子宫内膜癌前期病变

1.子宫内膜癌前期病变的命名与分类　子宫内膜癌根据发病机制以及病理形态学特征可以分为两型，即Ⅰ型和Ⅱ型子宫内膜癌。Ⅰ型子宫内膜癌是由于雌激素长期刺激所引发，属雌激素依赖性肿瘤，典型组织学类型是子宫内膜样癌。Ⅱ型子宫内膜癌的发生与雌激素的关系较少，多见于绝经后妇女，常常伴有p53肿瘤抑制基因的突变，具有代表性的组织学类型是浆液性癌。由于两型子宫内膜癌的发病机制及病理形态的不同，其癌前期病变也各不相同，以下分别列述。

（1）Ⅰ型子宫内膜癌的前期病变：正如上述所书，Ⅰ型子宫内膜癌是由于雌激素长期刺激所引发的，而雌激素刺激所诱发的早期子宫内膜病变是子宫内膜增生，也被称为子宫内膜增殖症。早期对于子宫内膜增生的分类与命名非常混乱，没有公认统一的命名，直到1986年Kurman和Norris根据子宫内膜增生病变中的组织结构以及细胞学表现提出一种新的分类方法，这一分类方法在1987年被国际妇科病理协会（ISGP）所采纳，并且逐渐被妇产科病理学界所接受。1994年版以及2003年版的WHO女性生殖道肿瘤分类中子宫内膜增生分类与命名均采用的是Kurman和Norris提出的分类方法。这一分类法将子宫内膜增生分为4类（表8-10-3），首先根据增生子宫内膜的结构分为单纯性和复杂性，再根据腺上皮细胞的改变分为典型性和非典型性。

表8-10-3　WHO子宫内膜增生分类 (1994/2003年版)

从严格意义上讲，并非所有类型的子宫内膜增生都是癌前期病变，有研究显示：不伴有非典型增生的子宫内膜增生，仅有1.6%的病例进展为癌，而伴有非典型增生者(包括单纯性和复杂性增生)，随后发展为癌的比例则达到23%，因而这型子宫内膜增生与Ⅰ型子宫内膜癌的关系更为密切。

尽管WHO（1994/2003年版）分类法目前被普遍采用，但仍也有很多不尽人意之处。首先，这一分类方法过于复杂，因而其诊断的可重复性较差，在不同的病理医师之间，甚至同一病理医师自身在诊断中的重复性都较低。其次，应用这一分类法对子宫内膜刮宫标本进行诊断，在随后切除的子宫标本，其诊断的一致性以及预测有无子宫内膜癌发生的概率都不理想。造成两者的不一致性，有很多原因，其中最主要的因素是由于WHO分类法过于强调细胞的非典型性，而忽视了结构的变化。然而，很多原因都可能导致子宫内膜上皮细胞的变化，例如受激素环境影响、修复性变化以及化生等都可导致细胞核增大、异型，甚至出现核分裂象。相反，有时高分化子宫内膜样腺癌细胞的异型还没有子宫内膜非典型增生明显，所以仅根据细胞的异型来界定子宫内膜增生病变的性质，可能会造成过诊断或漏诊断，从而使其预测进展为癌的准确性较低。除此之外，根据WHO（1994/2003年版）分类法诊断子宫内膜增生，并不能区分出何种类型的增生为良性子宫内膜增生，何种类型的增生才是真正意义上的癌前病变。

鉴于上述诸多因素，2000年Mutter及其国际子宫内膜合作组提出了一种新的分类方法：称为EIN（endometrial intraepithelial neoplasia，子宫内膜上皮内瘤变）诊断术语（表8-10-4）。这一分类结合了组织形态学，计算机形态测量、分子遗传学、细胞生物学以及临床随访资料，并采用D-score计分，计算包括间质体积百分比（VPS）、最短核轴标准差、腺体外表面密度等在内的数据。该诊断分类将子宫内膜病变分为3大类：第1类为良性子宫内膜增生，是由于雌激素长期作用所致，激素治疗有效，发展成癌的危险性可忽略不计；第2类为EIN,为真正意义上的Ⅰ型子宫内膜癌的癌前期病变；第3类为子宫内膜样癌。研究显示诊断EIN的重复性评分（Kappa评分）在不同病理医师之间和病理医师自身的差异不大。

虽然，EIN分类可以将子宫内膜增生病变分出良性与癌前期病变，并且诊断为EIN的病例其后发生癌的比例明显高于诊断为非典增生者，一项研究显示诊断为EIN的妇女，在随后1年内发生子宫内膜样癌的比例高达41%。但自2000年EIN分类提出至今也已经近10年，其推广及认可程度并不理想。2003年版WHO女性生殖道肿瘤分类中关于子宫内膜增生病变的分类仍沿用由Kurman 和Norris提出的4种分类法，但在探讨子宫内膜癌和癌前病变的分子遗传学改变时提到了EIN的诊断术语，并列出了EIN的诊断标准。研究发现多数WHO分类法中的复杂性增生伴非典型增生与EIN是相互重叠的，但并非所有复杂性增生伴非典型增生都是EIN，因为两种分类方法所采用的诊断标准并不相同。无论病理医师采用何种分类及命名方法，临床医师应了解EIN是子宫内膜样癌的癌前期病变，并且大多数子宫内膜复杂性增生伴有非典型增生也与Ⅰ型子宫内膜癌有着密切的关系，在临床工作中应做出相应处理。

