肠管积气产生的原因

新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing　enterocolitis，NEC）是一种常见的新生儿急腹症，在美国等发达国家其发病率可达3／1　000。出生时体重＜1　000g者发病率为1%，极低体重儿的发病率可高达12%，占NICU入院患儿的5%。男多于女，男女之比为2∶1。随着科技进步及经济水平的提升，我国早产儿救治水平已有了很大程度的提高，早产儿及低体重儿的生存率也随之提高，但与之相伴的一些疾病如NEC的发病率也有增高的趋势。但目前该病的病死率仍高达40%左右，占所有新生儿死亡病例的50%。幸存下来的患儿也常合并短肠综合征等后遗症，给社会及患儿家庭带来沉重的经济负担。

1888年Paltauf首先报道了3例肠壁全层坏死和多次穿孔的坏死性小肠结肠炎病例。1891年，Genersich收治了一例回肠穿孔但远端无肠梗阻的足月新生儿。随后，类似病理、病因的肠穿孔有散发报道，但未引起足够的重视。1959年Rossier对该病进行了详细描述并命名为“坏死性小肠结肠炎”，其后多位临床医师对该病的临床表现进行了详细观察，并对该病的发病机制、诊断与治疗进行了探讨。

一、病因与发病机制

该病坏死肠管呈缺血性改变，而病变发生的部位多为回盲部，此处为肠系膜上动脉的终末分支，容易发生缺血性损伤，所以早期对该病发病机制的研究多集中在肠缺血缺氧上。但流行病学调查发现，NEC的发生与新生儿窒息等肠道缺血缺氧性损伤无明确相关性，而该病与早产明显相关。其后，人们还发现该病的发生与人工喂养、细菌增殖等有关。

（一）高危因子

1．早产　早产与NEC的关系最为密切，甚至有人认为早产是唯一可以确定的高危因素。胎龄越小，NEC的发病率越高。一方面，发育未成熟的胃肠道分泌胃液及胰液的能力降低，使得细菌易于在胃肠道内繁殖；另一方面，杯状细胞分泌黏液的能力不足而肠上皮细胞间的连接松弛，从而产生细菌移位，触发炎症反应而引起NEC。而早产儿肠蠕动减慢又延长了细菌在肠道内存留的时间，加重了细菌感染引发的炎症反应。

2．肠道缺血缺氧　新生儿缺氧有关的损伤如机械通气、出生后低Apgar评分、吲哚美辛、长期脐动脉插管等也与NEC的发生有关。新生儿缺氧、窒息时引起机体的保护性反射（即所谓潜水反射），为了保证脑、心等重要器官的血供，体内的血液重新分布，胃肠道的血供急剧下降，肠壁因此受损。

3．人工喂养　快速超量的人工喂养可因肠道渗透压增高、食物中缺少必要的生长因子和抗体、诱发细菌移位等原因引起肠壁损伤。

4．感染　细菌的增殖也与NEC发生密切相关，而调节肠道菌群也可减少NEC的发生率。Parilla对一组早产儿用Logistic回归分析后发现，24例NEC患儿有14例合并败血症，而对照组96例只有1例合并败血症。Caplan等发现双歧杆菌可通过减少肠道致病菌的数量、减少内毒素的生成、降低肠上皮细胞磷酯酶A2的表达以及减轻细菌移位等作用而降低NEC的发生率。

（二）发病机制

早产、缺氧、人工喂养、细菌感染等与NEC的发生密切相关，这些因素引起肠壁损伤的可能机制有以下几种。

1．PAF　PAF是来源于炎性细胞、上皮细胞、内皮细胞、血小板和细菌的内源性磷脂介质，大鼠注射大剂量PAF后可迅速发生肠坏死。PAF可使肠壁血管通透性增高、白细胞游出、细胞黏附分子的合成增多及活性氧生成增加，从而损伤肠壁。

2．LPS　细菌产物之一的LPS可诱导肠上皮细胞高表达iNOS，NO生成增加可诱导细胞凋亡并抑制细胞增生，从而损伤肠上皮细胞。有实验表明LPS与PAF对肠道损伤有协同效应。

3．NO　NO是由一氧化氮合酶（NO　synthase，NOS）催化生成，其中诱导型NOS（inducible NOS，iNOS）可在多种炎性因子的刺激下高表达，从而使组织产生过多的NO，后者可进一步转化为氧自由基，后者使位于细胞膜、线粒体膜上的不饱和脂肪酸过氧化而导致肠道组织直接受损。此外，氧自由基还可诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖而造成组织的损伤。

