卵巢浆液性交界性肿瘤

浆液性交界性肿瘤(serous tumor of low malignant potential/serous borderline tumor)。占卵巢浆液性肿瘤的10%～15%。年龄跨度很大，而且有相当一部分是孕龄妇女，诊断的正确与否直接影响临床治疗手术方式的选择，进而影响患者生育能力和生活质量。该类肿瘤具有独特的生长方式和特殊的生长规律，它虽不是恶性肿瘤，但是能发生腹膜种植性病变，并可为浸润性种植，因此此类病变值得关注。

（一）浆液性交界性肿瘤

浆液性交界性肿瘤(serous tumor of low malignant potential/serous borderline tumor)。为卵巢潜在低度恶性浆液性肿瘤。增生的浆液性上皮细胞的非典型性比良性浆液性肿瘤明显，细胞形态界于良性和恶性肿瘤之间，但无间质浸润。

1.流行病学　浆液性交界性肿瘤患者较浆液性腺癌患者年轻10～15岁，患者平均年龄为38岁（范围从17～77岁）。30%～50%的浆液性交界性肿瘤为双侧性。

2.临床特点　患者多无症状。如有症状，主要表现为盆腔包块或腹部不适或由于囊性肿瘤破裂或扭转而出现腹痛。28‰的年轻患者可能表现为不育症。

3.大体检查　肿瘤体积大小不一，可为单房、多房囊性、囊性或实性（图8-9-1）。囊内都可见乳头状赘生物。出血、坏死少见。囊腔内通常含浆液性液体，偶尔也可为稠厚的黏液。30%浆液性交界性肿瘤位于卵巢外表面，约30%兼有囊内及表面外生性生长的乳头，2/3可发生腹膜种植。

4.组织病理学　与浆液性囊腺瘤不同，浆液性交界性肿瘤中上皮增生形成乳头或微乳头结构，也可为脱落或漂浮的上皮细胞簇。它与浆液性癌的最主要区别是缺乏破坏性间质浸润。增生的上皮细胞呈轻到中度的不典型性，可以为浆液性立方状，柱状细胞，纤毛细胞或者鞋钉样细胞。核分裂象通常较少。浆液性交界性肿瘤也可出现砂砾体，但远少于浆液性腺癌（表8-9-1）。

图8-9-1　浆液性交界性肿瘤(大体)

A.肿瘤呈单房囊性，部分囊壁明显增厚，囊内壁部分区光滑，部分灰黄色，呈乳头状；B.囊内壁可见灰黄色乳头状实性区域

根据结构的不同，分为经典型（90%）和微乳头/筛状型（5%～10%）。微乳头/筛状型与经典型相比，较多累及双侧和卵巢表面以及腹膜种植和复发，更多处于疾病晚期。但综合大量资料分析，两者的预后无明显差异。

表8-9-1　浆液性交界性肿瘤的组织学特点

（1）经典型：瘤细胞排列成分级乳头状结构。分级乳头是指较粗乳头逐级变为纤细乳头。乳头表面被覆上皮成簇状或复层，肿瘤细胞可脱落。瘤细胞柱状或立方形,可有纤毛，胞质嗜酸性，核呈轻-中度异型性，核分裂少见。乳头中可见钙化。有学者认为如果上皮的细胞异型性明显（3级核），而无间质侵袭者，诊断为上皮内癌或原位癌（图8-9-2）。

（2）微乳头/筛状型：为WHO（2003）提出交界性肿瘤的新类型。乳头从囊腔的内表面、卵巢表面或大乳头表面直接发散出来，乳头细长，没有分支、互不融合、呈水母头样的外观。微乳头的长度至少是其宽度的5倍，乳头轴心间质少或无。乳头被覆立方细胞，核圆形，胞质少，核呈轻至中度异型性，常有小核仁而无纤毛（经典型细胞多有纤毛）。在微乳头型中，部分上皮排列成复层并呈筛状结构，故也称此型为微乳头/筛状型（图8-9-3）。

微乳头/筛状型常与经典型混合存在。因此规定至少在一张病理切片中，微乳头/筛状结构应融合成片，大小达5mm，无经典型成分掺杂，才能诊断为微乳头型。如果有多灶上述病变，但单个病灶的范围不达上述标准者，仍诊断为经典型。

