促肾上腺皮质激素偏高垂体微腺瘤

库欣综合征是指各种病因造成肾上腺分泌过多糖皮质激素（主要是皮质醇）所致病症的总称，又称Cushing综合征。其中最多见者为垂体促肾上腺皮质激素分泌亢进所引起的临床类型，称为Cushing病（Cushing disease）。

【病因与发病机制】

1．依赖ACTH的Cushing综合征者

（1）Cushing病：指垂体ACTH分泌过多，伴肾上腺皮质增生。垂体多有微腺瘤，少数为大腺瘤，也有未能发现肿瘤者。

（2）异位ACTH综合征：垂体以外肿瘤分泌大量ACTH，伴肾上腺皮质增生。

2．不依赖ACTH的Cushing综合征者

（1）肾上腺皮质腺瘤。

（2）肾上腺皮质癌。

（3）不依赖ACTH性双侧性肾上腺小结节性或大结节性增生。

【临床表现】　本症多见于成年人和女性。男性与女性之比为1∶2．5，发病年龄以20～40岁居多。

1．典型病例的表现

（1）向心性肥胖、满月脸、多血质面圆而呈暗红色，胸、腹、颈、背部脂肪甚厚。至疾病后期，因肌肉消耗，四肢显得相对瘦小。多血质与皮肤菲薄。微血管易透见，及有时与红细胞数、血红蛋白增多有关（皮质醇刺激骨髓 ）。

（2）全身及神经系统肌无力，下蹲后起立困难。常有不同程度的精神、情绪变化，如情绪烦躁、失眠，严重者精神变态，个别可发生类偏狂。

（3）皮肤表现皮肤薄，微血管脆性增加，轻微损伤即可引起瘀斑。下腹两侧、大腿外侧等处出现紫纹（紫红色条纹，由于肥胖、皮肤薄、蛋白分解亢进、皮肤弹性纤维断裂所致），手、脚、指（趾）甲、肛周常出现真菌感染。异位ACTH综合征者及较重Cushing病患者皮肤色素沉着加深。

（4）心血管表现高血压常见，与肾素－血管紧张素系统激活，对血管活性物质加压反应增强、血管舒张系统受抑制及皮质醇可作用于盐皮质激素受体等因素有关。同时，常伴有动脉硬化和肾小动脉硬化。长期高血压可并发左心室肥大、心力衰竭和脑血管意外。由于凝血功能异常、脂代谢素乱，易发生动静脉血栓，使心血管并发症发生率增加。

（5）感染抵抗力减弱长期皮质醇分泌增多使免疫功能减弱，到达炎症区病灶的单核细胞减少，巨噬细胞对抗原的固定、吞噬和杀伤能力减弱；中性粒细胞向血管外炎症区域的移动行减少，其运动能力、吞噬作用减弱；抗体的形成也可受到阻抑。肺部感染多见；化脓性细胞感染不容易局限化，可发展成蜂窝织炎、菌血症、败血症。患者在感染后，炎症反应往往不显著，发热不高，易于漏诊而造成严重后果。

（6）性功能障碍女性患者由于肾上腺雄激素产生过多以及皮质醇对垂体促性腺激素的抑制作用，大多出现月经减少、不规则或停经。痤疮常见。明显男性化（乳房萎缩、生须、喉结增大、阴蒂肥大）者少见，如出现，要警惕肾上腺癌。男性患者性欲可减退，阴茎缩小，睾丸变软。此与大量皮质醇抑制垂体促性腺激素有关。

（7）代谢障碍大量皮质醇促进肝糖原异生，并拮抗胰岛素的作用，减少外周组织对葡萄糖的利用，肝葡萄糖输出增加，引起糖耐量减低，部分患者出现类固醇性糖尿病。明显的低血钾性碱中毒主要见于肾上腺皮质癌和异位ACTH综合征。低血钾使患者乏力加重，引起肾浓缩功能障碍。部分患者因潴钠而有轻度水肿。病程较久者出现骨质疏松，脊椎可发生压缩畸形，身材变矮，有时呈佝偻、骨折。儿童患者生长发育受抑制。