4．肿瘤坏死因子（tumor　necrosis　factor，TNF）　TNF可激活多形核白细胞和内皮细胞、诱导产生内皮细胞和白细胞黏附分子、促进中性粒细胞向内皮细胞迁移、产生前列腺素、血栓素、白三烯和PAF等细胞因子和磷脂介质。正常肠道潘氏细胞TNF表达水平非常低，在NEC急性期肠壁中潘氏细胞、固有层嗜酸细胞和浸润的巨噬细胞TNF基因转录明显增强。研究TNF还可与LPS协同作用加重肠损伤。

5．黏附分子　白细胞迁移是炎症反应的重要病理改变，黏附分子在白细胞迁移过程中起重要作用，其中选择素起主要作用。

6．核因子－κB（nuclear　factor－κB，NF－κB）　当细胞受到TNF－α等刺激后胞浆中NF－κB结合蛋白发生磷酸化，继而降解成有活性的二聚体，转录因子NF－κB与之结合后可上调众多促炎因子的表达，从而造成肠道损伤。

总之，一些始动因素（肠道发育未成熟、围生期缺氧或轻度感染）可导致肠黏膜轻微受损，人工喂养后引起肠道菌群增殖，细菌移位到达受损的肠上皮，诱发产生内源性PAF和TNF，而后PAF与LPS和PAF或TNF协同作用，激活PMN与活化补体、释放炎性介质、收缩肠壁血管，导致缺血和再灌注损伤、产生大量氧自由基，从而造成黏膜屏障严重受损和细菌大量入侵，并形成恶性循环，引起肠壁坏死，从而导致休克、败血症、甚至死亡。

二、病　　理

该病最常发生的部位是回盲部、回肠末端、升结肠和横结肠，降结肠较少受累。大体解剖学上，常可见肠管水肿、出血、瘀斑、坏死，甚至肠壁积气。肠壁黏膜面水肿、片状出血，严重者出现溃疡，肠段浆膜面水肿和浆膜下出血。肠管的对系膜缘肠壁发生肠壁全层坏死。穿孔发生后常有全腹膜炎，穿孔部位肠襻明显粘连成团，局部脓肿形成。

镜检在不同时期有不同的表现。在疾病早期，黏膜表面轻度或凝固性坏死，有炎症细胞浸润，而并无肠壁的坏死，然而，黏膜和黏膜下层可见细菌，黏膜和黏膜下层水肿、出血，血小板在末梢血管聚集，丛状毛细血管床及其近心端静脉栓塞。在疾病后期或重症病例，除炎性细胞浸润、血栓形成、细菌定植外，可见肠壁全层坏死，气体在肠壁组织积聚。在病变中晚期，可见上皮增生、腺体和黏膜隐窝的再生和变形，肉芽组织增生，高度增生的肉芽组织及纤维化可导致肠狭窄。

三、临床表现

该病多发生在早产儿及低胎龄、低出生体重儿中。起病多在生后10d内，但亦有生后数月发病者。该病多呈散发，也可流行，经胃肠喂养者多见。

（一）症状

新生儿于出生后不久出现嗜睡、拒食、呼吸暂停、体温不稳定。后逐渐出现呕吐、便血、腹泻、腹胀。呕吐最常见，约占3／4的患儿呕吐物含有胆汁；常见血便，可表现为血水样便，或血丝便，或粪便隐血阳性，而大量出血者很罕见；约1／5的患儿在呕吐前即出现腹泻，每天5～10次。严重者可出现高热或体温不升、反应差、四肢、皮肤呈花斑样等休克表现。

（二）体征

1．望诊　腹胀非常明显，并呈进行性加重，有时可见肠型。少部分病人（约1／20）可见腹壁水肿发亮和红斑。

2．触诊　早期一般腹部较软，随着疾病不断进展，腹部张力增高；可触及移动或固定的肿块，这多为扩张的肠襻。有时腹壁可触及捻发感，提示有腹膜炎的存在。

3．叩诊　部分病人可有移动性浊音。

4．听诊　发病早期肠鸣音活跃，或有高调肠鸣音，后期肠鸣音弱甚至消失。

（三）辅助检查

1．血常规　显示白细胞计数和中性粒细胞比例升高，多有核左移。如出现粒细胞严重减少，则提示预后不良。血小板计数如降至10×109／L以下，病死率可达50%以上。

2．大便常规　大多在早期即表现为大便隐血试验阳性。

3．血培养　部分病例血培养阳性，大多为大肠埃希菌。

4．影像学检查

（1）腹部立卧位片：常取前后位及左侧卧位，也可取立卧位。该病最具特征性的表现是肠壁积气、门静脉积气、气腹、肠襻扩张及腹腔积液等。Ⅰ期病例可能仅表现为腹部肠管积气，对高危患儿应进行动态系列观察。

