颅脑创伤临床试验研究

颅脑创伤作为一类临床疾病，关于它的科研设计也适用于上述的临床研究方法和原则，同时也要考虑该专业领域的特殊性。只有充分地将本专业的理论知识和临床经验与临床流行病学的理论和方法学紧密的结合起来，严格按照循证医学的要求，才能设计出合理的研究方案，得出真实的结论。导致重型颅脑创伤病人死残率高的主要原因：原发性脑干伤和下丘脑损伤十分严重，无法控制的恶性颅高内压等，这些因素导致的死残率目前还难以解决。但是，更主要的原因是用于目前临床严重颅脑创伤病人的救治方法仍存在不合理、不规范和不科学。例如：国内外临床医师曾经将200多种脑保护药物用于治疗严重颅脑创伤病人，严格采用国际多中心前瞻性随机对照临床研究，令人遗憾的是至今尚未证明任何一种药物有提高重型颅脑创伤病人救治效果。更重要发现的是包括大剂量激素、钙拮抗药、硫酸镁等药物不但无效，而且会增加严重颅脑创伤病人死残率。此外对于急性颅脑创伤的手术治疗也缺乏规范，医生的治疗选择往往是经验性的，缺乏经过严格论证后的科学依据作为指导。按照循证医学的要求，通过临床前瞻性多中心随机对照研究，不但能避免医疗不合理和药物毒性造成的死残率，还能显著降低医疗费用。欧美国家通过开展严重颅脑创伤病人临床规范化治疗和新技术的研究，重型颅脑创伤病人救治效果明显提高，近10年美国重型颅脑创伤病人病死率降低10%，并且美国神经创伤协会编写出版了3版《重型颅脑创伤病人救治指南》。正如前两节所述，基于不同目的的临床研究方法很多，其中最常见，也是实施起来最复杂的一种临床研究就是关于某一种新方法或新药物的临床试验设计与分析，以下着重阐述。

（一）临床试验概要

关于脑外伤临床试验的一些议题都在以往的报告中进行了讨论。很多的临床试验结果与实验室结论不符。所有这些脑外伤试验失败的原因可能不仅仅在于试验设计的缺陷，还可能源于无效的治疗或者不恰当的目标机制的选择。我们必须区分开这些可能的原因。

1．识别并确定细胞损伤的特异性机制

（1）通过基础研究加深对脑外伤病理生理学机制的理解。

（2）锁定对脑外伤发生机制的药物或治疗研究。

（3）确立对于体内损伤机制具有预期效应的药物／疗法。

2．获得足够多的临床前期数据

（1）具备进行临床实验的脑外伤实验室模型。

（2）建立动物重症监护室以研究重型脑外伤。

（3）研究多种动物模型的药代动力学以确立药物剂量、速度以及给药开始时间及继续治疗的持续时间。

（4）在至少两只啮齿类动物（可以是两个脑外伤模型，如落重法或液体冲击法，或者两个类似的啮齿类动物模型）中测试治疗的效果，如果有条件选择一个体积更大的动物。

（5）在多个实验室中进行治疗的测试。

（6）争取同时创建弥漫性和局灶性损伤，蛛网膜下腔出血和局部缺血的模型。

（7）确保药物足够多的进入CSF和脑组织。

（8）研究药物／手术治疗有效性的时间窗。

（9）建立动物与人类治疗机会窗的相互关系。

（10）建立剂量－效应曲线。

（11）获得尽可能多的毒理学数据。

3．关注患者亚群的试验

（1）锁定最可能从治疗中受益的患者亚群。

（2）考虑重要的预后性变量：外伤严重性、年龄、性别、低血压、瞳孔反应、脑外伤的CT相关证据以及创伤性蛛网膜下腔出血。

（3）排除实验性治疗中疗效“太好”或“太差”的患者。

4．确保转运至脑组织的药物剂量

（1）明确药物在人体中的药代动力学。

（2）明确药物的CSF渗透性。

5．临床处理

（1）在多个救治中心内尽可能仔细地使临床处理标准化。

（2）多次、独立地监测患者的临床处理方式和数据质量。

（3）减少不相关的数据收集数量。

（4）集中阅片（CT）。

（5）考虑到同时使用治疗用药可能与研究用药产生明显的相互作用。

（6）选择正确的结果测量值：①仔细考虑对GOS评分的分组；②确保试验结果期限的合理；大多数试验建议将6个月作为时间点；③选择可测量的、标准化的以及与生活方式有关的试验结果。

（7）统计学考虑：①保证样本量充足；②在条件允许的情况下，为标准化随机临床试验使用的选择性设计；③对规模效果保持合理的预期，5%～7．5%的规模效果可能是有价值的；④考虑通过大型、简单的试验来检测小规模的治疗效果。

（8）知情同意：①尽可能取得患者家人的同意；②为最初的讨论准备好一份简短的知情同意书；③随时与制定／评审委员会保持联系，以确保在研究过程中研究机构与参与者的沟通。

（9）研究管理：①在研究设计时要考虑到半途停止试验的情况（安全，无价值）；②在给患者用药前要确保药物／安慰剂成分的有效性；③报道自从完成上一次随访后1年内的研究结果，即使结果是阴性的；④建立独立的安全性监测平台以监督试验进展。

（二）颅脑创伤临床试验实例

基于上述原则的临床试验已经在国际上实施很多，国内学术界也曾做过几次试验，其中最典型的应属《盐酸纳洛酮（金尔伦）治疗急性颅脑损伤病人随机双盲多中心前瞻性临床研究》，该临床试验研究的设计比较严格地遵循了循证医学的要求，由此得出的结论比较真实，可信度高，可做为以后临床试验研究的样板。

