应用之前可以“换来时间”，例如颅内血肿清除。Cruz等进一步证明，急性硬膜下或脑内血肿引起颅内高压患者术前应用大剂量甘露醇（1．4g／kg），术后处理更好并有更好的预后。虽然期望对脑损伤后伴或不伴颅内压升高的脑水肿患者有益，但是重复、规律给予甘露醇超过几天仍缺少证据。最近，Sorani等通过回顾性研究发现甘露醇降低颅内压具有剂量依赖性，大剂量甘露醇的作用更持久。

（3）结论：甘露醇降低颅内压是有效的。

3．三羟甲基氨基甲烷（THAM）

（1）作用机制与实验研究结果：多年前，临床研究认为脑脊液乳酸增加和酸中毒是中枢神经性过度通气的原因，最近被磁共振和微透析技术证实。乳酸上升值和乳酸／葡萄糖比的升高与不良预后具有相关性；乳酸堆积和颈静脉球氧去饱和作用之间的相关性被进一步证明。其他研究已经证明脑组织氧分压与乳酸水平负相关并已经证实乳酸增加和恶劣预后之间的关联。

对于脑组织和脑脊液出现酸中毒和乳酸堆积的认识，促进了碱化剂如三羟甲基氨基甲烷（THAM）的应用研究。THAM是一种无生物学活性的氨基醇，在体内外缓冲CO2和酸。THAM可维持能态稳定，抗水肿，降低颅内压，增加生存率。THAM的不良反应是由于碳酸氢盐的产生，导致渗透性利尿，常常也需要过度通气。1998年，Nahas等提出应用THAM治疗酸血症的指南。Okauchi等应用鼠急性硬脑膜下血肿模型发现THAM具有神经保护作用。

（2）临床应用情况及疗效：1993年，Wolf等研究49例重度颅脑损伤患者，由于需要联合THAM治疗和过度通气消除CO2，分成3个实验组进行5d治疗。尽管接受THAM的患者的颅内压控制良好，但没有证据表明预后良好。此研究的另外一个重要结果是单独过度通气治疗患者预后不良。作者认为，单独过度通气治疗组显著的低碳酸血症导致的缺血抵消了THAM的作用。自上述报道后，发表的关于应用THAM的文章有限，也没有明确结论。

（3）结论：THAM不宜推荐用于颅脑损伤的常规治疗。

（二）具有特殊作用机制的脑保护因子

1．α肾上腺素受体药物

（1）作用机制与实验研究结果：20世纪80年代早期Feeney等发现儿茶酚胺类药物与创伤性脑损伤（TBI）和其他多种神经系统损伤的病理生理过程有关。其后多项研究提示颅脑损伤后早期内源性NE水平的提高具有脑保护作用，而在随后的减退期则会阻碍功能恢复。可能机制除了颅脑损伤后儿茶酚胺水平上调和肾上腺素能受体的药理调节作用所致的病理生理变化（如血压上升和脑血流灌注增加）之外，还包括对其他神经通路的直接抑制及对其他神经介质的调节作用，包括兴奋性氨基酸和内源性阿片类物质。Madrigal等证明去甲肾上腺素的神经保护机制有谷胱甘肽和δ过氧化物激活受体（PPAR）参与。

（2）临床应用情况及疗效：α1受体激动药对全身循环的作用已被广泛应用于颅脑损伤后增加脑血流灌注的治疗，效果明确。TBI后全身性使用NE未发现明显不良反应，与使用多巴胺比较，在获得相似的升压效果情况下，NE可以使颅内压更低，而脑血流无明显差异。在新的治疗理念中，α2受体激动药的中枢作用被用于颅脑损伤后改善微循环和调节脑容积的研究。最近，Ker等对3项临床试验进行meta分析，结果未发现β2受体拮抗药对脑外伤治疗有效。Forsyth等进行meta分析的结果也证明目前尚无临床试验可以证明单胺能药物治疗有效。同时考虑到在创伤早期颅脑低血流灌注的普遍性，使用具有中枢系统活性的血管收缩药仍有争议，有效性和安全性及最佳的治疗时间窗尚有待随机对照试验证明。