如果肿瘤以腺纤维瘤/囊腺纤维瘤的腺体和内衬的浆液性交界性肿瘤的上皮细胞为特征，则诊断为浆液性交界性腺纤维瘤和囊腺纤维瘤。

部分浆液性交界性肿瘤可以具有与透明细胞癌类似的鞋钉样细胞，具有鞋钉样细胞的浆液性交界性肿瘤需要和细胞透明细胞癌鉴别。但这些鞋钉样细胞一般异型性不明显，免疫组化学显示局灶WT阳性和ER阳性，而透明细胞癌WT和ER阴性。

（3）妊娠相关的卵巢浆液性交界性肿瘤：妊娠相关的卵巢浆液性交界性肿瘤的形态学特点包括更显著的上皮增殖，上皮不典型性程度增加，可以出现大量嗜酸性胞质的细胞，并可见黏液分泌，出现微侵袭的频率更高。

图8-9-2　浆液性交界性肿瘤

A.上皮增生形成复杂分支状乳头，无间质浸润；B.高倍镜示增生的上皮细胞呈簇状，形态呈中度非典型性

图8-9-3　浆液性交界性肿瘤-微乳头型；乳头细长，没有分支、互不融合

（4）表面浆液性交界性肿瘤（serous surface tumor of low malignant potential/serous surface borderline tumor）：约占浆液性交界性肿瘤的10%。是卵巢浆液性交界性肿瘤的一个变异型。肿瘤自卵巢表面呈水螅样外生性生长，瘤体由浆液性交界性肿瘤细胞构成纤细的乳头组成。该型需要和卵巢以及腹膜的乳头状间皮瘤鉴别。

（5）浆液性囊腺瘤伴交界性病变 (serous cystadenoma with focal borderline tumor): 如果肿瘤同时含有良性囊腺瘤和交界性成分，在充分取材的前提下，M.D.Anderson 肿瘤中心的标准为只要见到浆液性交界性肿瘤的成分，就可诊断为交界性病变。如果为浆液性良性囊腺瘤中具＜10%的交界性病变者，则诊断为浆液性囊腺瘤伴“局灶”交界性病变，超过10%含量的则诊断为交界性肿瘤（图8-9-4）。

（二）伴微侵袭的浆液性交界性肿瘤

伴微侵袭的浆液性交界性肿瘤 (serous tumor of low malignant potential with microinvasion /serous borderline tumor with microinvasion):形态与不伴微侵袭的浆液性交界性肿瘤相似，但卵巢间质中可见单个瘤细胞、一个或多个非典型瘤细胞簇，微浸润病灶的面积不超过10mm2。10%～18%的Ⅰ期和55%的Ⅱ～Ⅳ浆液性交界性肿瘤可出现微侵袭。患者年龄17～83岁，中位年龄为34.5岁。部分病例可发生在妊娠期，发生于妊娠期的肿瘤出现间质微侵袭的比率更高。主要症状为盆腔包块或疼痛。患者就诊时60%为ⅠA期，13%为ⅠB期，5%为ⅠC期，8%为ⅡC期，10%为Ⅲ期（主要为ⅢC期），2.5%为Ⅳ期（肝转移）。

图8-9-4　卵巢浆液性囊腺瘤伴交界性病变

被覆良性上皮（右侧箭头）的囊腺瘤背景上见到小灶的交界性病灶（左侧箭头）

1.病理检查　组织病理学主要诊断依据为间质中出现单个或成簇的微浸润瘤细胞灶。微浸润灶常位于间质空隙处，10%病例可出现血管周围间质的浸润。关于微侵袭的范围无统一意见，但一般采用单个病灶线性长度＜3mm或5mm，或面积＜10mm2。需要注意，若有多个浸润灶，不叠加计算。如果病变超过微侵袭范围者应诊断为癌。间质微浸润可以有5种模式。

（1）嗜酸性细胞模式（图8-9-5）,是最常见的侵袭模式。可见单个瘤细胞或细胞团穿破上皮层基底膜，脱离上皮层侵入乳头状间质。瘤细胞形态与邻近的非浸润性交界性肿瘤一致，胞质丰富，嗜酸性，核增大，具轻度至中度异型性，并有明显的核仁。瘤细胞周围常绕有空晕。其他侵袭形式少见。

