创伤性脑水肿

创伤性脑水肿是脑组织承受暴力打击引起的一种病理生理反应，其病理改变是过多的水分积聚在脑细胞内或细胞外间隙，引起脑体积增大和重量增加。临床上，不论是局限性抑或广泛性脑损伤均可引起不同程度的脑水肿。创伤性脑水肿的主要危害是引起和加重颅内压增高，甚至引起脑移位和脑疝，是导致伤死和致残的主要原因之一。因而创伤性脑水肿的发生机制和临床救治的研究一直是神经外科研究最为活跃的领域。近年来颅脑创伤的研究已从一般形态学观察上升到分子水平，对脑水肿的发生机制有了更深入的认识，提出了一些防治脑水肿的新观点，新方法，提高了颅脑损伤的救治水平。

（一）创伤性脑水肿的分类

1967年Klatzo将脑水肿分为血管源性即细胞外水肿和细胞毒性即细胞内水肿两大类。但在实验研究和临床实际工作中已发现，在创伤性脑水肿病理过程中往往是两类水肿并存，只是在不同病理阶段上，血管源性脑水肿和细胞毒性脑水肿的表现程度不同而已。现已发现颅脑损伤亚急性期，可合并低渗性脑水肿；而在脑损伤慢性期可发生脑积水合并间质性脑水肿。故近年来，多数学者主张在Klatzo提出的血管源性脑水肿和细胞毒性脑水肿的基础上，增加渗透压性和间质性脑水肿，共4类（表3－3）。

表3－3　创伤性脑水肿的分类

（二）创伤性脑水肿的发生机制

创伤性脑水肿发生机制是多因素的，至今有些问题并未完全得到阐明，可归纳为下列6种学说。但在创伤性脑水肿的发生与发展过程中，是多种因素掺杂相关的。

1．血脑屏障学说 血脑屏障结构与功能损害是血管源性脑水肿的病理基础。主要病理特点是脑毛细血管内皮细胞微绒毛形成、胞饮小泡增多、胞饮作用增强以及紧密连接开放。脑损伤后血脑屏障开放、通透性增加，血中大分子物质及水分从血管内移出进入脑组织内，积聚于细胞外间隙，形成血管源性脑水肿。既往认为脑损伤后血脑屏障破坏在伤后6h始出现，伤后24h才明显。1990年，徐如祥等发现伤后30min就已有脑水肿至伤后6h脑水肿已达高峰，证明了血脑屏障的通透性改变与破坏是创伤性脑水肿的最早和最重要的直接因素。

2．钙通道学说 钙对神经细胞损害和凋亡起着决定性作用。脑损伤后钙超载的原因：①由于早期缺血缺氧，神经细胞能量供应障碍，Ca2＋－Mg2＋－ATP酶的排钙功能受损；②内质网、线粒体的储钙作用减弱；③特别是细胞膜结构受损，流动性及稳定性降低，Ca2＋通道开放，细胞外大量Ca2＋涌入细胞内，尤其是神经细胞内，细胞内的低Ca2＋稳态受到破坏，发生钙超载。

神经细胞内钙超载产生下列危害：①激活细胞内中性蛋白酶及磷脂酶，或通过钙调蛋白（CaM）的介导，使神经细胞蛋白质及脂质分解代谢增加，细胞膜完整性破坏，细胞外Na＋、Cl－及水等物质进入细胞内，导致细胞内水肿。②Ca2＋沉积于线粒体内，使线粒体氧化磷酸化电子传递脱耦联，无氧代谢增强，释放大量氢离子，细胞内pH降低，造成细胞内酸中毒，Na＋－H＋交换使Na＋进入细胞内增多，发生细胞内水肿。最终也会使线粒体破坏，神经细胞崩溃。③Ca2＋进入微血管壁，通过钙调蛋白或直接作用于微血管内皮细胞，紧密连接开放，血脑屏障通透性增加，导致血管源性脑水肿。④Ca2＋进入脑血管壁，血管平滑肌细胞内Ca2＋浓度升高，使其收缩，导致脑血管痉挛，这一环节同样起到加重脑缺血缺氧和血脑屏障破坏的作用，加剧血管源性脑水肿。