（3）结论：包括α肾上腺素能药物在内的血管加压药物治疗已被广泛应用于TBI的治疗。进一步的研究需要阐明其治疗效果除了全身性的作用外是否还有直接的神经保护作用参与。但必须避免中枢神经系统活性血管收缩剂的滥用，而且试验证据表明可乐定可能对TBI的治疗有害。

2．抗炎因子

（1）作用机制与实验研究结果：细胞和体液炎性反应被认为参与了TBI后、尤其是脑实质挫伤后的继发性脑损伤和延迟性脑肿胀。TBI后炎性反应的特征是促炎因子和抗炎因子的双重和对抗作用，一方面促进了组织修复，另一方面又通过一系列毒性物质的释放导致了进一步的脑损伤。

炎性细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNF－α）、IL－1和IL－6在脑缺血或脑外伤后1h即被激活和分泌，细胞因子水平最早在外伤后的4～8h出现高峰。巨噬细胞、自然杀伤（NK）细胞、辅助T细胞和细胞毒抑制性T细胞则在实验或临床外伤后1d浸润到脑实质中并在挫伤后3～6d达到高峰，且与小鼠创伤后脑水肿有关。在局部给予中等程度的打击损伤后，长期炎性反应可持续到损伤后的3周，并有证据表明炎性反应在急性期有害，而在慢性期有益。对脑实质内炎性反应与损伤关系的研究结果为寻找新的治疗方法提供了理论基础。

许多研究表明IL－1可能参与了神经退行性改变，而TGFβ具有神经保护作用，IL－10则可以抑制继发性脑损伤。有关TNF－α和IL－6的研究表明，这两个因子既参与又抑制了神经元死亡，其作用取决于瞬时表达的时间和浓度。

（2）临床应用情况及疗效：某些抗炎复合物在试验中显示出的作用尚有待引入临床。IL－1受体拮抗药对脓毒血症及类风湿病人安全、有效、不良反应少，并且在TBI模型中同样有效。

（3）结论：越来越多的证据表明炎症反应在TBI之后的急性期和慢性期都有重要作用，这些作用可以是有益的，也可以是有害的。对炎性反应过程的药物调控有广阔的发展前景，但结果究竟如何取决于在适当的时机干预的可能性，而这尚需更多的基础研究支持。

3．花生四烯酸代谢调节药

（1）作用机制及试验研究结果：花生四烯酸级联反应可能参与了实验性脑水肿、脑缺血、血管痉挛和脊髓外伤的病理过程。环氧合酶（COX）是花生四烯酸转变为前列腺素反应过程中一种具有专一性的速率限制酶。现已确定两种COX亚类：COX－1为结构性表达；COX－2为诱导性表达，后者具有高度可调性。TBI后COX抑制治疗的三个靶环节是血管反应性，炎症反应和易损性神经元持续表达COX－2。环氧合酶抑制药，比如布洛芬和吲哚美辛，能够改善皮质低温冻伤小鼠的脑代谢和脑组织血供，并改善重物垂直坠落打击伤小鼠的神经功能。与之类似，前列环素具有血管扩张效应，可以抑制白细胞黏附和血小板聚集，减少皮质神经元的损失。

在实验性颅脑损伤后的急性期和慢性期，在神经元和星形胶质细胞中，COX－2的浓度均有增加，但尚未发现COX－2抑制药在该类实验中有相关作用。尽管如此，COX抑制药仍然可以增加脑血流，减轻脑肿胀，保护表达COX－2的神经元细胞，使小胶质细胞的激活减少。

（2）临床应用情况及疗效：目前关注的焦点多集中在吲哚美辛在颅脑损伤中的效应及其对颅内压、脑血流量、脑代谢的作用。静脉推注30mg吲哚美辛后予30mg／L静脉维持，能够有效降低颅内压，减少脑血流。利用吲哚美辛控制脑外伤患者颅内压具有一定治疗潜力。2000年，Cormio等报道前列腺素合酶抑制药Diclophenac可以有效降低常规降温药物治疗无效的蛛网膜下腔出血或颅脑损伤患者的体温，进而降低颅内压，不良反应却很少。