（2）筛状的腺体。

（3）简单或小的分支状乳头。

（4）复杂的，分支状微乳头。此型微侵袭可能和疾病演进到低级别浆液型癌有关。

(5）大乳头。瘤细胞立方、柱状或核质比例高的多角形或有较丰富的嗜酸性胞质及明显的核仁，核有轻度至中度异型性。

图8-9-5　伴微侵袭的浆液性交界性肿瘤

卵巢间质见单个胞质嗜酸性瘤细胞

在同等分期和同样类型的腹膜种植情况下，比较有或没有间质微侵袭的交界性肿瘤，或者比较经典型以及微乳头型，其预后没有差异显著性。但是发生侵袭性种植的微乳头型浆液性交界性肿瘤愈后不好。一些伴有微侵袭病灶的I期患者可以演变成进展期疾病；微侵袭对高分期的患者来说是个风险因子。在部分交界性肿瘤，尤其是有微乳头结构者，部分区域可以看到低级别或者高级别浆液性癌。因此，对于交界性肿瘤，要牢记，足够的取材是非常必要的。对11例伴有微侵袭的患者长期随访发现，5年生存率为100%，10年生存率为86%。对于年轻的希望保留生育能力的患者，目前通用的治疗方案是单侧输卵管卵巢切除术。Laurent等人总结认为对具有间质微浸润（不包括微乳头模式）的浆液性交界性肿瘤外科保守治疗是安全的。

部分浆液性交界性肿瘤可发展成低级别浆液性癌，极少数病例甚至进一步演变为高级别浆液性癌，如果出现细胞学异型（细胞体积增大，嗜酸性胞质，圆核，核仁明显），破坏性间质浸润，出现间质增生反应，侵破被膜则诊断为浆液性癌。侵袭生长的细胞缺乏calretinin+的间皮细胞，巢周围没有CD34+的成纤维细胞围绕，但出现α-平滑肌肌动蛋白阳性的成纤维细胞。

2.腹膜种植　20%～30%的浆液性交界性肿瘤会发生腹膜种植。之所以称它为种植，而不考虑为转移，因为种植病灶组织学与卵巢的原发交界性肿瘤相似，细胞形态不符合浆液性癌的特点。腹膜受累多见于卵巢表面有乳头状病变者。但也有人持不同意见，这种改变究竟是原发性卵巢病变对腹膜的真正种植，即由卵巢表面病变细胞脱落种植于腹膜表面，并进行瘤性生长，还是腹膜不同部位的原发瘤变迄今尚无定论。两者可能均存在，而仅是发生在不同的病例。

浸润性种植的患者预后较差，50%可复发，10年生存率仅为35%。以往的研究认为非浸润性种植对患者的10年生存率几乎没有影响，但近年来M·D·安德森肿瘤中心的Silva等人通过长期随访发现44%的伴非浸润性种植的浆液性交界性肿瘤会复发，其中10%的患者在治疗后5年内复发，19%在5～10年复发，10%在10～15年复发，5%在15年后复发。而且微乳头/筛状型与复发相关。

3.非侵袭性种植　浆液性增生上皮累及腹膜表面，或扩展到网膜脂肪小叶间的纤维性间隔，但没有无间质侵袭。可分为“上皮型”（图8-9-6）和“促纤维增生型”（图8-9-7C）。“上皮型非侵袭性种植”表现为乳头状的卵巢浆液性上皮增生病灶，病灶位于间皮下空隙，未侵入间质。“促纤维增生型”的特点是病变处纤维组织增生明显，局部增厚，纤维组织内可见少量乳头、腺体或单个细胞。腺体一般小而圆，被覆单层上皮，矮立方或鞋钉状，胞核轻度异型性，有时很像增生的间皮细胞。

图8-9-6　卵巢浆液性交界性肿瘤的非浸润性腹膜种植-上皮型

网膜组织中见到小团分支乳头状种植灶，未侵犯周围脂肪组织

促纤维增生型非侵袭性种植需要和具有增殖性反应的浸润性种植鉴别，其区别在于前者多不侵入间皮下的固有组织，腺体无侵袭的生长方式及恶性的细胞学特征，病灶与周围增生的纤维组织之间没有明显的间隙（图8-9-7C）。单个的种植细胞一般也无不良的预后，仍属于非侵袭性种植。非侵袭性种植的预后较好。与无种植的浆液性交界性肿瘤的预后无明显差异。

