细胞凋亡与肿瘤

肿瘤的发生发展就是细胞凋亡受到抑制和恶性生长不受限制的结果。1972年由Kerr提出的细胞凋亡这一概念用以描述一种在形态学上区别于坏死的死亡方式，是一种高度基因调控的细胞死亡方式，又称细胞程序性死亡（programmed cell death）。通过细胞凋亡，机体清除受损伤的衰老或突变细胞，而不引起或仅引起极轻微的机体微环境损伤或炎症。凋亡对于维持组织内环境稳定，胚胎发育及成人组织、器官、机体的各种生理功能和病理反应等是必不可少。妇科肿瘤性疾病是一个多因素诱发、多因子参与的过程。无论是在不同类型的病理还是在同一病理的不同阶段中，都伴随着细胞凋亡因子的改变。细胞凋亡普遍存在于生物界，既发生于生理状态下，也发生于病理状态下。在肿瘤的发生过程中，诱导凋亡的基因如p53等失活、突变，而抑制凋亡的基因如Bcl-2等过度表达，都会引起细胞凋亡显著减少，在肿瘤发病学中具有重要意义。

1.凋亡的发生　细胞凋亡过程包括以下阶段即诱导启动、细胞内调控和细胞凋亡。首先是诱导过程，诱导细胞凋亡的诱导因子如病毒、细菌、乙醇、缺氧和射线作用等以及凋亡抑制因子的缺乏或失活会激发细胞凋亡。然后通过线粒体引起细胞凋亡通路和死亡受体信号通路，在p53、survivin、p21、Bcl-2、Bax及Bak等多个蛋白参与下进行细胞内调控，激活caspase家族，触发各种酶发生变化，包括蛋白酶、转谷氨酞胺酶、内切酶等，使不同分化和成熟程度的细胞产生凋亡。最后是凋亡小体形成，同时促进吞噬细胞对凋亡小体的吞噬作用。

细胞凋亡的调节因子如下。

（1）Bcl-2基因家族：Bcl-2基因代表一个基因家族包括Bcl-2、Bax、Bcl-x1及Bfl-l等。细胞是否进入凋亡途径，取决于Bcl-2家族中凋亡因子（bax、Bad、Bcl-xs）和凋亡抑制因子（bcl-2、bcl-xl）之间的复杂的平衡状态。Bcl-2抗凋亡机制与线粒体功能有关。Bcl-2家族成员在子宫内膜组织和卵巢肿瘤中有组织特异性，对肿瘤的发生发展起抑制作用。

（2）Survivin基因：Survivin是凋亡抑制蛋白（IAP）家族新成员，具有调节细胞分化和抑制细胞凋亡的功能。Survivin在妇科恶性肿瘤组织中高表达，与肿瘤的恶性度、预后相关，可将其作为预后不良的一项标志。Survivin的表达随着官颈上皮内瘤变级别的升高而增强，其与CIN及官颈鳞癌的关系比Fas、Fas-L和bcl-2等更加密切，更能体现官颈癌的病变过程。在卵巢癌、交界性肿瘤中Survivin的表达率显著高于卵巢良性肿瘤，而且，Survivin的高表达患者总体生存期较短。子宫内膜腺癌和正常子宫内膜组织中Survivin均有表达，但子宫内膜腺癌组织中Survivin明显高于正常子宫内膜组织，且表达程度与子宫内膜腺癌组织的分化程度有关。

（3）Caspase3：研究妇科肿瘤患者原发性肿瘤组织细胞凋亡相关基因IAPs、Bcl-2、Bax、Caspase3的表达发现在妇科恶性肿瘤组织中存在IAPs、Bcl-2基因在卵巢癌、宫颈癌及子宫内膜癌中呈高表达的高表达和Bax、Caspase3基因的低表达，Bcl-2与Caspase3、Bax表达之间呈明显的负相关，与肿瘤的治疗及预后关系密切。

2.诱导凋亡与抗肿瘤　由于细胞凋亡异常在恶性肿瘤的发生、发展中起着重要作用，因此，以选择性地诱导肿瘤细胞凋亡为目标的理论和技术已经成为治疗恶性肿瘤的主要策略之一。实际上，目前临床上采用的放射治疗，大多数化疗药物和生物治疗药主要都是通过诱导细胞凋亡来清除肿瘤细胞。

当前诱导凋亡的研究除放疗和化疗外，通过分子生物学的途径，在肿瘤细胞内导入诱导凋亡的活化基因或降低凋亡的抑制基因的活性来增加杀死肿瘤的敏感性和特异性是现在诱导凋亡的热点。这种基因治疗能以特异性的恢复并增强肿瘤细胞内的凋亡功能达到杀死肿瘤的效应。基因诱导凋亡的机制主要包括激活Fas/FasL信号系统，对促凋亡因子和抑制凋亡的因子进行调控，活化Caspase家族促使细胞凋亡等。在妇科肿瘤的实验研究中用Bcl-2、c-raf-1的反义核酸对卵巢癌及子宫内膜癌有抑瘤作用；用RNAi技术沉默Survivin、Bcl-2基因对妇科肿瘤的治疗均取得很好的效果。

另外，通过小分子化合物、抗体、激素、细胞因子和高温来特异性激活肿瘤细胞凋亡途径，改变肿瘤细胞凋亡的阈值也已经成为增加肿瘤敏感性、提高疗效研究的主要内容。总之，研究细胞凋亡机制的目的之一就是利用分子生物学手段，在详尽了解某种特定肿瘤中细胞凋亡通路受阻之后，有针对性设计特异性的化疗药物，以诱导和促进细胞凋亡的发生，提高肿瘤治疗的特异性和敏感性，达到有效治疗肿瘤的目的。