（3）结论：目前尚无可靠证据支持对颅脑损伤患者常规应用花生四烯酸代谢调节药物。但有证据表明吲哚美辛和Diclophenac能够控制高热，有利于降低颅内压。

4．钙通道阻滞药

（1）作用机制及试验研究结果

脑外伤后脑组织中的Ca2＋水平升高，持续达数天，继而启动了一系列生化级联反应和细胞水平的变化，参与了脑外伤后的神经死亡和退变过程。线粒体是细胞内Ca2＋的储存库，环孢霉素A（CsA）被认为可以抑制线粒体Ca2＋的释放。Mirzayan等实验发现环孢霉素A治疗后脑组织对45Ca的摄取量超过对照组30%～70%。这种反常的结果提示细胞内钙浓度可能是由多种途径调节的，CsA对Ca2＋的抑制作用可能会被其他途径削弱。尼莫地平并不能阻滞或开放电压门控性钙通道，因此，它是一种钙调节因子，而非一种真正的钙阻滞因子。尼莫地平还具有血管活性作用，可以扩张血管，尤其是软脑膜血管。

齐考诺肽（SNX－111）是一种神经元N型受体钙通道阻滞药，可以减少Ca2＋聚集，减少神经退变，改善神经功能。实验研究表明阻滞兴奋性神经递质的释放也具有类似的作用。

（2）临床应用情况及疗效：有关钙通道阻滞药在TBI方面的作用已经有很多研究。已经进行了四个使用尼莫地平（HIT 1～4）和一个使用SNX－111的临床试验。

HIT 1发现治疗组的预后优于对照组，绝对差异为4%，相对差异为8%，但不具有统计学意义。对HIT 2和HIT 3进行的回顾性分析所得出的尼莫地平对tSAH具有治疗作用的结论，在随后的国际性多中心前瞻性随机对照试验HIT 4中，并没有得到证实。

针对SNX－111的试验将患者根据伤后预后危险因素分为两个亚组进行研究。该试验尚未完成便被迫终止，因为数据安全监测委员会发现治疗组的病死率增加了10%（对照组为15%，治疗组为25%）。在此研究中，钙离子通道阻滞药可引起低血压并发症的现象得到关注。

（3）结论：目前的研究结果不支持在颅脑损伤患者中使用钙通道阻滞药，在合并有tSAH的脑外伤患者中，钙通道阻滞药是否具有治疗作用尚缺乏足够的证据来得出明确结论，不能排除其具有一定治疗作用的可能。

5．性激素

（1）作用机制及试验研究结果：雌激素和孕激素目前正在被作为神经保护药进行研究。尽管有关不同性别脑外伤或中风后的预后差异目前尚知之甚少，除了男女身体解剖上的差别外，受伤即时特定性激素的水平对决定预后还是有着很重要的意义。

雌激素对中枢神经系统有诸多作用，其神经保护作用是由多条通路介导的。雌激素对妇女具有预防中风的作用。孕激素在脑和脊髓损伤、脑缺血和遗传性运动神经元疾病的治疗方面具有良好的发展前景，可以减轻线粒体功能障碍、减少海马部位的神经细胞丧失，减轻外伤后的病理生理变化，改善行为功能。与雌激素和孕激素的效果相反，睾酮具有破坏作用，这与不同性别对脑损伤的反应差异有关。

（2）临床应用情况及疗效：通过对TBI后孕激素的药物代谢动力学进行研究，证实可以通过静脉给药途径在外伤患者体内获得稳定的孕激素血药浓度。一个单中心双盲随机安慰剂对照的二期临床试验最近正在招募患者来评价中型及重型脑外伤后静脉使用孕激素的安全性和有效性。

（3）结论：为了阐明性激素神经保护作用的分子机制，评价其在脑外伤病理生理过程中的作用，更进一步的研究尚待进行。

6．金属离子通道调节药

（1）作用机制及试验研究结果：脑外伤后对能量的消耗往往超过供给。大脑对能量消耗的一个重要源头是调节跨膜离子运输的Na＋－K＋－ATP酶，后者是一种利用ATP将Na＋泵出细胞外并将K＋泵回细胞内的酶。下调这些离子通道的活动是一种减少能量消耗的有效途径。一些离子通道调节药具有一定的治疗效果。其他离子通道调节药可以减轻脑水肿和运动功能的损伤。

