物理因子致癌机制

（一）电离辐射

1.电离辐射致癌效应　电离辐射是一种天然存在的基因毒剂，它能直接穿透组织、细胞，并将能量以随机的方式沉积在细胞中，因此对机体的基因毒性作用又不同于化学基因毒剂。机体的任何组织、细胞都可受到电离辐射的攻击，其造成损伤的严重程度和引发的生物学后果除与受照射剂量大小有关外，与辐射源的物理参数也密切相关。辐射致癌效应可以是由X射线、γ射线、中子等的外照射作用的结果，也可以是发生放射性内污染后由放射性核素发射α粒子等内照射作用的结果。

带电粒子与机体的作用。人类受照射后出现的健康危害，来源于各种射线通过电离作用引起组织细胞中原子及由原子构成的分子的变化，这些变化是原子电离和激发的结果，其作用途径有2个，即直接作用和间接作用。

（1）直接作用：电离辐射的直接作用是指射线直接将能量传递给生物分子，引起电离和激发，导致分子结构的改变和生物活性的丧失。重离子、中子、质子或高能电子的能量都是首先传递给次级电子，然后在受照物质中传输的，因此电子与物质的相互作用极其重要。入射电子的动能主要通过其本身的电场与介质中的结合电子的电场相互作用传递给物质。相互作用首先引起电子的电离和激发，当电子能量衰减至10eV以下时，电子的能量损失主要来自受作用的分子的旋转、平移、振动方式引起的直接激发。由电子的相互作用导致的分子电离有以下作用：①引起发射其他的电子，而这些电子可以电离其他的分子；②使分子处于激发态并退激、发射俄歇电子和光子等；③传递大量的能量。电子通过此3种方式对细胞分子产生危害。重带电粒子与物质首先发生电离与激发作用传递能量。能量在0.5～100MeV/U的粒子，能量损失的65%～70%传递给次级电子，并由次级电子传输；能量损失的15%～25%用于克服电子的结合能；剩余的5%～10%产生中性粒子。对0.8MeV/U的粒子，次级电子产生的电离占所有电离的50%左右，随着粒子能量的增加，2/3的电离是由次级电子产生的，这样能量就可能沉积在远离初级离子径迹的部位。由此可见，电子与物质的相互作用过程是极其重要的。与电子相比，重离子有2个新的相互作用过程，一是中等能量的重带电粒子（0.1～5MeV/U）能够从相互作用的靶分子中俘获电子到它自己的束缚体系中，这将导致附加的次级电子发射出来。二是重带电粒子通常是携带结合电子的裸离子，它可以先后丢失和俘获靶分子中的电子。重带电粒子如A粒子一般属于高L ET辐射粒子。

（2）间接作用：射线首先作用于水，引起水分子的活化和自由基的形成，然后通过自由基再作用于生物分子，造成它们的损伤，这种作用称作间接作用。在液态环境下，间接作用是致DNA损伤的主要原因。水的原初辐射分解产物可用下式表示：H2O→H·+·OH+e-aq+H2+H2O2+H3O+其中H·、·OH、e-aq对间接作用的贡献较大，·OH自由基为最大，有研究认为，·OH自由基能与碱自由基和糖组分作用，DNA断链大部分是因为·OH攻击糖组分或是碱基对损伤向糖组分迁移的结果，·OH自由基有20%的可能性与糖组分发生作用，有80%的可能性与碱基发生作用。

2.细胞效应

（1）靶理论：由于电离辐射损伤总是呈离散的径迹形式，放射生物学过程可以用靶理论的概念，从特殊靶物质受到损伤的角度予以考虑，业已证明，DNA是辐射作用的主靶。利用分子生物学技术和有关物理学技术可以确定感兴趣基因的位置及大小，最终建立“靶”基因的分子水平的物理结构，即DNA双螺旋模型。核小体是染色体的复制单位，从中子散射和X射线衍射数据可以知道，核小体有5.7nm厚、直径为11nm的类似盘状结构，DNA双螺旋缠绕组蛋白，共有166到245个碱基对，有166或者146个碱基对和组蛋白一起被包含在核小体核中，这就是所关心的“敏感靶位”。依此结论，建立了均匀介质靶模型和非均匀介质靶模型2种类型的靶模型，前者考虑的是单位密度的水或水蒸气介质，主要有Charlton、Goodhead、Hamm 和Tu rner等建立的模型，后者考虑了非均匀介质和DNA细胞环境，主要有HenB、M ichalk等建立的模型。

