化学致癌作用原理

目前，肿瘤发生机制提示，肿瘤主要是致癌因素作用于有遗传先决条件的个体而产生。这一概念将近年分子遗传学对癌基因和抑癌基因的研究，致癌物在体内代谢的多型性（遗传因素决定或诱导增强）与外环境和内生性化学致癌物的作用统一起来，改变了以往将遗传与环境因素单独、对立地看待，或仅强调外因（环境致癌因素）的观点。

表6-2-1　实验性动物体内致癌原代谢的酶学途径

化学致癌物往往具有器官特异性，常针对上皮细胞并引起基因损伤（基因毒性）。化学因素所致的DNA损伤既可以直接来自环境暴露，也可以间接来自内源性诱变途径激活（如oxyradicals）。大部分化学因素引起的肿瘤起源于单细胞克隆，从正常细胞至癌前直到癌症状态需要一个多阶段的基因改变积累过程。非基因毒性内源性和外源性暴露及各种因素、持续暴露相同或不同基因毒性致癌物都可以改变化学诱致肿瘤的危险度。因此，化学致癌作用有明显的致癌对象种属、品系、家族、个体差异，以及器官与细胞特异性，其主要原因是由于代谢活化和受体的不同，而这些又为遗传及环境因素所决定或影响。动物实验发现，动物暴露于致癌物后，体细胞产生了与癌症发病机制有关的一系列基因变化。对人类培养细胞的研究证实：哺乳动物对致癌物的反应在质上极其相似，在量上差异很大，这提高了对人类化学致癌过程的认识。

（一）化学致癌过程

化学致癌过程至少有3个阶段，即激发、促进、演变，其连续作用的最后结果是形成肿瘤。

1.激发（initiation）　是指化学致癌作用的第一步，即不可逆地将正常细胞转变为肿瘤细胞的起始步骤，一般认为是细胞增殖分裂过程中，基因受致癌因素作用发生突变，而这种突变又经细胞分裂增殖被固定，并能传代。激发剂一般被认为具有基因毒性（或遗传毒性）。

2.促进（promotion）　是指促进激发阶段形成的肿瘤细胞分裂生长的作用阶段，其特点是单独作用无效，必须在激发之后间隔数周给予，才能使肿瘤出现加速生长。促进作用有可逆性，有剂量效应关系及阈剂量。现已发现一些促癌物，如巴豆油及其提纯的有效成分佛波醇酯、烟草中的儿茶酚胺类化合物、卤代烃类对肝癌的促进作用。有的学者认为促进作用的主要机制是，促进剂作用于膜表面的受体，激活蛋白激酶C。蛋白激酶C是增强许多组织细胞生长的共同因素。由于促癌物具有阈剂量且其作用是可逆的，故认为这是肿瘤形成过程中较易受干扰的阶段，最可能取得预防成效。

3.演变（progression）　是指肿瘤形成过程的促进阶段之中或之后，细胞表现出不可逆的基因组合，在形态或生物行为方面，如生长加速、侵袭性、转移能力及生化、免疫性能改变等获得了肿瘤细胞的特性。演变可能涉及遗传物质的重大改变，如染色体的结构改变、易位、丢失或嵌入。由于细胞恶变有时自发产生，以致对演变物质（或因素）未有足够的研究。

化学致癌物按其作用的阶段或机制可分为激发剂（能激发正常细胞转变为肿瘤细胞的化学物）、促进剂（能引起激发细胞或细胞群增殖的化学物）、恶变剂（能引起激发细胞或促进过程中的细胞转变为潜在恶性细胞的化学物）。如果能诱导正常细胞转化恶变为肿瘤细胞，兼具激发、促进和演变3种作用的化学致癌剂则成为完全致癌物。

（二）化学致癌作用原理

1.DNA修复失败——致突变、致激发　致癌物经过酶活化最终形成带有亲电子基团的终致癌物后，可与细胞的生物大分子结合，其中DNA是终致癌物攻击的主要目标。终致癌物与DNA结合导致DNA的化学修饰，形成致癌物-DNA加合物。DNA加合物形成后可以造成多种形式的DNA损伤，如碱基替代、缺失、插入、颠换；甲基硝基亚硝基胍（MNNG）可导致碱基烷化；双功能烷化剂可导致DNA交联，亚硝胺类致癌物可引起DNA单链或双链断裂。这些损伤则进一步造成移码突变、点突变，使DNA复制时发生碱基配对错误；DNA单链或双链的断裂及交联损伤则影响DNA复制与转录，从而形成体细胞恶变的分子基础。在多数情况下，这些损伤可被修复，受损细胞被清除，否则将导致可遗传性的改变，最终诱发癌。DNA修复缺陷诱致癌的典型例子是白化病患者，这种患者缺乏DNA切除修复功能，对紫外线特别敏感，受紫外线照射后易发皮肤癌。作为恶性肿瘤激发阶段的靶基因主要有2类，即原癌基因和抑癌基因。

（1）原癌基因突变：原癌基因是一类高度保守的基因，主要涉及到细胞生长、信号传递和核转录的蛋白质，包括生长因子、生长因子受体、细胞间信号传递因子（如G蛋白和蛋白激酶）、核转录因子等。在生长因子或激素的作用下，原癌基因正常的、暂时的表达产物增加对机体的生长、发育和组织分化是必要的。但其持续激活、过度表达将导致恶性肿瘤。遗传毒性化学致癌剂常诱发原癌基因突变，即为癌基因，编码突变的蛋白质，若该蛋白质具有更强的活性，则可引发细胞癌变。如ras蛋白即是一个相对分子质量为21000的家族，位于胞质膜表面，能与GTP/GDP结合，功能是调控细胞对生长因子作用的敏感性。

（2）抑癌基因突变：抑癌基因编码的蛋白质在细胞分裂周期起抑制作用，突变的抑癌基因编码的蛋白质失去该功能。如p53基因的突变在多种诱发肿瘤时发现，缺乏p53基因的小鼠多在6～9个月龄时生癌致死。

2.凋亡障碍——突变促进和克隆生长　—遗传毒性化合物和γ射线所致的DNA损伤的细胞中，p53基因编码的蛋白质水平大幅度升高，这种蛋白质可阻断细胞分裂的G1期，使细胞DNA在复制前修复或诱发凋亡。凋亡对已激发的细胞的克隆性增长有很强作用，前肿瘤细胞或突变细胞比正常细胞更易凋亡。凋亡可使肿瘤消退，如对激素依赖性肿瘤用抗性激素药物可抑制肿瘤生长，似与性激素抑制凋亡有关。

3.非遗传性致癌——有丝分裂促进剂和凋亡抑制剂　有些化学物质不与DNA反应或诱发突变，但是长期接触后也会致癌，这些化学物称为非遗传性毒性致癌剂，包括外源性有丝分裂剂（苯巴比妥、佛波醇酯类等）、内源性有丝分裂剂（生长因子等）和作用于特殊细胞能促使有丝分裂的激素（如TSH、LH），以及慢性投药可致细胞损伤的化学物（如氯仿）。这些物质大多数可促进被遗传性毒物激发的肿瘤细胞的生长，所以称为促进剂。以前认为促进剂本身不能诱发肿瘤，但现在的研究表明，长时间接触后促进剂也能诱发肿瘤。

非遗传毒性致癌可促进自发或诱发突变细胞的癌变，可能与通过增加有丝分裂过程中自发突变的频率以及抑制凋亡而增加DNA损伤细胞和突变细胞的数量，进而致癌有关。