4.侵袭性种植　为增生的浆液性上皮不规则的侵入腹膜深部的固有组织（侵入部位常为大网膜）并引起周围肉芽肿性反应或纤维性增生（图8-9-7）。侵入的肿瘤可呈微乳头状、实性巢状或筛状，肿瘤细胞核浆比高，形态似低级别的浆液性癌，侵袭种植病灶与周围纤维组织之间常可见到一空晕（图8-9-7A，B）。侵袭性种植者的预后较非侵袭性种植者差。其复发率达50%以上，存活率为66%（随访7.4年）。Kurman等人认为有侵袭性种植的浆液性交界性癌应该归为低级别浆液性癌。

图8-9-7　卵巢浆液性交界性肿瘤的网膜浸润性腹膜种植和非浸润性腹膜种植：种植灶向下侵犯腹膜，与脂肪组织分界不清

A.左侧箭头指示处可见小灶浸润性种植的交界性肿瘤细胞簇，右侧箭头指示非浸润性腹膜种植；B.高倍镜示典型的浸润性种植灶形态特点，乳头状种植病灶与周围的纤维结缔组织之间有一空晕；C.非浸润性种植灶可见肿瘤性腺体周围的促结缔组织生成反应，肿瘤性腺体和结缔组织之间没有间隙

浸润性种植需要与卵巢表面上皮包涵腺体和卵巢内输卵管内膜异位鉴别。卵巢表面上皮包涵腺体以纤维性间质内分布小的、圆形腺体为特征，腺体内衬扁平、低柱状细胞，细胞无异型及核分裂象。卵巢输卵管内膜异位症少见，其发生率不及浸润性种植的1/5～1/10，也以小而圆的腺体为特征，但可形成乳头。并且内衬典型的输卵管上皮细胞（纤毛细胞、分泌细胞及插入细胞）。

大网膜是浸润性种植最常见的部位，外科医师必须取足够的大网膜组织以保证病理医师能够区别浸润性和非浸润性种植。如果送检活检标本缺乏周围组织时，病理医师有时可能因病变易于剥离而作出肿瘤是非浸润性的推断。此外，浸润性种植的上皮细胞呈异质性，在不同的区域可能混合存在不同类型。因此，活检取材时注意尽可能多地取种植灶。病理医师要对肉眼看似乎正常的大网膜病灶，充分取材。

5.淋巴结受累情况　有7%～23%的交界性浆液性肿瘤可发现淋巴结内浆液性上皮增生，形态多样。其累及淋巴结部位的频率依次如下：主动脉旁、盆腔、髂血管旁、闭孔及大网膜。淋巴结内病变可以为以下几种。

（1）良性腺性包涵性囊肿。也称输卵管上皮异位,囊肿被覆上皮常有纤毛。病变常位于淋巴结被膜内或纤维性间隔中。多为意外发现，可见于5%～25%无卵巢肿瘤的女性淋巴结中，可能在交界性浆液性肿瘤中发生率更高，一般认为无临床意义。

（2）淋巴结病可以是同卵巢原发肿瘤形态一致的病灶，呈单个或成簇的细胞，非分支乳头状或微乳头状,病灶可能是由卵巢肿瘤转移而来。

（3）淋巴窦中也出现像交界性浆液性肿瘤细胞团，同时见到良性腺性包涵性腺囊，其临床行为为良性，病变可能来自淋巴结原位，而非卵巢交界性浆液性肿瘤的转移。

（4）少数病例淋巴结中可见到低级别甚至高级别的浆液性癌灶，伴淋巴组织实质的破坏，但在卵巢或其他部分可无侵袭性癌。此淋巴结也可同时伴有良性包涵性腺囊，提示癌性病变可能是源自淋巴结内的输卵管上皮异位。

（5）淋巴窦中出现单个或成片的胞质嗜酸性的，类似浆液型交界性肿瘤微浸润中的细胞，有人认为是良性的间皮细胞，必要时可借免疫组织化学加以辨认。

淋巴结受累并不影响浆液性交界性肿瘤患者的总体生存。但淋巴结内＞1mm的结节性交界性肿瘤细胞团的出现，与无瘤生存期缩短或提前复发有关。

多数淋巴结受累的患者都有腹膜种植，局限于卵巢的肿瘤或者没有累积卵巢表面的交界性肿瘤很少有淋巴结累及，微侵袭性交界性肿瘤组织内淋巴管内常见到肿瘤细胞团，但却少见淋巴结累及，同时发现有淋巴结累及和无淋巴结累及的肿瘤内淋巴管密度没有差异显著性，提示淋巴结累及可能是通过腹膜而不是原发肿瘤瘤体内淋巴通路。