①肠壁积气：肠壁积气是坏死性小肠结肠炎的特征性表现，绝大部分病人会出现，一般在发病早期即可见到，但一般出现很短暂。严重者大部分小肠、结肠壁可见积气，这往往是暴发型或大范围肠坏死的病例。一般情况下，因积气多少和分布范围的不同，肠壁积气表现为不同的形态特点，根据积气的形态特点，分为囊状积气和线状积气，前者更多见，黏膜下可见有颗粒状或泡沫状气体出现，线状积气有时和囊状的同时出现，有时发展为浆膜下积气，这时肠壁的轮廓会清晰显示。

②肝门静脉积气：积气沿肝门静脉分布呈树枝样，可能由肠壁将气体吸收到肝门静脉所致。由于肝门静脉积气出现短暂，较少发现，大范围肠坏死病例出现肝门静脉积气的比例则较高。

③气腹：即腹腔出现游离气体，多由腹部空腔脏器穿孔所致，形成气腹的同时肠腔内气体减少。

④腹水：可见腹部密度增高，模糊，中腹部见肠管充气，立位片显示中下腹密度增高。

⑤固定的肠襻征：腹部出现1个或多个扩张的小肠襻，肠壁水肿增厚，不随体位的变化而变化，持续出现24～36h，常表明肠管缺乏蠕动，很可能已有肠管壁全层坏死。

（2）腹部CT：可以了解有无固定肠襻的存在，以及肠壁水肿增厚、肠壁积气、肠腔扩张的范围及部位、腹水、肝门静脉积气等情况。

（3）腹部B超：用以了解有无腹水及其量的多少，也可定位引导穿刺，观察肝实质及门静脉有无微小气泡、观察肠管血供情况，利于判断肠壁循环。如探测到肝前强反射信号，也提示有腹腔游离气体的可能。

四、诊　　断

早产儿出现腹胀、呕吐、腹泻、便血，腹部平片显示肠管扩张、肠壁积气、血象升高或降低者可诊断新生儿坏死性小肠结肠炎。

1978年Bell等提出了NEC的分期，该分期对NEC的诊断和治疗有很大的帮助。

Bell分期如下。

1．Ⅰ期　有轻微的全身症状，如：体温不稳定、呼吸暂停、嗜睡等。也可有轻度的腹胀、呕吐、胃潴留。约40%的NEC患儿大便隐血阳性。

如下列4个症状中出现2个，应高度怀疑NEC：持续腹胀但无其他病因、肉眼血便、反复呕吐、可扪及肠曲或腹块而无其他情况可以解释。

2．Ⅱ期　全身症状加重，腹胀明显、肠鸣音消失。多有腹壁水肿，尤其在脐周更多见。X线片显示有肠壁积气片。Ⅰ期4个症状中任何1个加上肠壁气囊肿或肝门静脉积气可确诊。

3．Ⅲ期　即伴有肠坏死、穿孔、腹膜炎等。除了Ⅱ期的表现以外，出现全身衰竭、低钠血症，合并代谢性酸中毒，甚至DIC。

依据相应的症状、体征和相关检查及Bell分类法来确立诊断，当诊断或分期不能明确时，动态观察并动态检查，如定时摄腹部平片，超声的检查等。腹膜炎体征、局限性肠襻、肠壁积气、血小板减少等是重要参考指标。

