新生儿肿瘤的流行病学和遗传学

儿童恶性肿瘤仅占整个人群恶性肿瘤的1．4%左右，新生儿肿瘤占全部小儿肿瘤的0．5%～2%。

儿童实体肿瘤相当一部分在新生儿期即可出现临床表现，如血管瘤、淋巴管瘤等，但也有一些肿瘤往往因症状不典型而拖延到婴儿期才被发现。在出生后7d至1月龄明确诊断的新生儿肿瘤占50%～70%，男女之比相等。

据美国St．Jude儿童研究医院报道，112例出生后3个月内诊断的肿瘤中，神经母细胞瘤发病数位居第一，其次为视网膜神经胶质瘤和肾母细胞瘤。总病死率为（6．24～7．2）／1　000　000新生儿。据美国国立癌症中心统计，出生后1周内发病的新生儿恶性肿瘤病死率为50%。在儿童死因顺位中，恶性肿瘤仅次于意外事故而位居第2。

近几年来，儿童恶性肿瘤的发病率有逐年上升的趋势，所幸通过积极的多学科联合治疗，越来越多的病例可望延长生存时间甚或治愈。

一、流行病学

儿童恶性肿瘤在流行特征、临床表现、治疗反应、预后等方面与成年人有明显不同，新生儿肿瘤与年长儿肿瘤也有区别。儿童肿瘤的流行病学研究，不仅可提供关于肿瘤病因学等生物学信息，还可针对生物学的差异，改善公共卫生设施，制定相应的治疗策略，提高儿童肿瘤的预防、早期诊断和治疗水平。

1．新生儿肿瘤的特点　成年人肿瘤常见为上皮来源，儿童多数起源于中胚层和基质，新生儿肿瘤则大多属胚胎型即肉瘤，常为母细胞瘤，罕见上皮型（癌）。

新生儿肿瘤的病程大多趋于良性，预后较为良好，典型的例子是神经母细胞瘤可以伴自发性退变。

此外，新生儿肿瘤在组织学上的恶性程度和临床转归之间有时并不一致，这是新生儿肿瘤的另一重要特点。例如，根据shimada分型，神经母细胞瘤病理上可分为分化良好型和分化不良型等，但病理与临床转归可完全不一致，故不能仅以此作判断预后的依据，还需结合年龄、病理分期、n－myc、DNA指数等综合分析；胎儿型肝母细胞瘤较肝细胞型预后要好得多；Burkitts淋巴瘤的恶性程度高，分化差，但是其治疗预后较成年人一些低度恶性淋巴瘤预后还好。其他多种肿瘤也有相类似之处。

2．流行概况　儿童恶性肿瘤的发病与地理有一定关系。以色列和尼日利亚发病率最高，日本和印度发病率最低。不同类型肿瘤的发病有地区特点，除了肾母细胞瘤在世界各地的发病率基本一致，其他类型的肿瘤的发病率在世界各地有很大不同。远东地区儿童肝母细胞瘤发病率高于其他地区，印度儿童视网膜母细胞瘤发病率较高，西欧地区神经母细胞瘤高发，乌干达和中东地区伯基特淋巴瘤高发。

不同人种也影响儿童肿瘤的分布。白种人中尤因瘤、睾丸肿瘤、恶性黑种色素瘤较黑种人多见，黑种人儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）中T细胞来源较白种人多见，预后也较差。

儿童肿瘤发病年龄高峰也有不同。大多数胚胎性肿瘤发生于5岁以下儿童，其中0～4岁儿童胚胎性肿瘤占各种恶性肿瘤的50%。

儿童恶性肿瘤发病和预后的地区性差异可能与多种因素有关，如医疗水平、经济水平、肿瘤登记质量、人口数量及人口普查质量等。在高收入国家儿童肿瘤的5年无事件生存率（EFS）可达到75%～79%，但是，目前世界上80%的儿童生长于贫穷、缺乏公共卫生基础设施、5岁以下儿童死亡率高的中低收入国家中，其中，儿童肿瘤治愈率普遍较低，肿瘤流行病学的研究显得非常困难。表17－1所示为世界各国（地区）国民收入与儿童肿瘤发病率。

表17－1　世界各国（地区）人均国民收入与15岁以下儿童肿瘤发病率（1／1　000　000）

（续　表）

（续　表）

低收入国家：人年均收入＄＜825；中等收入国家：人年均收入＄825～10　065，其中低中等收入国家：人年均收入＄825～3255，高中等收入国家＄3256～10　065；高收入国家（地区）：人年均收入＞＄10　065。
＊卡波西肉瘤在乌干达及津巴布韦在非白血病病人统计中分别为68．5／1　000　000，10．7／1　000　000