（2）Ⅱ型子宫内膜癌的前期病变：与Ⅰ型子宫内膜癌所不同，有关Ⅱ型子宫内膜癌的前期病变一直存在着争议。1992年Sherman等描述了一组子宫内膜浆液性癌，他们观察到有89%的病例在邻近肿瘤周围的子宫内膜表面有类似于浸润性浆液性癌的恶性细胞肿瘤，他们将其命名为“上皮内癌”。随后陆续有类似的研究和报道，并且有作者将这种病变命名为“子宫内膜原位癌”。到1995年Ambros等提出了“子宫内膜上皮内癌”（endometrial intraepithelial carcinoma，EIC）的名称，其组织学特征是在萎缩的子宫内膜背景下，明显异型的肿瘤细胞替代子宫表面上皮或浅表的子宫内膜腺体，但不出现子宫肌层及间质的侵犯。WHO分类也推荐采用浆液性EIC来命名这种浅表性浆液性癌，并且将其归入子宫内膜浆液性癌的前期病变。但越来越多的研究发现，EIC常与浸润性浆液性腺癌共同存在，有些病例还可以出现直径＜1cm局灶间质侵犯。临床上，即使是不伴有浸润性浆液性癌的EIC，也可以出现子宫外的播散，例如盆腔及腹膜的播散性病变。因此，将EIC作为癌前期病变看待是不恰当的，因为EIC同样具有高度侵袭性，所不同之处，在于病变表浅而微小，因此有人主张使用子宫表层癌（uterine surface carcinoma，USC)，或微小子宫浆液性癌（minimal uterine serous carcinoma，MUSC)来命名这类病变。临床医生特别应该清楚子宫内膜上皮内癌（EIC）不同于其他部位的上皮内癌或原位癌，患者的预后并不是依据子宫内病变是否表浅以及有无间质浸润来决定的，而是取决于手术后的临床分期。因此，如果在活检，刮宫以及息肉切除标本中明确含有这类病变时，应该实行全子宫切除，双侧附件切除，同时送检盆腹腔冲洗液，病理医师也应全面检查这些送检的标本，以便于进行准确的临床分期。

表8-10-4　EIN诊断术语

那么什么才是子宫内膜浆液性癌真正的前期病变？近年来Zheng等提出了子宫内膜腺体的异型增生（endometrial glandular dysplasia，EmGD）是子宫内膜浆液性癌的前期病变。他们观察到在EIC病变周围经常可以看到单个腺体或子宫内膜表层的扁平上皮出现细胞的异型，但其异型程度不及EIC病变。并且在近期的研究中，他们还发现EmGD具有与子宫内膜浆液性癌相似的分子遗传学改变，即也常常发生p53突变。这一观点正在被接受。

2.子宫内膜癌前期病变的病理形态学特征

（1）Ⅰ型子宫内膜癌前期病变的病理学特征：子宫内膜非典型增生显示增生的子宫内膜腺上皮细胞出现非典型性，腺上皮细胞排列失去极向，细胞核呈椭圆形而不是细长形，有时呈圆形，核膜不规则，核仁明显，增大而不规则，染色质增粗,常常出现多少不等的核分裂（图8-10-10）。子宫内膜非典型可根据腺体结构的特征以及其与间质的比例情况，分为单纯性增生伴非典型增生和复杂性增生伴非典型增生，以后者更为多见。

子宫内膜上皮内瘤变（EIN）的组织学诊断标准要依据几种形态学表现来确定：组织结构腺体、细胞学改变、病变的体积以及除外相似的子宫内膜良性和恶性病变（表8-10-5）（图8-10-11）。

（2）Ⅱ子宫内膜癌的前期病变：正如前述EIC并非真正的浆液性癌的前期病变，但这里仍对其组织形态学特征作介绍：EIC主要表现为子宫内膜表面和腺上皮被类似于浸润性浆液性癌的恶性细胞所替代，细胞可以排列成单层或覆层，也可形成丛状，芽状，鞋钉状以及短的微乳头状结构（图8-10-12A）。免疫组织学染色，这些异型肿瘤细胞对p53呈强阳性表达(图8-10-12B）。

而EmGD有可能是子宫内膜浆液性癌的真正前期病变，它表现为子宫内膜的浅表层的单个腺体或小灶腺体，或是子宫内膜的表面出现具有一定异型程度的细胞，但细胞的异型性不如EIC（图8-10-13A）。免疫组织化学染色显示Ki-67细胞增生指数以及p53阳性表达程度介于残留子宫内膜细胞与EIC之间（图8-10-13B）。

表8-10-5　EIN形态学诊断标准

图8-10-10　子宫内膜复杂性增生伴非典型增生，腺体排列紧密，腺上皮细胞排列失去极向，出现非典型性，细胞核变圆，核仁清楚

图8-10-11　EIN,局灶腺体增生超过间质，病灶直径＞1mm，增生腺上皮细胞与背景中残留腺上皮细胞明显不同

图8-10-12　EIC

A.HE染色显示子宫内膜表面及浅层腺体被类似于浸润性浆液性癌的细胞所替代；B.免疫组织化学染色显示这些肿瘤对p53呈强阳性表达

图8-10-13　EmGD

A.HE染色显示子宫内膜表层及浅层单个腺体，被衬的细胞具有一定异型性，但其异型程度不如EIC；B.免疫组织化学染色显示，这些细胞呈现p53阳性表达

（沈丹华）