实体肿瘤的生长、发展、转移及预后好坏均与肿瘤新生血管形成密切相关。肿瘤的生长分为无血管期和血管期。在无血管期，肿瘤仅依靠组织渗透维持其生长，直至大小为1.0～2.0mm，血管期时肿瘤内出现新生毛细血管，从而进一步获得再生能力。如果没有血管供应，单个肿瘤的极限体积大小仅0.2～3mm。肿瘤生长依赖于血管生成的概念始于20世纪70年代Folkman的研究假设，近10年，由于发现了血管生成因子对血管生成的作用，以及血管生成对肿瘤生长和侵袭转移、特别对肿瘤发生的重要影响，血管生成成为近年来肿瘤研究的热点之一，为肿瘤治疗开辟了一个新的思路。
虽然迄今为止，血管生成是一个极复杂的病理生理过程，机制尚不十分清楚。目前观点认为肿瘤血管形成过程：内皮细胞激活；基膜与细胞外基质降解；内皮细胞向肿瘤组织迁移；内皮细胞增殖形成细胞条索；管腔结构及血管外膜形成。肿瘤血管的形成（angiogenesis）除上述从原有血管基础上通过“芽生”的主要方式外，还存在血管发生（vasculogenesis）和血管拟态的方式。血管生成仅在一些特定的条件下发生，正常组织很少发生血管生成，而肿瘤生长对血管生成的依赖性使抗血管生成治疗具有特异性，治疗的不良反应较少。
血管生成是卵巢癌进展和转移的关键因素，早期出现的广泛浸润和转移与肿瘤组织内新生血管的形成密切相关。新生血管不仅促进卵巢癌细胞的生长、增殖、浸润和转移，而且大量不成熟新生血管的产生，伴随通透性增加而引起腹水产生，能加快卵巢癌的进展。除了肿瘤血管生成外，Sood发现卵巢癌拟态血管生成使得卵巢癌的生物行为更趋侵袭和转移性。肿瘤血管生成在宫颈癌和子宫内膜癌的发生发展中也起着重要作用。现已证实，从宫颈上皮内瘤样变（cervical intraepithelial neoplasm，C1N）到浸润癌的过程以及激素依赖型和非激素依赖型子宫内膜癌中均存在血管生成，随着病变加重，癌组织微血管密度（microvessel density，MVD）及多种诱导血管生成的肿瘤性血管生成因子（tumor angiogenesis factor，TAF）显著增加，且与预后密切相关。
1.肿瘤血管生成的调控 肿瘤血管生成的调节对肿瘤血管生成具有重要意义。Hanahan等于1996年提出血管生成的开关平衡假说（angiogenic switch），认为血管形成是自身存在的肿瘤血管生长抑制因子，与肿瘤血管生长因子共同调控的结果。正常组织血管生成的促进因子与抑制因子处于一种动态的平衡之中，从而使得正常组织既不会出现血管的过度增殖，也不会因血管发育不良而出现缺血和坏死。当两者间的平衡状态被打破，血管生成促进因子表达或产生高于血管生成抑制因子时，肿瘤血管便开始形成。由于肿瘤组织中生成新生血管的过程没有受到严密调控，新生血管排列非常不规则，有很多分支和旁路。血管生成过程受到多个因素和多种分子的调控。肿瘤细胞、血管内皮细胞、基质细胞、血细胞或细胞外基质都可以合成血管生成促进因子和抑制因子。在所有这些调控因子中，有2个最重要的血管生成促进因子，那就是血管内皮细胞生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）和成纤维细胞生长因子（Fibroblast Growth Factor，FGF）。
VEGF 家族促血管生成活性最强并在新生血管中对血管内皮细胞具有抗凋亡作用，VEGF在血管的发生（angiogensis）、淋巴管的形成（lymphogenesis）和血管的生成（vasculogenesis）过程中都具有重要的作用。VEGF家族主要包括5个成员，其中VEGF-A又为血管通透因子有很强的促肿瘤血管生成作用。VEGF-C与VEGF-D结构相似，有促进淋巴管形成作用，在卵巢癌的表达与淋巴结的转移有关。VEGF和VEGF受体（VEGFR）家族在大部分的人类肿瘤细胞中表达，在许多妇科肿瘤细胞中呈现高表达，对妇科肿瘤血管生成起重要作用。实验研究表明：在小鼠胚胎发育期，将VEGF基因或VEGFR基因敲除，都将因血管生成受阻而导致胚胎死亡。目前上市的抗血管生成药物大多数都是以VEGF与VEGFR信号转导通路中的关键分子作为药靶而设计的，例如贝伐单抗、兰尼单抗、索拉非尼和舒尼替尼等。
bFGF是最早发现的促血管生成因子。bFGF在体内分布广泛参与了胚胎发育、血管生成、肿瘤生长等多项生理及病理过程。bFGF与其受体结合后，能激活p13K、PLC、ras等多种信号分子，能上调VEGF、FIk-1、uPAR的表达，从而促进内皮细胞有丝分裂、刺激内皮细胞分泌胶原酶、诱导内皮细胞的增殖和迁移管腔结构的形成。
为调节血管生成的平衡，人体内除存在许多促血管生成因子外，同时也存在多种抑制血管生成的因子，其中以血管抑素、内皮抑素在抑制血管生成中的作用最为重要。
2.靶向新生血管生成的抗肿瘤治疗策略
（1）靶向血管生成因子的药物：各种不同的生长因子在血管生成中扮演着关键角色，血管内皮生长因子（VEGF）是促血管生成活性最强的因子，因此VEGF和VEGFR已成为抗肿瘤生物治疗的主要靶点。贝伐单抗（bevacizumab）是目前最具应用前景的重组人源化人鼠嵌合VEGF单抗，由93%人IgG框架和7%鼠抗原结合区组成。它可特异地与VEGF结合，阻止其与血管内皮细胞受体相互作用，从而抑制细胞增殖、迁移。贝伐单抗是由罗氏公司研发并于2004年3月获得了美国食品和药品管理局（FDA）的批准在美国上市，是目前世界上第1个被批准用于抑制血管生长的单克隆抗体药物。
临床研究表明，VEGFR酪氨酸激酶抑制药能够干扰信号传导通路，抑制血管生成，减少肿瘤局部血供，抑制肿瘤的生长和转移。利用可溶性VEGFR-2（sVEGFR-2）不具备跨膜区和细胞内酪氨酸激酶结构区，保留了与VEGF高亲和力的特性，但不具有信号传导功能，能与内皮细胞膜表面VEGFR-2形成异源二聚体，从而阻断VEGF的生物活性是抗血管治疗的有效途径。其他的抗血管新生治疗的单克隆抗体和小分子药物及其分子靶标，见表7-2-1。
（2）抑制肿瘤新生血管生成的药物：此类药物中，血管抑素（angiostatin）和内皮抑素（endostatin）在目前来看最具发展潜力。实验证明人的血管抑素在体内能抑制肿瘤血管内皮细胞的增殖，呈剂量依赖性。血管抑素常用皮下注射，有效安全剂量范围较大且未发现不良反应，未表现出抗原性和细胞毒性，也无耐药性，因此可作为肿瘤治疗的靶标之一。内皮抑素能显著抑制血管生成，有效抑制多种实体肿瘤原发灶和转移灶的生长。其抗肿瘤血管生成作用强于血管抑素，是目前已知的作用最强的内源性血管生成抑制因子（图7-2-1）。
表7-2-1 抗血管生成药物进展及临床应用
图7-2-1 血管生成调节
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