五、鉴别诊断

新生儿坏死性肠炎应与以下疾病相鉴别。

（一）先天性巨结肠合并小肠结肠炎

先天性巨结肠常合并小肠结肠炎，表现为腹胀、呕吐、高热、腹泻，易与新生儿坏死性小肠结肠炎相混淆。前者常有胎粪排出延迟，而新生儿坏死性小肠结肠炎患儿胎便排出正常。

（二）脐源性腹膜炎

由脐炎引起的腹膜炎称脐源性腹膜炎，亦可表现为腹壁红肿、高热、腹胀，但脐部有脓性分泌物，腹部X线平片无肠壁积气等可与之鉴别。

（三）新生儿消化道穿孔

该病发病时间早，多在出生后数小时内出现呕吐、腹胀、高热，而新生儿坏死性肠炎起病时间多在生后2d之后。

（四）新生儿出血症

该病由维生素K缺乏引起，表现为胃肠道或其他部位出血，但无高热、腹胀，腹部X线平片无气腹、肠壁积气等表现。

六、治　　疗

根据Bell分期制定治疗方案。Ⅰ期者可非手术治疗。Ⅱ期亦可非手术治疗，但要对病情进行动态评估。Ⅲ期需手术治疗。

（一）非手术治疗

1．禁食并持续胃肠减压　保持胃肠减压的低负压吸引。胃肠减压要进行到胃肠功能完全恢复，一般最少7～10d，同时尚需观察有无呕吐、腹胀、便血等。

2．抗感染治疗　在细菌培养和药敏实验结果出来之前，可根据经验用药，首选针对大肠埃希菌、克雷伯杆菌、阴沟杆菌、假单胞菌的广谱抗生素。细菌培养结果出来以后，依药物敏感试验选用敏感的抗生素。保证足量、有效抗生素连续应用10d以上。

3．水、电解质平衡及胃肠外营养　维持血容量，纠正水、电解质和酸碱平衡的紊乱。补充营养要素、维生素和微量元素，并保证热卡的供应。

4．观察病情变化　最好能6～8h拍腹部X线平片一张，做到动态观察，并注意白细胞、血小板、pH及血气分析的动态检测。经非手术治疗无效或进行性加重，应及时进行手术治疗。

（二）手术治疗

1．手术指征　当进入第Ⅲ期，或经过非手术治疗无好转，并出现持续的酸中毒、进行性血小板减少、腹壁水肿红斑、固定扩张的肠襻、腹穿结果阳性、肝门静脉积气时需手术治疗。

2．术前准备　监测生命体征的变化，完善术前相关检查，纠正水、电解质和酸碱平衡的紊乱，改善凝血功能，保护肾功能，维持生命体征的稳定。术前如血小板明显减少、凝血机制异常，应输用血小板、新鲜血浆，予以纠正。

3．术中处理

首先探查了解肠管血供情况，观察有无肠坏死，坏死的范围，估测剩余的有生机肠管的长度，腹腔污染的程度，腹腔内器官粘连的程度，腹腔渗液情况等。据此进行相关决策。

（1）坏死穿孔的肠管予以切除直接行肠吻合。

（2）尚有50%肠管存活者：坏死肠管仅一段者，能耐受手术者切除坏死肠管后直接吻合，病情危重不能耐受手术者行肠造口术，4～6周或以后关闭瘘口；坏死肠管为多段者，切除坏死肠管，近端造口，远端旷置，4～6周或以后关闭瘘口。

（3）存活肠管不足50%者：不伴肠穿孔者，分辨明显有生机和明显坏死分界处进行分离，近端造口，6周后再封闭瘘口。如远侧肠管单个穿孔者，小范围切除坏死穿孔肠管并行肠吻合，多发性穿孔者多段切除，多段旷置肠管的近端和远端分别造口。为尽量保留残余肠管的长度，可用硅胶管串联多段肠管，各段间用可吸收线稀疏缝合，并近端造口，远端持续有效吸引；全胃肠外营养，6周后关闭近端瘘口。

（4）大范围坏死，残余肠管很短，体重很轻，病情危重难以承受手术者，可在局麻下腹腔引流，24h仍无改善开腹手术，有改善者可能就此治愈，必要时再开腹处理。

4．注意事项　术中尽量减少水分的丢失，保持肠管尽量在腹腔内，尽量缩短手术时间，术中尽量保留有生机的肠管。

七、术后并发症

（一）近期并发症

1．肠管继发坏死甚至穿孔　一旦发生，须及时进行进一步处理，视穿孔大小进行近段造口或加强腹腔引流。

2．肠道吻合口瘘　术后8h内发现吻合口瘘，可考虑剖腹探查并再次重新吻合，或腹腔引流或近侧肠造口，如术后未能及时发现或术后较长时间发生吻合口瘘，则行腹腔引流或行吻合口近侧肠造口术。

3．腹腔感染　可为全腹膜炎或局部性炎症，须加强抗感染，充分腹腔引流。

4．肠粘连肠梗阻　术后多有肠粘连，是否发生梗阻要看粘连发生的部位、粘连的特征、与局部肠管的解剖关系，术后1周往往是炎性肠梗阻的发生高峰，随着感染的控制，炎症的减轻，常可得到控制和缓解。粘连性肠梗阻的发生率较高，预防其发生有重要的价值。术中少显露肠管，尽量将肠管留在腹腔、必须显露的肠管部分，注意肠管外露时的防护，可用温盐水纱布湿敷，动作轻柔，减少腹腔积血，尽量保持浆膜的完整，充分冲洗腹腔，预防感染，均可减少肠粘连的发生并减轻其程度。