2．各类型特殊表现

（1）依赖垂体ACTH的Cushing病：最常见，约占Cushing综合征的70%，多见于成人，女性多于男性，儿童、青少年亦可患病。垂体病变最多见者为ACTH微腺瘤（直径＜10mm），约见于80%Cushing综合征患者。其发病环节，大部分病例在垂体，切除微腺痛可治愈；其余为下丘脑功能失调，切除微腺瘤后仍可复发。ACTH微腺瘤并非完全自主性，仍可被大剂量外源性糖皮质激素抑制，也可受CRH（ACTH释放素）和（或）血管加压素兴奋。约10%患者为ACTH大腺瘤，临床上出现垂体瘤占位的症状及视交叉受压迫的表现，蝶鞍受侵蚀，并可有鞍外伸展；其中一部分为侵袭性，侵犯邻近组织，少数为恶性肿瘤，伴远处转移。少数患者垂体无腺瘤，而呈ACTH细胞增生，可能原因为下丘脑功能紊乱，CRH分泌过多，或是蝶鞍附近神经系统肿瘤或其他部位肿瘤分泌CRH。双侧肾上腺皮质弥漫性增生，主要是产生糖皮质激素的束状带细胞增生肥大，有时分泌雄激素的网状带细胞亦增生。一部分患者呈大结节性增生，结节直径一般在0．4cm以上。此类患者的病程较长，发病年龄较弥漫性增生ACTH，大多数患者约大10岁。一部分患者大剂量地塞米松抑制试验不能得到满意抑制；而对外源性ACTH，大多数患者有反应。有学者认为此型在长期ACTH兴奋下肾上腺皮质由弥散性增生转为大结节性增生，后者逐渐变为自主性，不依赖ACTH。

（2）异位ACTH综合征：异位ACTH综合征是由于垂体以外的恶性肿瘤产生ACTH，刺激肾上腺皮质增生，分泌过量的皮质类固醇所致。引起异位ACTH综合征的肿瘤，按发病率的顺序为：小细胞性肺癌、支气管类癌、胸腺癌、胰腺癌（胰岛细胞癌、类癌）、嗜铬细胞瘤神经母细胞瘤、神经节细胞瘤、甲状腺髓样癌及其他较少见的肿瘤（如卵巢、睾丸、前列腺、乳腺、甲状腺、肾、胆囊、食管、胃、阑尾、胚管等）。临床上可分为二型。①缓慢发展型：肿瘤恶性度较低，如类癌，病史可数年，临床表现及实验室检查类似依赖垂体ACTH的Cushing病；②迅速进展型：肿瘤恶性度高，发展快，临床不出现典型Cushing综合征表现，如前述的重型，血ACTH及血、尿皮质醇升高特别明显。

（3）肾上腺皮质腺瘤：占Cushing综合征的15%～20%，多见于成年人，男性相对较多见。腺瘤呈圆形或椭圆形，直径大多3～4cm，一般重40g左右，包膜完整，切面呈黄色或褐黄色，含透明细胞和颗粒细胞。起病缓慢，病情中等度，多毛及雄激素增多表现较少。

（4）肾上腺皮质癌：约占Cushing综合征的5%以下，病情重，进展快。瘤体积大，多在100g以上，直径5～6cm甚至更大，切面常见出血、坏死，有异型腺癌细胞和核分裂，肿瘤浸润可穿过包膜，晚期可转移至淋巴结、肺、肝等处。临床上有重度Cushing综合征表现，伴显著高血压、低血钾，可同时产生雄激素，女性表现为多毛、痤疮、阴蒂肥大；可有腹痛、背痛、侧腹痛，体检有时可触及肿块，左侧者可使肾下移，转移至肝者伴肝大。