3．自由基学说 氧自由基是指一类具有高度化学反应活性的含氧基团，主要有超氧阴离子（O2－）、羟自由基（OH－）和过氧化氢（H2O2）。氧自由基主要产生于神经细胞和脑微血管内皮细胞。脑损伤后上述部位氧自由基产生增多的原因：①不全性缺血缺氧使线粒体呼吸链电子传递中断，发生单价泄漏现象，氧分子被还原为O2－；②细胞内能量合成减少，分解增加，大量ATP降解为次黄嘌呤，后者在被还原成尿酸过程中生成大量O2－；③细胞内Ca2＋增多，激活磷脂酶A2，使花生四烯酸产生增加，后者在代谢过程中产生O2－；④单胺类神经递质肾上腺素、去甲肾上腺素和5－羟色胺大量释放，它们自身氧化生成O2－、OH－和H2O2；⑤脑挫裂伤出血以及蛛网膜下腔出血，大量氧合血红蛋白自身氧化成各种氧自由基，血中的铁、铜等金属离子及其络合物催化脂质过氧化反应，又生成氧自由基。

氧自由基对生物膜的损害作用最为广泛和严重。神经细胞和脑微血管内皮细胞既是自由基的产生部位，又是受自由基损害最为严重的部位。由于这些细胞的膜都是以脂质双分子层和多价不饱和脂肪酸为框架构成，易于遭受氧自由基的攻击，产生下列病理损害：①神经细胞膜上Na＋－K＋－ATP酶、Ca2＋－Mg2＋－ATP酶、腺苷酸环化酶、细胞色素氧化酶等重要的脂质依赖酶失活，导致膜流动性和通透性增加，细胞内Na＋、Ca2＋增多；线粒体膜破坏，细胞能量合成障碍；溶酶体膜破裂，溶酶体内大量水解酶释放，导致细胞内环境紊乱，细胞肿胀，发生细胞毒性脑水肿。②氧自由基破坏脑微血管内皮细胞的透明质酸、胶原和基底膜，使血脑屏障通透性增加，血浆成分漏出至细胞外间隙，导致血管源性脑水肿。③氧自由基还攻击脑血管平滑肌及其周围的结缔组织，导致血管平滑肌松弛，同时氧自由基使血管壁对血管活性物质的敏感性下降，血管扩张，微循环障碍加重，加剧脑水肿。

4．脑微循环学说 脑损伤可引起脑微循环功能障碍，导致其静力压增高，产生压力平衡紊乱，导致脑水肿。脑微循环障碍包括血管反应性降低、血管自动调节紊乱（血管麻痹或过度灌注）和血流动力学改变。脑血管反应性降低指其对CO2的收缩反应能力低下，当血中CO2分压降低时管壁并不收缩。研究表明，脑损伤24h后血管平滑肌松弛，不论动脉血CO2分压增高或降低，脑血管均呈扩张状态。

近年来实验与临床研究证实严重脑损伤后数小时内脑血流量下降，随后脑血流量增加，伤后24小时达高峰。脑血管扩张可能是脑组织缺血、缺氧和血管活性物质堆积的继发性反应，也是不利因素。在脑损伤组织存在脑血管扩张和过度灌注的主要原因是脑损伤后脑组织缺血缺氧，无氧酵解增加，CO2和乳酸堆积，毛细血管后括约肌、微静脉等阻力血管麻痹扩张，而细静脉、小静脉耐受缺氧的能力较强，对CO2和乳酸反应性低，仍处于收缩状态，导致损伤组织过度灌注。脑血流过度灌注可致血脑屏障受损，通透性增加，血浆成分漏出增多，发生和加重血管源性脑水肿，严重者发展为弥漫性脑肿胀。

5．能量匮乏学说 细胞能量代谢障碍是细胞毒性脑水肿发生的基础，同时亦引起和加剧血管源性脑水肿。临床观察发现，重型脑损伤后脑缺血缺氧的发生率高达30%，其中50%的病人合并低血压和低氧血症而加重脑组织缺血缺氧。