（2）临床应用情况及疗效：meta分析的结果表明目前尚无证据表明预防性的使用抗癫药物可以减少死亡率及神经功能障碍。

（3）结论：鉴于各种抗癫药物对离子通道的作用，这些药物作为颅脑损伤治疗的协助药物也应该被当作一类神经保护药。这些药物虽然在动物试验中取得了一定的治疗效果，但尚缺乏临床证据证实其临床治疗作用。

（三）神经递质靶向物

1．乙酰胆碱 胆碱酯酶抑制药和胆碱合成酶促进药。

（1）作用机制及试验研究结果：颅脑外伤后，脑组织和脑脊液中乙酰胆碱含量均有所上升，早期的研究主要致力于用胆碱能激动药缓解TBI时胆碱能神经功能低下的问题，但效果并不显著。现在，立斯的明（Rivastigmine，一种选择性胆碱酯酶抑制药）和BIB n99（一种突触前毒蕈碱M2受体阻断药）的出现才使这种现象有所改观，前者还被作为缓解阿尔茨海默病的正规用药。但是如果体温较正常下降2℃以上，立斯的明的作用就可能因为颅内低温而变得不明显。

二磷酸胞苷胆碱在TBI后能提供胆碱，间接促进乙酰胆碱的生物合成，这样能逐渐增强胆碱能神经的功能。在TBI导致的相对较轻的皮质损伤24h内开始注射胞苷二磷酸胆碱，连续注射18d，患者行为障碍的发生率大大减少。Ulus等实验证明，长期使用抗胆碱药能导致运动神经元功能障碍，而坚持使用类胆碱药物能增加纹状体中胆碱含量，从而改善TBI后患者的认知功能。

（2）临床应用情况及疗效：早期研究发现抗胆碱药物能使异常脑电图恢复正常并且改善认知功能，但后来发现这些试验并未按照现行标准执行，而且没有在临床上大范围验证。

（3）结论：在TBI患者的亚急性或慢性期，尚不推荐使用胞苷二磷酸胆碱或胆碱酯酶抑制药。

2．谷氨酸盐

（1）作用机制及试验研究结果：兴奋性神经递质谷氨酸，能通过配体门控性离子通道调节神经细胞膜两边Ca2＋的流动使神经细胞兴奋性增加。TBI时脑缺血导致酸中毒，大量的谷氨酸盐和其他兴奋型氨基酸被释放入细胞间隙，激活受体引发一系列毒性瀑布样级联放大反应，最终导致电解质紊乱及细胞内高钙。代谢紊乱破坏了胞外谷氨酸盐正常的清除机制，导致胞外高谷氨酸盐持续存在。脑外伤后脑特定部位容易受损极可能与该类受体的分布有关。

对谷氨酸盐及不同谷氨酸盐拮抗药的研究涉及方方面面复杂的调节机制，它们有不同的作用位点，其中最主要的是离子型受体和代谢性受体，其他的一些受体则主要涉及调节功能。

（2）临床应用情况及疗效：寻找谷氨酸盐兴奋性中毒时的神经保护药物的多个临床试验结果令人失望。对于竞争性NMDA受体拮抗药塞福太和非竞争性NMDA受体拮抗药可瑞斯坦的效果并不显著，结果分析显示治疗组与对照组的疗效无显著差异。最近关于CP101606（第二代NMDA受体非选择性拮抗药）的试验结果显示该药不良反应更小，疗效更加明显，但统计数据并未显示出差异。

影响神经传导的其他几类药物（如ACEA1021，竞争性NMDA受体拮抗药，能与甘氨酸协同起效，但是对AMPA受体亦有拮抗作用）尚未进入三期临床试验。利鲁唑（Riluzole）不仅能减少谷氨酸盐的释放，对钠通道也存在阻断作用。它对肌萎缩性侧索硬化症（ALS）的病人有一定的疗效，属于ALS的神经保护药，然而，它对颅脑损伤急性期的作用尚未进行深入研究。