1．该药物在此次临床试验前已经拥有了丰富的实验室研究基础和临床前期的工作基础如：近年来国内外大量研究证明颅脑创伤后脑组织中内源性阿片肽含量异常改变有可能参与了继发性颅脑创伤发病过程。金尔伦（盐酸纳洛酮）是一种人工合成的非特异性阿片受体拮抗药，它能有效地阻断急性颅脑损伤后内源性阿片肽含量异常升高所造成的继发性脑损害，如金尔伦能有效维持颅脑伤后血压和脑灌注压、控制颅内压、减轻脑水肿、改善脑代谢等。特别是对于昏迷和呼吸抑制的病人，金尔伦有快速逆转意识障碍、解除呼吸抑制的作用。

2．由本领域的学术机构即中华神经外科学会和中华神经外科杂志编辑部合作组织权威专家包括药学专家，该专业临床医生，流行病学或统计学专家共同设计了本项随机双盲前瞻性临床对照试验计划，旨在对比研究金尔伦和安慰剂的疗效差异以及金尔伦的安全性。并为此成立了具有负责和指导监督作用的《金尔伦全国多中心双盲临床研究课题组》，由国内北京、上海、天津、重庆等14个省市的18家大型医院及一些协作医院的神经外科共同完成。

3．根据颅脑创伤患者特定亚群的实际情况，确定病人入选标准如：①15—65岁的患者；②急性中重型颅脑损伤（GCS评分3～12分）；③开始接受治疗距受伤不超过24h；④完成了完整的病史询问和体格检查；⑤患者或其直系亲属已签署或应允知情同意书。排除标准如：①怀孕或哺乳期的妇女；②既往有严重慢性病史，如原发性高血压、冠心病、肺结核、肝肾功能不全等；③严重复合伤；④已经使用其他类似药物或对纳洛酮代谢造成影响的药物；⑤对纳洛酮类药物有过敏史者；⑥在试验开始前1个月及试验期间参加其他任何药物的试验者；⑦可能因精神障碍或其他特殊情况影响完成试验者。

4．同时根据惯例，试验方案均得到承担试验的各家医院的医学伦理委员会批准。

5．临床处理包括：所有单位使用统一设计的疗效观察表和统一提供的病情评价标准，完成对受试患者的疗效和用药安全性观察。主要观察指标：患者在入选本试验期间，在临床症状方面，主要有以下各项观察指标：①一般临床症状，包括生命体征，神志瞳孔等；②GCS评分；③GOS分级；④语言功能与运动功能分级；⑤康复期生活质量评估。在辅助检查方面，包括血、尿检查及血气分析等，以及头颅CT，有条件的医院行颅内压监测。以上主要观察指标从患者入选试验开始，用药第1天每2h记录1次，此后每天记录1次，如有明显异常情况则随时记录。连续10d。在停止用药后继续记录患者的基本情况直至患者出院。出院后要求患者至少每2周接受1次病情随访。同时在用药过程中观察并记录各种可能与用药有关的药物不良反应，包括皮疹、肝肾功能损害等。

6．统计学要求：入选病人被急诊收治后，医生根据GCS评分等条件确定是否入选本试验计划。

进行完整的病史询问和体格检查、必要的实验室检查及头颅CT扫描。需要急诊手术的应先施行手术。每一例符合入选标准的患者随机得到一个特定编号，与所用药物制剂的特定编号一致。

用药方案和给药途径：每位受试患者要接受为期10d的随机分组治疗和至少1个月（通常为6个月）的随访。在各项常规治疗，包括止血、脱水、降颅压、抗炎、营养、预防癫、外科手术及其他对症治疗的基础上，根据随机分组，在双盲条件下，患者每天一次静脉滴注特定编号的制剂，用药剂量为0．3mg／kg体重，用生理盐水或平衡液稀释至500ml后使用输液泵24h持续滴注。连用3d后，统一减量为4．8mg／d，连用7d后停药。其他常规治疗则完全相同。患者所用药物均为制药公司提供的金尔伦或生理盐水的静脉注射制剂，事先编制特定编号，除编号不同外，制剂包装及外观完全相同。事先临床医生及患者均不知道所用药物为纳洛酮或生理盐水安慰剂。

7．结果分析。根据该实验的统计学要求，获得了充足的供进行数据分析的样本量，共有511病例完整数据，并按照试验要求，将治疗结果分别列表进行说明（表1－5～表1－8）。

表1－5　金尔伦组与安慰剂组病例一般临床资料

表1－6 　金尔伦与安慰剂组病例临床诊断和急诊处理

表1－7　 金尔伦组与安慰剂组治疗期内病情变化

表1－8 　 金尔伦组与安慰剂组随访期病情变化

用药的安全性分析：根据全部病例记录，发现31例用药后当天出现明显皮疹，随即停药。但在揭盲后发现，这些病例所用制剂为生理盐水安慰剂。此外，在治疗期间共有8例报道在用药前后出现不同程度的肝肾功能异常，但并无证据认为与用药有关，且均在对症治疗后好转。其他病例均未发现由于用药造成明显的不良反应。

8．得出结论。本实验采用随机双盲前瞻性临床对照研究方法，客观地证明了金尔伦在治疗急性中重型颅脑损伤患者的治疗效果。研究结果表明金尔伦能显著降低病人死亡率，提高病人GOS评分、语言功能评分和生活质量状况评分，而且未发现任何毒副作用。