（5）依赖ACTH性双侧性肾上腺小结节性增生：又称Meador综合征或原发性色素性结节性肾上腺病。患者多儿童或青年，一部分缓和则临床表现同一般Cushing综合征；另一部分为家族性显性遗传，伴面、颈、躯干皮肤及口唇、结膜、巩膜着色斑及蓝痣，还可伴有皮肤、乳房、心房黏液瘤及睾丸肿瘤、垂体生长激素瘤等，称为Carney综合征。患者血中ACTH低或测不到，大剂量地塞米松不能抑制。肾上腺体积正常或轻度增大。含许多结节，小者仅显微镜下可见到，大者直径5mm以上，多为棕色或黑色，少数黄棕色、蓝黑色，结节由大细胞组成，胞质嗜酸性，含棕色脂褐质，核大，常为多形性，超微结构示细胞类似束状带细胞。结节以外细胞为典型的胞质明亮的萎缩细胞。

（6）依赖ACTH性双侧肾上腺大结节性增生：双侧肾上腺增大，重量由24～500g或更大，含有多个直径在5mm以上的良性结节，一般为非色素性，少数为色素性。病因尚不明确，垂体CT及MRI无异常发现，有个别病例查到兴奋性G蛋白（Gs）的α亚基因发生兴奋性的体细胞突变；个别病例清晨血浆皮质醇不高，但在进食后增高，认为是由于抑胃肽促进皮质醇分泌；个别病例注射血管加压素后血浆皮质醇增加1倍，已知正常肾上腺皮质细胞上有加压素V1a型受体的表达。

【诊断要点】

1．根据上述表现特点和各种检查确诊

2．实验室检查

（1）血常规：红蛋白、红细胞计数略升高，白细胞略增多，中性粒细胞百分数偏高，淋巴细胞偏低。

（2）生化检查部分病例血钠增高，钾降低，氯降低并碱中毒。

（3）部分病例葡萄糖耐量试验呈糖尿病曲线，部分病例空腹血糖升高或并有糖尿。

（4）血浆皮质醇血浆皮质醇的分泌有明显的昼夜变化。

（5）尿中17－羟皮质类固醇均超过正常值。

（6）小剂量地塞米松试验：6h口服地塞米松0．5mg，或每小时服0．75mg，连服2d，第2天尿17－羟不能被抑制到对照值的50%以下，或游离皮质醇不能抑制在55nmol／24h以下；也可做一次口服地塞米松法：测第1日血浆皮质醇作为对照值，当天午夜口服地塞米松1mg，次日晨血浆皮质醇不受明显抑制，不低于对照值的50%。

【鉴别诊断】

1．肥胖症患者可有高血压、糖耐量减低、月经少或闭经，腹部可有条纹（大多数为白色，有时可为淡红色，但较细）。尿游离皮质醇不高，血皮质醇昼夜节律保持正常。

2．酗酒兼有肝损害者可出现假阳性库欣综合征，包括临床症状，血、尿皮质醇分泌增高，不能被小剂量地塞米松抑制，在戒酒1周后生化异常即消失。

3．抑郁症患者尿游离皮质醇、17－羟皮质类固醇、17－酮类固醇可增高，也不能被地塞米松正常的抑制，但无库欣综合征的临床表现。

【治疗方案】

1．手术疗法

（1）垂体肿瘤摘除：用于由垂体肿瘤所致的双侧肾上腺皮质增生，尤其伴有视神经受压症状的病例更为适宜。但手术常不能彻底切除肿瘤，并可影响垂体其他的内分泌功能。如手术切除不彻底或不能切除者，可作垂体放射治疗。如出现垂体功能不足者应补充必要量的激素。由垂体微腺瘤引起的双侧肾上腺皮质增生可通过鼻腔经蝶骨借助于显微外科技术作选择性垂体微腺瘤切除。手术创伤小，不影响垂体功能，而且属病因治疗，故效果好。此法已被广泛采用。如微腺瘤切除不彻底，则术后病情不缓解；如微腺瘤为下丘脑依赖性的，术后可能会复发。

