甾体激素受体与子宫内膜癌

1.子宫内膜癌甾体激素受体分布特征与其临床病理的关系　Saegusa等研究表明ERα/ERβ比值在肿瘤组织下降，ERα在子宫内膜癌下调，可能与肿瘤发生有关。

在内膜癌细胞系研究方面发现，高分化癌PR的两种亚型均表达，并以PR-B为主，可被雌二醇上调，低分化癌只表达PR-A，PR-B不表达且对雌激素作用无反应，鉴于孕激素通过PR起作用，PR-B的转录活性强于PR-A，提示子宫内膜癌的发病、预后及内分泌治疗效果可能与孕激素受体亚型不均衡分布相关。在原发内膜癌中，高分化癌比低分化癌PR的浓度高。

图9-3-1　甾体激素受体作用的机制

Miyamoto等用免疫组织化学和放射免疫技术检测141例内膜腺癌、16例正常内膜组织及17例子宫内膜增生过长组织中PR及其亚型表达情况，结果表明PRA、PRB在正常子宫内膜中增殖期表达升高，分泌期表达下降，PRA、PRB在正常子宫内膜及增生过长的内膜组织中表达量明显高于内膜癌组织，差异有显著意义。

Sasaki等研究发现，在子宫内膜癌细胞中只有PRB活性受到抑制，PRB活性受抑制是由于其发生甲基化所致。其他研究也表明正常子宫内膜腺体同时表达PRA和PRB，且两者表达水平相当；而子宫内膜癌组织内往往只表达一种PR亚型，另一种亚型的缺失使得PR含量下降，导致孕激素对子宫内膜发生调节作用。

Sakaguchi等通过实时定量反转录聚合酶链反应（RT-PCR）法研究发现PRB在内膜癌组织中表达越低，其预后越差，两者呈正相关。为了证实不同PR亚型在孕激素对内膜癌细胞增殖抑制中所起的作用。

Smid Koopman等用基因转染技术将含有PRA、PRB的质粒转染人高分化内膜癌细胞系Ishikawa，建立分别含有PRA、PRB的PRA-14、PRA-6、PRA-9、PRB-59、PRB-23等细胞系，然后用孕激素进行干预，发现高表达PRA、PRB的细胞系都不同程度地受到抑制，而低表达PRA的细胞系PRA-14未受抑制。

Maia等用免疫组化方法检测145例宫腔镜诊断围绝经期和绝经后子宫内膜（这些患者临床上有子宫持续出血或子宫内膜厚4mm）中的AR，发现AR主要分布于非恶性子宫内膜间质和雌激素受体阳性子宫内膜癌中不典型增生的内膜腺上皮，他认为雌激素受体阳性子宫内膜癌中AR主要参与细胞增生，AR在子宫内膜腺体染色强阳性可能是恶性标志。但也有不同的研究结果，如Sasaki等分离出29例子宫内膜癌患者的DNA，发现AR基因中含CAG重复序列的等位基因改变率高达51.7%，肿瘤组织中活性等位基因长度比正常织长，由此认为AR基因CAG重复序列长度与子宫内膜癌发生有关。

2.子宫内膜癌甾体激素受体分布与其预后的关系　子宫内膜癌是激素依赖性肿瘤，这些患者血浆中雌激素水平较高，同时孕激素水平不足，激素的高低影响相应受体的产生，所以无论肿瘤分化如何，ER（+）多于PR（+）。这是子宫内膜癌内分泌治疗的生物学基础，子宫内膜癌组织的ER、PR水平与内分泌治疗的效果正相关已经得到公认。ER、PR、ER表达与子宫内膜癌多种临床病理有相关性。肿瘤的分化程度越好，受体阳性例数越多；肿瘤分化越差，受体阳性例数越少。子宫内膜腺癌ER和PR阳性率均为75%左右。

奚庆华等对62例子宫内膜癌测的PR、ER表达情况，结果为，PR、ER表达同时阳性35.48%，同时阴性32.26%，PR表达阳性54.8%，ER阳性48.39%。PR在Ⅰ、Ⅱ期的子宫内膜癌组织PR表达阳性率与Ⅲ、Ⅳ期比较有显著性差异，P＜0.05，PR在G1、G2级与G3级者表达阳性率比较有显著性差异，P＜0.05。62例患者随访30～86个月，PR阳性表达者生存率明显高于PR阴性表达者，P＜0.05。11例死于子宫内膜癌患者中10例PR阴性，7例ER阴性，COX回归分析，PR阳性是该组子宫内膜癌患者最重要的生存率指标。另外，ER的阳性表达与肿瘤肌层浸润深度显示显著相关性，但ER的阳性表达与其他的临床病理学参数无相关性。子宫内膜癌PR水平＞100 U和＜100 U 的3年生存率分别为98%和36%。

Fukuda等研究92例子宫内膜腺癌患者PR阳性率为54.4%（50/92），ER阳性率为47.8% （44/92），PR在临床分期Ⅰ，Ⅱ与Ⅲ，Ⅳ期，组织分级G1、G2与G3，侵犯子宫肌层深度＜1/2与＞1/2，生存与死亡的比较方面有统计学意义。ER在侵犯子宫肌层深度、生存状态的比较上有统计学意义。经多变量分析，最后认为PR，ER均与生存率相关，但PR更为明显，PR可作为生存预后的一个显著的指标。

Nyholm等报道145例原发性子宫内膜癌患者中位生存时间为67个月，其中18人死于子宫内膜癌，子宫内膜癌组织中PR水平与生存期相关（P=0.004），可作为为评估预后的指标。

3.子宫内膜癌甾体激素受体分布对其内分泌治疗的影响　子宫内膜癌ER状况不能预告孕激素治疗的效果，但PR阳性却能较好地预告对孕激素治疗有良好的反应。Leeke综合文献报道79例PR阳性的晚期或转移的子宫内膜癌患者中，72例对孕激素治疗有反应；而110例PR阴性的患者中仅14例有疗效。Kaupplia认为ER或PR阴性预告孕激素治疗无效的准确率为90%；PR阳性预告孕激素治疗有效的准确率为75%，优于ER阳性。对PR阴性的患者，尚可加入他莫昔芬以提高PR的浓度。