（2）细胞突变：辐照细胞会引起细胞的死亡或突变。死亡包括大剂量照射后的细胞死亡和突变后产生的细胞凋亡；突变包括点突变（即一个核苷酸被另一个置换）、诱裂突变和易位。在低剂量条件下，细胞致死是少量的，通常没有严重的健康后果，突变细胞则能演变而对健康产生严重的影响，如果是体细胞，它能够成为恶性肿瘤的引发因子；如果是生殖细胞，能够成为遗传疾病的引发因子。

（3）剂量效应关系：人们假定，辐射遵循泊松分布规律的单径迹作用而对细胞群落产生影响。就细胞效应和恶性肿瘤诱发而言，辐射效应随剂量变化有3个基本的无阈模型，即线性、线性-二次和纯二次模型，这3个模型基本上为细胞水平的各种生物终点，以及实验动物和人群的肿瘤诱发提供了一个总的框架，这与现有的大多数流行病学数据相符。对于低剂量辐射，存在的辐射径迹非常少，1个细胞（或细胞核）被1个以上径迹穿过的概率非常小，按照以上假设，剂量效应关系应是线性的，与剂量率无关并且无剂量阈值。现有的放射流行病学数据，一般是从高剂量引起的确定性效应中得到的，而通常用于评估低剂量下风险的方法是使用一种理论性的线性剂量效应关系去拟合高剂量数据，以便预测缺乏数据的低剂量的危险。考虑到低L ET辐射在小剂量、低剂量率时单位剂量产生的诱变率应当低于大剂量、高剂量率的诱变率，需要有一个减缩系数——剂量和剂量率效能因子DDREF来外推中小剂量的风险。但应特别注意的是，在物种之间应用这种外推风险时须谨慎。

（4）自调节：低剂量辐射会在细胞和机体内引发一些适应性反应过程，以表明它有补偿辐射效应能力的变化。有人指出，对低水平辐射随机效应风险的估计也许一直过高，因为一直没有把适应性反应过程考虑进去。小的辐射剂量（调节剂量）引发的这些过程可以调节细胞，或者减少恶性后果自然发生率，或者减少由更大的辐射剂量（攻击剂量）引起过量恶性后果的可能性。有实验证实，细胞在受到5～200mGy的调节剂量照射后，4～6小时发生适应性反应，此时受到攻击剂量后，修复表现为染色体畸变、姐妹染色体变换、诱发小细胞核及特殊部位突变的减少，有时减少近50%。可以假设，许多因子有时可在接受调节剂量后被激活，从而减少由于接受攻击剂量后所产生的DNA突变。这些因子包括转录因子的基因编码，以及与细胞增殖及损伤修补有关的酶。有必要对调节剂量及其引起的适应性反应之间的量效关系进行研究。

3.辐射致癌理论

（1）恶性肿瘤的发生过程：恶性肿瘤是增殖失控并能侵入周围组织或向远隔部位转移的恶性肿瘤，它的发生是一个复杂的过程。辐射是其中一系列相互作用的因子之一，其整个过程可以简化如下。①对细胞DNA的初始分子损伤；②照射后损伤的修饰；③并导致在适当的体细胞靶中特定基因或染色体发生突变，启动致癌过程；④所启动的细胞早期克隆扩展（或促进）成前恶性肿瘤疾患；⑤其他遗传学和外因事件的积累；⑥并导致进一步的克隆选择性演变，从而推动最终恶变的进展和转移。辐射的非常重要的随机效应是致癌作用，在整个肿瘤启动、促进与发展过程中，辐射起到了引发因子的作用，它并不是重要的启动因子和进展因子。因此，UN SCEAR认为辐射是一种弱的致癌因素，“约4%的恶性肿瘤死亡人数可归因于电离辐射”，减少人们对辐射致癌的恐惧也应是辐射防护研究的内容之一。