（2）肾上腺皮质肿瘤摘除：用于肾上腺皮质腺瘤及肾上腺皮质腺癌。如能明确定位，可经患侧第11肋间切口进行。如不能明确定位，则需经腹部或背部切口探查双侧肾上腺。肾上腺皮质腺瘤摘除术较简单，但肾上腺皮质腺癌者常不能达到根治。由于肿瘤以外的正常肾上腺呈萎缩状态，故术前、术后均应补充皮质激素。术后尚可肌注ACTH　20U／d，共2周，以促进萎缩的皮质功能恢复。术后激素的维持需达3个月以上，然后再逐步减量至停服。

（3）双侧肾上腺摘除：适用于双侧肾上腺皮质增生病例。其方法有①双侧肾上腺全切除：优点是控制病情迅速，并可避免复发；缺点是术后要终身补充皮质激素，术后易发生Nelson症（垂体肿瘤＋色素沉着）。②一侧肾上腺全切除，另一侧肾上腺次全切除：由于右侧肾上腺紧贴下腔静脉，如有残留肾上腺增生复发，再次手术十分困难，故一般做右侧肾上腺全切除。左侧残留肾上腺应占全部肾上腺重量的5%左右。残留过多，则复发率高。残留过少或残留肾上腺组织血供损伤，则出现肾上腺皮质功能不全或Nelson症。故术中应注意勿损伤其血供。由于肾上腺血供是呈梳状通向其边缘，故残留的组织应是边缘的一小片组织。有的作者采用一侧肾上腺全切除加垂体放疗，但常无效或有复发。③Nelson症的处理：肾上腺全切除后，垂体原有的腺瘤或微腺瘤可继续增大，压迫视神经，引起视力障碍。垂体分泌的促黑色素激素引起全身皮肤黏膜色素沉着，甚至呈古铜色。垂体腺瘤摘除术可以挽救视力，垂体局部放疗可以抑制肿瘤的生长。中医中药对缓解色素沉着也有一定疗效。

2．非手术疗法

（1）垂体放射治疗有20%病例可获持久疗效，但大多数病例疗效差且易复发，故一般不作首选。垂体放疗前必须确定肾上腺无肿瘤。

（2）药物治疗副作用大，疗效不肯定。主要适用于无法切除的肾上腺皮质腺癌病例。①二氯二苯二氯乙烷：可使肾上腺皮质网状带和束状带细胞坏死。适用于已转移和无法根治的功能性或无功能性的皮质癌。但有严重的胃肠道和神经系统的不良反应，并可导致急性肾上腺皮质功能不足。治疗剂量4～12g／d，从小剂量开始渐增到维持量，并根据病人忍受力和皮质功能情况调节。②甲吡酮：是11β－羟化酶抑制药。可抑制11－去氧皮质醇转化为皮质醇、11－去氧皮质酮转化为皮质酮，从而使皮质醇合成减少。副作用小，主要为消化道反应。但作用暂时，只能起缓解症状的作用。一旦皮质醇分泌减少刺激ACTH的分泌，可克服其阻断作用。③氨鲁米特：可抑制胆固醇合成孕烯醇酮。轻型肾上腺皮质增生症服1～1．5g／d，严重者1．5～2g／d可控制症状。但需密切随访皮质激素水平，必要时应补充小剂量的糖皮质激素和盐皮质激素，以免发生肾上腺皮质功能不足现象。④赛庚啶：是血清素（serotonin）的竞争药，而血清素可兴奋丘脑－垂体轴而释放ACTH，故赛庚啶可抑制垂体分泌ACTH，适用于双侧肾上腺增生病例的治疗。剂量由8mg／d逐渐增加到24mg／d，在双侧肾上腺全切除或次全切除术后皮质功能不足的情况下，一方面补充皮质激素，一方面服用赛庚啶能减少垂体瘤的发生机会。其他尚报道溴隐亭、腈环氧雄烷等药物亦有一定疗效。