目前认为，脑损伤后脑组织为不完全性缺血缺氧，加之脑细胞能量储备很少，组织中葡萄糖进行无氧酵解，ATP产生不足，乳酸产生增多，细胞内pH下降，Na＋－H＋交换，使Na＋进入细胞内。同时细胞膜ATP依赖的Na＋－K＋－ATP酶（钠泵）活性受抑制，排Na＋作用减弱，Na＋大量储存于细胞内，Cl－随之进入细胞内，使细胞内呈高渗状态，大量水分被动内流，发生细胞内水肿。在不完全性缺血的同时，毛细血管内血流仍处于淤积状态，水分从血管内向外移动，脑组织含水量增加，合并血管源性脑水肿。

脑缺血缺氧可引起微循环障碍，触发Ca2＋超载及自由基反应等，加重细胞毒性和血管源性脑水肿。临床上采用能量合剂、亚低温和高压氧等治疗脑损伤均能使脑水肿减轻，证实能量代谢障碍是导致并加重创伤性脑水肿的重要因素。值得一提的是，在缺氧条件下若大量补充葡萄糖，由于增加了无氧酵解，加重脑组织酸中毒，足以使脑组织受损和脑水肿加重，应引起注意，因此，已不再用高渗葡萄糖作为脱水药。

6．兴奋性氨基酸学说

（1）弥漫性脑损伤（diffuse brain injury，DBI）后谷氨酸及其受体的改变与作用：研究表明，大鼠DBI后，脑组织谷氨酸（Glu）含量迅速升高且与脑损伤严重程度呈正相关。Glu是中枢神经系统含量最丰富的兴奋性氨基酸，在生理及病理状态下，发挥不同的作用。生理状态下，Glu释放对维持神经细胞间的突触传递、调节神经功能有十分重要的作用；病理状态下，Glu过度释放或重吸收障碍致Glu堆积或谷氨酸受体敏感性上调，通过多种途径产生神经毒性作用：离子型谷氨酸受体（iGluR）活化导致Ca2＋内流，神经元细胞内钙超载；代谢性谷氨酸受体（mGluR）则通过第二信使系统如PI、DAG、cAM等改变，引起细胞内Ca2＋释放与钙超载，造成神经损害，此外，mGluR可调制K＋通道，K＋通道的激活使兴奋性降低，K＋通道的抑制使兴奋性增高。

（2）DBI后Homer蛋白的改变及对mGluR调节作用：Homer是最近发现的一类新的PSD蛋白质家族成员，主要分布在中枢神经系统，对第1组mGluR（mGluR1和mGluR5）在神经元细胞内转运、受体后信号转导过程发挥重要地调控作用，并参与神经元突触结构发育。目前，已克隆出多种Homer基因，依其基因序列同源性可分为3种类型，即Homer－1，Homer－2和Homer－3，每型Homer基因再进一步选择性剪切变异共产生17种Homer蛋白。我们的研究结果表明，动态表达的Homer1a与持续表达的其余Homer分子共同调节mGluR1a的结构和功能，Homer1a蛋白分子可能是与mGluR1a作用的关键Homer分子。此后，我们利用RNA干涉技术减少损伤神经元Homer蛋白表达水平，结果发现，mGluR1a表达也随之降低，细胞内Ca2＋超载现象明显减弱，说明Homer蛋白调节mGluR1a受体后信号转导，降低Homer蛋白表达，对神经元具有保护作用。近期的研究结果表明，Homer蛋白的受体锚定作用依赖另一种重要的蛋白质存在。