（2）原癌基因与抑癌基因：人类和动物体内含有原癌基因，癌基因的激活产生正向调节信号，抑癌基因产生反向调节信号，恶性肿瘤是原癌基因的正向调节激活和抑癌基因的负向调节失活的交互作用的结果。在细胞的正常生理过程中，癌基因与抑癌基因发挥其正常作用。但是，包括辐射在内的一系列因素可以导致不适当的基因表达，就辐射而言，其诱发的抑癌基因失活或缺失要比有关原癌基因的激活更为常见，抑癌基因功能的丧失对肿瘤的启动和发展都具有非常重要的作用。

（3）基因组不稳定性：辐射产生的基因突变，有些并非是发生在受照射细胞之中，而是受照细胞的子代细胞，甚至是几十代以后，这种突变不是电离辐射直接作用的结果，这一现象就是基因组不稳定性。有报道显示，由受照后存活下来的单个细胞衍生出来的细胞群中，有约10%显示出持续增加的新发基因突变率，这种趋势至少可持续到照射后30代。由基因组不稳定产生的“迟发性”基因突变的分子结构谱与电离辐射所致的基因突变也有明显差别，主要是点突变类型。还有一些研究显示，辐射细胞基因组不稳定性的部分原因是电离辐射作用改变了细胞的DNA修复机制，包括核苷酸切除修复和DNA双链断裂修复机制。通过cDNA芯片、PCR2单链构像多态性和Northern杂交技术等，分析了α粒子照射细胞传代培养中不同时期部分DNA修复基因结构或表达变化，发现辐射细胞在恶性转化早期（5～20代），DNA修复基因ATM、DNA2PKcs的表达就受到抑制，XRCC25基因发生了碱基突变，部分DNA修复基因如MGMT和细胞周期G2PM调控基因发生甲基化导致表达抑制。

以染色体畸变和异二倍体形式表现出来的遗传不稳定性，也在辐射细胞中体现出来，而且非常普遍。我们在分析α粒子诱发的人支气管上皮细胞BEP2D恶性转化细胞核型特征时，发现各癌变克隆细胞系均发生染色体丢失、异位现象，而且发现染色体数目不稳定性是辐射诱发癌变细胞的最显著的遗传学变化特征之一，多倍体核型发生率是呈进行性发展，具体多倍体参数如：对照BEP2D细胞（3%～5%），照射后第5代（7%），照射后第20代（10%），照射后第30代（15%），照射后第35代（20%）。癌变克隆BERP35T4第5代（40.5%），BERP35T4第32代（65%），4倍体以上的核型（染色体数目＞86）高达20%。另外，通过辐射事故患者的长期细胞遗传学变化的追踪观察，发生事故10多年后仍然发现有很高的非稳定性染色体畸变发生率。很显然，细胞/基因组遗传不稳定性在细胞发生恶性转化过程中发挥了重要作用。

（4）辐射的非靶效应：辐射旁效应是指通过细胞接触或细胞间通讯，将直接受辐射细胞的应答传递给周围未受辐射的细胞，后者也表现出与辐射细胞类似的生物学效应，包括细胞凋亡或延迟死亡、基因不稳定性、基因突变以及细胞生长异常等。由于微束照射技术的发展和应用，可以精确的将单个α粒子定点注入某个细胞的特定部位，并且观察到周围临近的未受照细胞也产生类似的辐射效应，如基因突变、细胞凋亡等，从而导致总体辐射效应高于常规理论预期的辐射损伤效应，这就是旁效应。目前关于旁效应的报道绝大部分是α粒子照射细胞的。将辐射粒子打在细胞质部位而非传统认为的辐射DNA靶分子所在的细胞核中，同样能产生旁效应，由此出现了电离辐射非靶效应学说。由α粒子击中细胞质产生的基因突变以点突变为主，类似于自发基因突变谱。