3．各种肿瘤的发病情况

（1）脑肿瘤：儿童脑肿瘤多数与一些潜在疾病有关，如神经纤维瘤病、结节性硬化症、Von Hippel－Lindau血管瘤，家族性中枢神经系统肿瘤发病也偶有报道。

（2）神经母细胞瘤：是最常见的先天性肿瘤，约40%的病人发生于1岁以下，35%于1～2岁，25%于2岁后，年龄＞14岁后极少发生该肿瘤。极少见有家族性发病情况的报道。

（3）肾母细胞瘤（Wilm’s　tumor）：最常发生于1～5岁龄儿童，极少发生于＞8岁龄儿童。它在儿童年龄组中的发病率约为7／1　000　000。家族性发病情况早有报道，尤其在双侧肾母细胞瘤患者中。肾母细胞瘤的发病与一些先天异常有关，包括泌尿生殖系异常、无虹膜症、偏身肥大症（Beckwith－Wiedemann综合征）。肾母细胞瘤中智力迟钝、头小畸形、双侧无虹膜、生殖器分辨不明等症状与11号染色体短臂的丢失相关。

（4）横纹肌肉瘤：是儿童最常见的软组织肿瘤，发病率约8／1　000　000。无明显性别差异，可发生于各年龄段，70%见于10岁以前。不常并发先天畸形，可发生于人体各部位，甚至发生于无横纹肌的部位。

（5）视网膜母细胞瘤：是儿童最常见的眼内肿瘤，每年约有3／1　000　000儿童发病，平均发病年龄为18月龄，超过90%病人年龄＜5岁。亚洲人发病率是白种人的4倍，其中印度发病率最高。病人罹患其他肿瘤的风险也相应增加，如软组织肉瘤、骨肿瘤，尤其是治疗后，由放疗诱发的骨肉瘤。

（6）肝肿瘤：不常见于围生期儿童，但仍有一定的发病，以及相当高的死亡率。主要有血管瘤（占60．3%）、间叶组织错构瘤（占23．2%）、肝母细胞瘤（占16．5%）3种类型。多数由产前超声检查或新生儿期体检发现腹部包块而获诊断。肿瘤常引起胎儿水肿、呼吸窘迫、心力衰竭，继发羊水过多，甚至胎儿死亡。超过50%的胎儿或新生儿肝母细胞瘤的AFP值显著高于血管瘤、错构瘤。生存率单发血管瘤为86%，多发为71%，错构瘤为64%，肝母细胞瘤只有25%，其中，Ⅰ～Ⅲ期肝母细胞瘤生存者50%，Ⅳ期病人无一生存。预后与组织学类型和年龄有一定关系，单纯胎儿型肝母细胞瘤较胚胎型要好。胎儿期及新生儿期发生肝肿瘤的预后较大龄儿童要差，生存率明显低于大龄儿童。当合并有死胎、胎儿水肿、心力衰竭、严重贫血、血小板减少时，死亡率则更高。新生儿单发肝血管瘤预后最好，而胎儿期肝母细胞瘤则最差。虽然，新生儿肝血管瘤可自发消退，但当出现充血性心衰或消耗性凝血因子缺乏时，依然会威胁生命。错构瘤为良性病变，通常通过手术可治愈，但当出现胎儿水肿、呼吸窘迫、或因腹部巨大占位引起循环障碍时，也会引起死亡。

二、病　　因

引起儿童肿瘤的原因是多方面的，如饮食因素、环境因素、遗传因素等均可能与之有关。环境因素包括物理（电磁波、离子射线等）、化学（油漆、石油产品、烃类、有机溶剂、金属、含氮成分、杀虫剂等）、药物（维生素等）、生物（病毒感染等）等。

儿童肿瘤的发生与父母职业的关系不可忽视。由于父母职业接触化学物质，儿童接触父母穿着的污染化学物质的工作服，或母亲在妊娠期间接触化学物质和物理因素通过胎盘转运，很有可能使胎儿的发育受到损伤，或母亲吸收的有毒化学物质经乳汁传递给乳儿，或有机溶剂从父母呼出气中排出使婴儿接触等，均有可能使儿童发生恶性肿瘤的危险增加。

妊娠期感染与新生儿肿瘤也有一定关系。尽管病毒作用尚不明确，但目前已发现许多肿瘤组织中存在Epstein－Barr（EB）病毒，肝细胞瘤中存在乙肝病毒（HBV），推测可能经过胎盘感染。提示EBV、HBV可能在肿瘤发生的过程中起一定作用。