（3）结论：目前，我们并不推荐在TBI患者中使用NMDA受体拮抗药，对这些药物的临床评估受到其他学科发展的限制。

3．自由基清除剂和脂类过氧化酶抑制药 替拉扎特（Tirilazad）和PEG－SOD。

（1）作用机制及试验研究结果：在TBI动物模型中，注射SOD或PEG－SOD对神经能起到保护的作用，膜稳定药能减少脂质的产生，新发现的替拉扎特能清除自由基，维持细胞膜稳定，因此在液压性脑创伤的实验动物早期使用替拉扎特能减轻细胞损害。上述实验在伤后30min内进行，此时血脑屏障通透性是增高的，因此替拉扎特到底能否透过正常的血脑屏障仍然是个未知数，治疗窗时间较长时，这些结果是否依然有效我们还不清楚。有人认为替拉扎特的作用机制与其作用于微血管床及血管内皮有关。

（2）临床应用情况及疗效。

①PEG－SOD：Ⅱ期临床试验显示出PEG－SOD能改善病人的预后，但是与剂量的关系无显著统计学差异。后来对900例病人进行的临床试验结果与上述结果相同。

②替拉扎特：有两个临床试验中心对替扎拉特的疗效进行了评估。北美的试验组包括了1 149个病人，欧洲和澳洲的试验组包含了1 132个病人，入选了年龄为15—65岁，被诊断为重型（GCS3－8）或中型（9－12）闭合型颅脑外伤的病人，所选择的中型颅脑损伤的病人较国际标准为少。北美监督委员会考虑到替扎拉特严重的不良反应，在试验中止前便停止了试验，数据显示试验组与对照组在GOS评分上并无显著差异。这个试验的结果可能与试验组与对照组患者分布不对称有关。替扎拉特在试验组与对照组的差异没有显示出统计学意义，治疗组40%和对照组43%的病人在6个月后都有明显的恢复。数据还显示，替扎拉特能减少男性蛛网膜下腔出血患者的死亡率，但是由于病人的入组存在一些问题，因此该试验也提高了安慰剂治疗的效果。另外，这些试验的结果与性别和抗痉挛药品的使用有很大的关系。

（3）结论：小范围的临床试验证明PEG－SOD存在一定的效果，但是对于替扎拉特，现有的临床数据尚不支持其使用。

（四）具有多种作用机制的脑保护药物

1．巴比妥类

（1）作用机制及试验研究结果：巴比妥类药物脑保护的主要机制尚未完全阐明。最主要作用可能是降低局部脑代谢率，从而降低局部脑血流量及脑血容量，最终有利于降低颅内压（ICP）和改善全脑灌注。其他可能机制包括：清除氧自由基，稳定细胞膜，明显抑制过氧化反应。

巴比妥类药物的主要不良反应是低血压，因为血压的降低程度可能高于颅内压的降低程度，所以存在降低脑灌注压的风险，尤其是低血容量或心脏病病人风险更大。其他不良反应包括：低血钾、低血钠，增加感染风险，肝肾功能不全以及心力衰竭。

（2）临床应用情况及疗效：戊巴比妥是最常用于降低颅内压（ICP）的巴比妥类药物。其用药方法有多种，但都是先给一个初始负荷剂量后再给予维持剂量。将血清戊巴比妥浓度控制在3～4mg／100ml，或连续脑电图监测处于爆发抑制状态。在颅高压病人经其他治疗未能奏效时，给予足以引起脑电图出现爆发抑制药量的巴比妥类药物能降低颅内压（ICP）升高的程度。上述疗效多数与病人脑代谢抑制和脑血管对CO2的反应一致。但是，各种临床试验显示这种即时降颅压作用不能持续并改善预后。综合主要的随机研究结果显示巴比妥类药物并无显著的治疗效果。

