子宫体肿瘤基因变化

大部分子宫体恶性肿瘤为子宫内膜腺癌，流行病学调查和临床分析显示子宫内膜癌可根据其临床和病理特点而被分作两种类型，即Ⅰ型子宫内膜癌和Ⅱ型子宫内膜癌。Ⅰ型子宫内膜癌的特点包括曾有过无对抗的雌激素的激动史，为分化良好的子宫内膜样癌，诊断时多为临床早期，预后良好。与此相反，Ⅱ型子宫内膜癌为低分化的非子宫内膜样癌，诊断时多已为临床晚期，生存期较短。绝大多数子宫内膜癌为散发性的，占90%或以上，仅少数为遗传型子宫内膜癌。

p53抑癌基因的失活是子宫内膜癌中常见的基因改变。在正常的子宫内膜和子宫内膜良性病变中，p53蛋白染色均为阴性，而子宫内膜腺癌中它的阳性染色的显示率为21%。进一步临床分期分析显示，早期（Ⅰ、Ⅱ期）子宫内膜癌的染色阳性率不高，为9%，而晚期（Ⅲ、Ⅳ期）中达41%。检查p53染色阳性的肿瘤中的p53基因序列，发现均有编码序列的突变，突变点位于高保守区，而且绝大部分只存在突变的等位基因，提示原生型等位基因可能已丢失，在无p53过高表达的肿瘤中，第5～8个外显子维持其原生型序列。另外，p53的过高表达也与其他一些预后因素相关，包括组织学上为非内膜样腺癌，细胞分化差，有子宫肌深层浸润，腹腔液细胞检查阳性，子宫颈内管受累，有子宫外转移，淋巴结转移、或孕酮受体阴性者，过度表达的阳性率也高。进一步需研究p53的过高表达和肿瘤期别的明显相关，这是否由于肿瘤发展过程中遗传性改变的逐渐积累，还是因为p53的改变赋予更加恶性的表型。

表7-4-1　卵巢上皮癌中的基因变化

PTEN基因的异常发生在30%～50%的子宫内膜癌中，多数因其第2个拷贝的缺失而引起PTEN功能的丧失，也见有插入和无义的突变，而PTEN的错义突变仅见于少数的子宫内膜癌中，PTEN本身编码一个磷酸酶而对抗细胞激酶的活性，PTEN在子宫内膜癌中的失活伴同pI3激酶活性的增加，导致其下游基质Akt的磷酸化。PTEN的突变常常伴同早期的预后良好的子宫内膜样子宫内膜癌。PTEN的突变也见于20%的子宫内膜增生过长中，提示它是某些子宫内膜样癌中的早期改变。

已知遗传性的DNA错配修复基因与遗传性非息肉性结肠癌（HNPCC）综合征有关。子宫内膜癌为第二常见的患HNPCC妇女所伴同的恶性肿瘤。这些肿瘤患者的特点是基因组中有多发的微型卫星体重复片段的突变。不过这些微卫星体不稳定性也见于20%的散发性的子宫内膜癌。微卫星体不稳定性较多存在于子宫内膜样子宫内膜癌。DNA修复基因的突变仅见于一小部分伴同微卫星体不稳定的子宫内膜癌，在这些肿瘤中常见到的是由于启动子甲基化而令错配修复基因MLH1的功能静止，DNA错配修复的丧失可以加速细胞恶性转化的过程。

已经发现CDC4基因的突变影响细胞周期过程中环素E表达的调节。约16%的子宫内膜癌中存在CDC4的突变并伴原生型等位基因的缺失，这一基因的改变多见于低分化、有淋巴结转移的子宫内膜癌中。一般推测CDC4作为抑癌基因是通过限制环素E活性而抑制细胞过度增殖。

某些癌基因的改变已被证实也在子宫内膜癌中出现，但不如抑癌基因失活之常见，HER-2/neu的过度表达见于10%～15%的子宫内膜癌。常伴同于晚期肿瘤和不良结局。乳头状黏液性子宫内膜癌有见过度表达HER-2/neu，提示它可以作为一个治疗的靶标。但迄今为止尚未显示抗HER-2/ neu抗体Herceptin对于子宫内膜癌的效用。

fms基因编码一种酪氨酸激酶作为巨噬细胞克隆刺激因子（M-CSF）受体，它的过度表达被发现存在于一些低分化的晚期子宫内膜癌，并且与癌细胞的肌浸润深度相关。检查子宫内膜癌中ras基因的表达，结果显示该基因的过度表达与肿瘤细胞的病理分级有关联，在1级肿瘤中的阳性率为18%，而在2～3级肿瘤中阳性率明显增高达45%。表7-4-2总结了已报道的有关子宫内膜癌中所出现的一些癌基因和抑癌基因的改变。

表7-4-2　子宫内膜癌中的基因变化

全miRNA组在子宫内膜样子宫内膜癌中的表达分析发现多达30个miRNA的异常表达，其中有一组miRNA的表达异常并与肿瘤的期别，子宫肌浸润程度，肿瘤的复发和淋巴结的受累呈明显相关。预计有68个基因可能是这30个miRNA在子宫内膜样子宫内膜癌中靶基因。关于这些miRNA在子宫内膜癌之形成与浸润过程中的作用尚在继续研究中。