（二）远期并发症

1．肠道狭窄形成　是由于肠管壁严重损伤后组织修复、局部瘢痕组织挛缩所致，发生率为11%～35%，发生的部位最常见的是结肠，其次是回肠末段。肠道狭窄往往表现为不全性肠梗阻，但因肠狭窄多发生在肠造瘘口远侧，所以肠造口关闭之前，很难发现肠狭窄，因此在封闭瘘口之前先行造瘘口以远肠管造影很有必要，有肠狭窄者在封瘘之前先行处理或封瘘时一并切除狭窄段肠管。

2．短肠综合征　坏死肠段太长，肠切除后剩余小肠不足70cm者营养吸收难以维持身体发育所需。

3．生长发育延迟甚至发育缺陷　是由于术后肠功能不良、肠吸收不良、营养障碍所致。

八、预　　防

尽管医疗水平进展迅速，重症监护、营养支持及科学的治疗措施都已应用于NEC的处理，但该病的病死率仍居高不下。一旦发生NEC，无论采用何种治疗措施，其病死率均在40%左右。所以早在20世纪80年代就已有人针对NEC发病的可能原因进行预防性治疗，以期减少NEC的发病。

（一）糖皮质激素

1984年Bauer等率先报道了产前应用糖皮质激素降低NEC的发生率。他们对745名高危胎儿进行多中心、双盲、对照研究，发现产前应用糖皮质激素使NEC的发生率从7．1%降低到2%，说明产前应用糖皮质激素不仅可以促进肺发育，而且可以促进肠道的发育，因而可以降低NEC的发生。1990年，Halac对比了产前与产后应用糖皮质激素预防NEC的效果。产前应用组NEC的发生率为3．4%，明显低于产后应用组的6．9%及对照组的14．4%，NEC的病死率（0）也明显低于产后组的11%及对照组的56%。说明产前应用激素组的效果优于产后应用组。尽管如此，产后应用激素对NEC仍有一定的预防价值。

（二）母乳喂养

1974年Barlow通过动物实验证实母乳可降低大鼠NEC的发生率。这一研究结果也被其后的临床观察所证实。1990年Lucas报道了一组母乳喂养预防NEC的多中心、前瞻、对照研究，结果发现母乳喂养组NEC的发生率是配方奶粉组的1／6，即便是混合喂养（奶粉加母乳）也能有效降低NEC的发生。

（三）喂养方式

虽然母乳喂养能有效降低NEC的发生率，但喂养的量还有许多争议。以前有研究者建议对小于32周的早产儿喂奶量控制在20～25ml／（kg·d）是安全的，也有人认为对极低体重儿喂养量应控制在16ml／（kg·d）。过多水分的摄入与NEC的发生有关，所以对高危新生儿应限制水的摄入。标准化的喂养制度也可降低NEC的发生率。Patole等对标准化喂养与NEC的关系进行了系统性回顾及荟萃分析，结果发现标准化喂养可使低体重儿NEC的发生率下降87%（相对危险度0．13，95%可信区间0．03～0．5），但对极低体重儿的预防效果欠佳（相对危险度的95%可信区间0．31～1．06）。

（四）益生菌

益生菌是对人体有益的肠道菌群，如乳酸杆菌和双歧杆菌。这些细菌可通过改变肠道通透性、增加黏膜对IgA的反应、增加抗炎细胞因子的释放等作用保护肠道功能。Lin等给180名低体重儿母乳中加入益生菌，而对照组的187名低体重儿仅行母乳喂养。结果发现益生菌能明显减轻坏死性小肠结肠炎的临床分级，而且全部的3级病例均发生对照组。另外的实验也有类似的结果，益生菌不仅能降低坏死性肠炎的发生率（4%和16．4%），而且还能减轻该病的临床分级（1．3±0．5和2．3±0．5），所有的死亡病例均出现在对照组中。

（五）精氨酸

精氨酸是合成一氧化氮的底物，它对细胞分裂、组织修复、机体免疫调节等有重要作用。有人将低于1　250g的新生儿分为两组，一组添加精氨酸，另一组作对照组，结果发现精氨酸组坏死性小肠结肠炎的发生率明显低于对照组。

（冯杰雄）