（3）Shank蛋白可能通过Homer蛋白是对mGluR受体的锚定起重要作用：1999年Naisbitt报道了一组新的PSD蛋白质家族，命名为Shank蛋白。目前研究表明，Shank蛋白是突触后蛋白网络的核心部分，在神经元突触发育、突触后膜受体锚定及细胞间信号传递中发挥关键作用。Shank仅在兴奋性突触后膜表达，而且在树突部位合成蛋白质，表明Shank mRNA的翻译受突触活化调节。Miletic等认为，PSD中Homer与Shank蛋白改变可影响结构性亚突触改变以及突触功能，这种刺激性的Homer和Shank水平升高可能明显提高所有与NMDA与mGluR有关的PSD蛋白协同活动。Sala等研究表明，PSD中Shank1b与Homer1b蛋白在海马棘突神经元分子形成、结构组建中起重要作用，Shank1／Homer1b附合体与棘突内的蛋白间相互联系，尤其是与mGluRs1／5及IP3R的作用，可能对建立Ca2＋稳态与神经元理想的信号传导环境至关重要，但有关知识所知甚少，需要我们深入的研究。

综上所述，Shank蛋白、Homer蛋白与mGluR等相互联系、相互作用，在DBI病理生理与预后转归机制中可能起重要作用，但DBI后，神经元兴奋性增加，兴奋性突触后膜细胞骨架蛋白Shank的表达情况及其对谷氨酸受体，尤其是mGluR锚定作用的影响如何，还有待于进一步的研究。

（三）创伤性脑水肿的防治

1．纠正和消除脑水肿的全身因素 特别是防治缺氧和纠正低血压、休克。在颅脑损伤急救和治疗的全程，必须保证呼吸道通畅，防缺氧，防窒息，维持有效的呼吸功能。为此，当病人处于呼吸障碍、呼吸衰竭时，需要采取调整体位，维持呼吸通畅，置口咽导管，紧急做气管内插管。国外资料，很重视院前急救，约有1／3病人在急救时，已做气管内插管或气管切开术。必须严密观察血压，纠正低血压与休克。早期的呼吸与循环复苏，应视为首要的关键。为此要实行严密的ICU监护。

2．应用钙通道阻滞药 从颅脑损伤继发脑水肿的机制中主要环节，神经细胞钙通道开放与钙超载着手，及早应用钙通道阻滞药，国内外常用者为尼莫地平。对昏迷病人，先采用静脉缓慢滴注给予尼莫地平10mg，每日2～3次，总剂量20～30mg，以后改为口服，每日3次，每次30mg，对防治脑水肿和脑血管痉挛都有良效。

3．脱水治疗 脱水治疗是治疗脑水肿的常用有效方法，效果确实，用药后发挥作用快。最好选用20%甘露醇250ml与呋塞米20～40mg配伍使用。甘露醇有利于消除血管源性脑水肿，呋塞米有利于消除细胞毒性脑水肿，两药协同，提高脱水作用，而且有利于预防应用甘露醇后一过性颅内压反跳回升的反应。每日分几次给药。其他如氢氯噻嗪、乙酰唑胺、氨茶碱等和七叶皂苷钠，也有一定脱水作用。

4．亚低温治疗 采用低温治疗创始于20世纪50年代。我国于20世纪50年代末推广应用冬眠药配合人工降低体温治疗重型颅脑损伤，称为冬眠低温治疗。近年来则用亚低温之词，替代冬眠低温，适用于救治重型颅脑损伤，不论术前与术后都可采用，使病人体温降低并维持在32～34℃的亚低温水平。江基尧等对应用亚低温治疗颅脑损伤进行了系统的实验与临床研究。使这一治疗取得新的进展，并制订了亚低温治疗方案。综合亚低温的作用机制：①降低脑氧耗，减轻脑缺氧损害，减少脑组织乳酸堆积；②减轻血脑屏障损害；③减少Ca2＋内流引起的对神经元的损害；④抑制内源性毒性产物对脑细胞的损害；⑤减少脑细胞结构蛋白破坏，促进修复；⑥减轻弥漫性轴索损伤。

5．其他 及时解除引起颅内压增高的其他不利因素，如蛛网膜下腔出血、颅内血肿、颅内感染、急性脑积水、急性硬膜下积液等，以解除颅内压增高的恶性循环。使病人平稳过渡到康复阶段。酌用能量合剂，神经营养药物如脑活素（丽珠赛乐）、神经节苷脂（GMl）等。同时注意多发伤休克的救治。在低血压休克的状态下，要及时补充液体和血液，维持正常血容量。

可应用自由基清除剂如必存等进行治疗。