辐射旁效应的生物学意义如何?单纯从旁效应表象来理解，似乎进一步应验了线性无阈假说。如果从其细胞致死效应来考虑，就可能会看到其有益健康效应的另一面。细胞凋亡既是外界因素如基因毒剂作用的后果，也是机体为维持整体的稳态平衡或组织发育、增殖与分化的主动调节反应机制。细胞致死性旁效应，就有可能将受到损伤和处于损伤环境周边的细胞从组织中剔除掉，又不至于影响到组织器官的生理功能。因此，从某种意义上是剔除了潜在的可能发生恶性转化的突变细胞。另一方面，由受照射细胞产生和传导信号给旁边未受照射细胞，使之发生反应，有可能发出和反馈信号给受照射细胞，促进其修复。

有趣的是对细胞核和细胞质这两个部位的辐射所引起的分子结构改变谱明显不同：直接的细胞核辐射主要是大片段的改变；细胞质辐射时类似于自发突变，主要是点突变，这和前面提到的基因不稳定性引起的迟发突变类似，而且这两种类型的改变可能都与细胞内反应性氧化物质的增加有关。

DNA损伤是启动辐射致癌的重要分子事件，而辐射的非靶效应虽然能导致基因突变作用，但也能诱导机体产生适应性反应，因此非靶效应在辐射致癌中是否发挥作用及何种作用尚不清楚。辐射细胞遗传基因组不稳定性，在辐射诱发细胞癌变过程中发挥重要，实验研究证实了辐射能造成细胞DNA修复和周期监测点机制异常。另外，电离辐射细胞中某些与细胞增殖密切相关的基因的表达异常活跃，会导致细胞信号转导机制的异常，使细胞增殖失去调控。从细胞和整体层次上综合来看，人类同时具有多方面的防御机体组织细胞癌变和肿瘤发生的机制体系（如DNA修复、细胞凋亡、免疫监视等），决定了不同个体易感性的差异。总之，辐射致癌是辐射因素与机体交互作用的结果，是一个渐进式的发展过程，发生机制上包括基因组不稳定性和与细胞增殖相关的多个信号转导通路机制的异常。

（二）非电离辐射

紫外线与皮肤肿瘤的发生有一定关系。紫外线是一个完全的致癌因子。它既能引发突变，又有促发、促长作用。紫外线致癌表现为多作用位点、多阶段的复杂过程。紫外线可直接或经过生成活性氧间接作用于DNA、蛋白质、细胞膜这些生物大分子，其中DNA的改变与致癌最密切。紫外线可使DNA形成二聚体、624光产物、链断裂及与蛋白质交联等多种变化。DNA损伤中形成嘧啶二聚体（CPD）占60%，624光产物为35%，胸腺嘧啶乙二醇为3%～4%，胞嘧啶水合物、链断裂以及DNA与蛋白质交联各为1%。由此可见嘧啶二聚体是DNA损伤的主要形式。

CPD形成、基因突变是紫外线致癌的引发阶段，紫外线光子在DNA嘧啶碱基5，6双键部位被吸收，致使双键打开，与同侧相邻碱基联结，形成二聚体。根据碱基的不同，可分为TT、CC、CT。而嘌呤二聚体仅为嘧啶二聚体的1/10。在太阳紫外线照射下皮肤生成二聚体是经常发生的，生物对二聚体有高效的修复系统，经过光修复、切除修复、复制后修复、SOS修复等恢复成单体。损伤过大的细胞导致死亡。而修复失误损伤可固定下来，经复制遗传下去，导致一系列后果。

CPD可发生在DNA很多部位，但不是所有部位的改变都有意义。当发生在对细胞生长、分化起调控作用的基因上，引起癌基因的激活或抑癌基因的失活，则可引发皮肤癌的始动机制。

紫外线还可抑制皮肤的免疫功能，使突变细胞容易逃脱机体的免疫监视，这些都有利于皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌的发生，对引起黑色素瘤也可能有影响。但这种免疫抑制是选择性的，即它只抑制排斥紫外线引发的肿瘤，而其他的免疫功能不受影响。