6.预后及预测因素　浆液性交界性肿瘤很少呈恶性行为。需要注意的是5年生存并不等于完全治愈，患者仍然可以较晚的发生复发。DNA非整倍体，高核分裂指数以及微浸润和（或）微乳头/筛状性浆液性癌亚型和复发有关。少部分浆液性交界性肿瘤可以发展成为低级别浆液性浸润癌（low grade serous carcinoma）。与浆液性癌不同，浆液性交界性肿瘤对铂类药物的化疗无明显反应。主要的死亡原因是并发的肠梗阻、输尿管梗阻、转化成浸润癌、败血症和其他治疗并发症。

目前比较明确的与预后相关的因素主要为肿瘤分期，手术后肉眼残余病灶，腹膜的侵袭性种植和肿瘤细胞的DNA倍体。

（1）肿瘤分期：预后主要和分期有关。约70%的浆液性交界性肿瘤为FIGOI期，10%为Ⅱ期，20%为Ⅲ期，＜1%为Ⅳ期。Ⅰ期浆液性交界性肿瘤临床预后好，5年生存率达90%～95%，10年生存率也较高。Ⅲ期浆液性交界性肿瘤，即扩散至腹腔外发生腹膜种植者，其5年为存率在55%～70%。

（2）手术后肉眼残余病灶：多数研究表明残余病灶是预测复发和生存的重要因素。

（3）腹膜的侵袭性种植：侵袭性种植者的预后较非侵袭性种植者差。其复发率达50%以上，存活率为66%。非侵袭性种植存活率为95.3%。

（4）DNA倍体：DNA倍体的细胞分光光度测定对肿瘤的预后有预测价值。95%浆液性交界性肿瘤为DNA 2倍体，显示干细胞特征的浆液性交界性肿瘤多为非整倍体，其复发率和病死率都较高。对于有腹膜种植者，DNA分光光度法也有重要的预后意义，DNA非整倍体的种植者预后差。

7.体细胞遗传学　遗传学研究发现，浆液性交界性肿瘤的遗传学改变与高级别浆液性乳头状浸润性腺癌明显不同，但与低级别浆液性癌有较多相似的遗传学改变。至少有一部分浆液性交界性肿瘤的发生和发展为以下途径：良性增生性肿瘤（serous cystadenoma）→浆液性交界性肿瘤（serous borderline tumor）→低级别浸润性浆液性癌（low grade serous carcinoma）。浆液性交界性肿瘤和低级别浆液性癌中具有相同的K-RAS、B-RAF的突变特征为在大约2/3的浆液性交界性肿瘤、和低级别浆液性癌中会出现KRAS基因编码区12和13或者B-RAF基因编码区599的突变。这和发生在黑色素瘤和结肠癌中的突变极为相似，结肠癌中常发生K-RAS的突变，黑色素瘤中则出现N-RAS的突变，而这些病变的癌前病变-腺瘤性息肉及色素痣中也会发生与其相同的基因突变。RAS、RAF突变可能仅涉及肿瘤发生的早期阶段，而且这种突变并不足以导致肿瘤的恶性转变。有趣的是，这3种肿瘤没有一种肿瘤会同时出现RAS和RAF2种基因的突变，这提示K-RAS、B-RAF在肿瘤发生中可能具有相同的作用。K-RAS、B-RAF突变的生物学作用很有可能是通过细胞外信号调节激酶（MAPK）的激活所介导。RAS/RAF/MEK/MAP信号通路的激活依次调节在肿瘤形成中起重要作用的下游区靶点。另外，多数典型的浆液性交界性肿瘤和微乳头型/筛状型浆液性交界性肿瘤没有T p53基因的突变，而在浸润性浆液性腺癌中T p53基因的突变率高达88%。X染色体长臂LOH为浆液性交界性肿瘤的特征，而在低级别浆液性腺癌中却很少见。

虽然大部分浆液性交界性肿瘤很少转化为恶性类型，但是还是有部分浆液性交界性肿瘤会演进为低级别浆液性癌（图8-9-8），极少数继而发展为高级别浆液性癌。DNA芯片分析和免疫组织化学染色表明，交界性肿瘤与卵巢浸润性癌表达明显差异的基因包括CCNE1，CAS，CKS1，FLIP和TNFR1A。