（3）结论：用达到治疗水平的巴比妥类药物剂量治疗将改善生理指标，尤其是急性期颅内压（ICP），但是，没有显示总体预后的改善。可能的原因是，这些研究是在普遍使用升压药改善脑灌注压治疗之前，疗效可能被增加的低血压发生率所抵消。对于难治性的常规药物降压治疗无效的严重颅内压升高的病人，给予一次试验剂量可能有助于判断巴比妥类药物治疗的潜在有效性。

2．肾上腺皮质激素

（1）作用机制及试验研究结果：甾体类激素在神经外科被广泛应用于治疗脑肿瘤引起的脑水肿和预防手术相关的脑水肿。在各种脑外伤模型中发现甾体类激素不论在创伤前或是在创伤后立即使用均有治疗效果。其可能的机制包括：降低血管的通透性，减少脑脊液的生成，抑制自由基的产生和脂质过氧化反应，逆转钙离子细胞内流，以及抑制炎症反应。

（2）临床应用情况及疗效：肾上腺皮质激素的作用已经在一系列创伤性颅脑损伤中被研究，但是结果存在明显差别。至1997年，通过meta分析后认为还不能明确在创伤性颅脑损伤后应用激素有丝毫疗效。该结果推动了英国的CRASH研究（Cortico Steroid Randomization After Significant Head Injury）的启动，该研究后来拓展到全球很多国家。这项简单而实用的研究需要“百万次试验”——在5年内纳入20 000个病例，能有效地发现2%的治疗差别。2004年，该研究因为激素治疗的病人死亡率增高而中止。

（3）结论：目前的数据显示，创伤性颅脑损伤的病人用激素治疗总体来说有提高早期死亡率的风险。在某些特殊的亚组中还不能确定激素具有微弱的治疗效果。

3．地塞比诺

（1）作用机制及试验研究结果：地塞比诺是一种人工合成具有神经保护效能的非精神类大麻素衍生物，能作用于多种重要的生理病理过程。地塞比诺的化合物不但是非竞争性N－甲基－D－天冬氨酸（NMDA）受体抑制药，而且还是自由基清除剂、抗氧化剂和肿瘤坏死因子α（TNF－α）的抑制药。在动物闭合性颅脑损伤模型的实验中，伤后6h1次注射地塞比诺，能明显提高预后功能和神经细胞的生存率。

（2）临床应用情况及疗效：一项随机双盲的二期临床试验，经研究100例重型颅脑损伤显示地塞比诺具有良好的耐受性和安全性，并且在接受治疗的病人中能显著缩短颅内压（ICP）＞25mmHg的时间。Maas等报道了一项由15个国家86个临床机构参加的三期临床对照试验。该试验共纳入861个重型颅脑损伤病例，初步结果显示治疗组和安慰剂组6个月的细化型格拉斯哥预后评分（GOS－E）无明显差别，进一步分析显示地塞比诺治疗在所有临床分组和亚组中相对于安慰剂治疗在颅内压和生活质量上也无明改善，同时未发现地塞比诺有肝、肾和心脏毒性作用。

（3）结论：虽然具有良好的安全性，但是，临床研究并不支持地塞比诺是TBI后有效的脑保护药物。

4．镁剂

（1）作用机制及试验研究结果：已有研究发现Mg2＋对脑外伤和脑缺血的继发损伤有保护作用。在不同的脑损伤模型中，细胞内Mg2＋浓度的下降与预后不良呈正相关。镁剂在TBI的实验研究中具有神经保护作用，能减轻运动神经功能障碍和损伤区皮质神经元死亡。镁剂经全身给药能进入细胞内并作用于细胞内代谢。镁剂能影响细胞代谢、膜稳定性、钙通道功能以及蛋白质和DNA的合成，在脑外伤后有治疗作用。此外，镁剂能增加脑缺血区的脑脊液；抑制谷氨酸盐释放；非竞争性地阻断谷氨酸受体亚型NMDA受体；阻断线粒体渗透性转运通道；阻止DNA断裂；防止p53突变；稳定细胞支架减少细胞死亡。