三、遗　传　学

60%～90%的成年人肿瘤与环境因素有关，而多数儿童肿瘤与遗传背景有关，如肾母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、神经纤维瘤等。目前较为明确的与遗传因素关系较大的儿童肿瘤见表17－2。

表17－2　与遗传因素关系密切的几种儿童肿瘤

不同类型肿瘤的遗传模式也不同。视网膜母细胞瘤的遗传模式相对单一，肾母细胞瘤遗传模式则相对较为复杂。另外，某些儿童恶性肿瘤与遗传性疾病有关，如结节性硬化病、范科尼贫血、共济失调－毛细血管扩张症、Li－Fraumeni综合征和着色性干皮病等。

多种染色体异常与儿童恶性肿瘤有关。例如，Down综合征患者的白血病发生危险明显增加，并且年龄越小，危险性越大，同时，其生殖细胞肿瘤发生的危险也有所增加。其他染色体异常也可能增加某种肿瘤的发病风险，如18－三体综合征与肾母细胞瘤、Turner综合征与神经母细胞瘤和肾母细胞瘤、Klinefelter综合征与生殖细胞瘤等。

癌基因与抑癌基因之间平衡的失调，是导致发生的肿瘤机制之一。近年研究证实，染色体数量的异常，以及易位、倒置、缺失等结构异常，使基因表达异常，与肿瘤发生有密切关系。其中，最重要的是染色体易位、断裂等产生的融合基因及其翻译产物，它们可能是导致恶性肿瘤的重要机制之一。

目前已明确了一些儿童肿瘤发病的易感基因，其中最具代表性的是编码P53、RB1蛋白的基因。它们均是最初在一些少见家族肿瘤综合征及伴随癌症的相关疾病中，通过定位克隆、候选基因分析等方法确定下来的。

1．RB1基因与视网膜母细胞瘤　是一对位于13号染色体长臂（13q14）的隐性基因，当双等位基因突变时，导致视网膜母细胞瘤发生。同时，遗传性视网膜母细胞瘤病人其他一些肿瘤的发生率也有所增加，治疗后生存者发生第二肿瘤的危险性增高。

2．WT－1基因与肾母细胞瘤　位于11号染色体短臂（11p13），它的突变可导致肾母细胞瘤发生。近年来，随着研究的深入，其他与肾母细胞瘤发生有关的基因位点相继发现，如WT－2（11p15．5）、WT－3（16q）、WT－4（17q12－q21）、WT－5（7p15－p11．2）。BRCA2基因的突变也被报道于肾母细胞瘤中。

3．KIF1B基因与神经母细胞瘤　研究证明，KIF1B基因（1p36）的种系及体系突变，是神经母细胞瘤发病的易感因素，其他与神经母细胞瘤有关的易感基因还包括有PHOX2B（4p12）、ALK（2p23）。

4．其他基因异常与儿童癌症　过去十数年中，随着成年人癌症研究的进展，乳腺癌、结直肠癌等常见癌症的易感基因逐渐被发现、认识。这些基因的单等位基因突变是上述肿瘤发病的高危因素，而近年来发现，在儿童实体瘤及血液系统肿瘤中，出现这些基因的双等位基因突变。其中最具特点的是乳腺癌易感基因BRCA2、PALB2，结直肠癌易感基因MSH2、MLH1、MSH6、PMS2。

BRCA2是1995年在家族性乳腺癌分析研究中发现并明确的，其单等位基因的截短突变，被认为是乳腺癌及卵巢癌发病的高危因素。直至2002年，在范科尼贫血分析研究中，BRCA2作为候选基因，发现其出现双等位基因突变。Howllet等明确在D1型范科尼贫血中，存在BRCA2双等位基因的突变，该亚型为并发儿童肿瘤的高危因素，尤其是肾母细胞瘤、脑瘤、急性髓性白血病。而在乳腺癌及卵巢癌患者中，尚未发现双等位基因突变，可能是因为D1型范科尼贫血有着很高的死亡率，并且几乎所有均在儿童期死亡。

MSH2、MLH1、MSH6、PMS2作为遗传性非息肉性结直肠癌易感基因，1993年被发现，目前已逐渐明确，其诱发癌症的原因为DNA的错配修复。近年研究发现，这4个基因中，单等位基因突变与结直肠癌发生的危险度存在差异，MSH2．MLH1危险度要高于MSH6、PMS2。相反，双等位基因突变时，4者的表现及严重程度则相当类似，大大增加了伴有色素沉着（少数色素缺失）婴幼儿肿瘤发生的风险。

（王嘉怡　叶铁真）