（2）临床应用情况及疗效：镁剂能改善脑外伤后病理生理过程，并且在惊厥的治疗中表现出安全性和有效性，推动了其临床试验的进行。Temkin等报道了一项随机双盲临床试验，共纳入499例14岁以上中重度颅脑损伤病例，伤后8h至5d分别持续给予小剂量镁剂（血清镁控制在1．0～1．85mmol／L）、大剂量镁剂（血清镁控制在1．25～2．5mmol／L）和安慰剂，通过伤后6个月的死亡率、癫、神经功能、神经心理测试等指标评估预后，结果显示大剂量镁剂无明显治疗作用，而小剂量镁剂治疗对预后不利。Arango等检索并分析了2005年7月以前关于镁剂在急性颅脑损伤后的临床随机对照研究，认为目前没有证据支持镁剂在急性颅脑损伤后有治疗作用。

（3）结论：虽然理论上镁剂有脑保护作用，并且惊厥的治疗中的有效性和临床应用的安全性是镁剂特有优势，但是临床应用研究并没有相关的证据支持其在脑外伤后具有脑保护作用。

（五）神经细胞保护与再生策略

神经的损伤修复和再生主要是神经生长因子起作用。

1．作用机制及试验研究结果 无论什么原因引发神经损伤，都会反应性地出现一过性的神经生长因子，这种现象被认为是内源性的神经保护作用，这种内源性的神经保护现象或许可用来治疗颅脑损伤，但也有潜在的风险。有4种主要的神经生长因子，NGF、BDNF、NT－3、NT－4。它们都是通过与3个高亲和力的Trk家族受体或者低亲和性的p75NTR受体结合发挥作用的。近10年来已经深入研究了脑组织不同区域、生理或病理状态下神经元细胞和胶质细胞表面每种生长因子与不同受体之间的关系。

另有一些神经生长因子和它们的受体功能被发现，包括胶质细胞源性神经生长因子（GDNF）、表皮生长因子（EGF）、睫状神经生长因子（CNTF）、成纤维生长因子（bFGF）、胰岛素样神经生长因子（IGF－Ⅱ）、血管内皮生长因子（VEGF）。颅脑损伤后，各种神经生长因子在不同的部位和时期有所上调，都与神经细胞的存活与死亡相关。

在创伤早期即有NGF mRNA表达增多，NGF转酮醇酶A（NGF－trk－A）作用对细胞的生存和胆碱能神经元轴突出芽和胞体再生很重要。在创伤的后期p57NTR表达显著减少。在颅脑损伤模型中，NGF可以提高认知能力，但对运动功能和海马细胞的减少没有影响。在大鼠侧方液压打击伤模型中，移植入NGF分泌型海马细胞分化的前体细胞，可以提高神经运动功能和认知功能。

在海马和皮质损伤的急性期，脑源性神经营养因子mRNA（BDNFmRNA）表达水平增加。损伤后脑回中BDNF的trkB受体上调。虽然BDNF的神经保护作用在体外和体内试验中得到证实，但是它并不能提高因创伤组织缺失造成的运动障碍。

相比而言，GDNF、FGF－2和IGF等可减轻实验性损伤动物的组织病理性损伤、改善行为功能。具体的营养因子在创伤性颅脑损伤中的治疗作用仍需进一步的研究，近来这些神经营养因子与其他药物的相互作用机制已有报道。

2．临床应用情况及疗效 在第二期临床试验，随机前瞻性的试验研究已经证实重组人胰岛素样生长因子－1（IGF－1）治疗中、重型颅脑损伤的安全性和有效性。在给予IGF－1治疗后可以提高患者的神经功能预后及患者的营养状况。一项独立的研究观察IGF－1联合生长激素治疗TBI患者，可以促进正氮平衡但对整体预后没有改善。联合IGF－1和生长激素的患者可以较少患者ARDS的发生率。

3．结论 神经生长因子是神经损伤、再生与修复地必要条件之一。目前发现的神经生长因子作用途径与机制在深入研究之中，新的神经生长因子在被不断发现。激发内源性神经生长因子的保护作用是目前颅脑损伤基因治疗的重点方向之一。多种神经生长因子与治疗方法的协同要优于单一的神经生长因子作用。