甾体激素受体与卵巢恶性肿瘤

1.卵巢恶性肿瘤甾体激素受体分布特征与其临床病理的关系　在卵巢的正常组织和恶性肿瘤中皆发现PR的表达。多数研究提示，卵巢恶性肿瘤中，上皮性卵巢癌ER、PR最高，性索间质肿瘤次之；浆液性囊腺癌ER、PR含量低于子宫内膜样癌，高于其他恶性肿瘤，受体在黏液性腺癌较低，在透明细胞癌中更低。

韩守威报道208例卵巢上皮癌ER、PR的分布，认为内膜样癌＞浆液性癌＞黏液性癌＞透明细胞癌。卵巢癌ER浓度高于良性肿瘤及正常卵巢，PR则低于良性肿瘤及正常卵巢。浆液性瘤及子宫内膜样瘤ER及PR阳性率高于其他肿瘤。

Brandenberger等研究发现，在人卵巢癌组织，ERα/ERβ比率较高，在SKOV3细胞系，ERα 和ERβ表达均低，OCC1细胞系ERα表达较高，ERβ表达较低，但在正常卵巢组织，ERα 和ERβ表达基本相同。进一步分析发现，ERα 和ERβ表达与患者年龄无显著关系。

Pujol等用竞争性PCR技术检测5种卵巢癌细胞系、6例正常卵巢、37例良性卵巢肿瘤、3例交界性和10例卵巢癌的ERα和ERβ表达水平，结果发现，ERβ在卵巢囊肿和正常卵巢中表达率为78%，而ERα仅为29%，在卵巢癌，ERα和β共表达率为80%，主要表达于上皮成分，间质成分表达较低，且ERα/ERβ比率明显高于卵巢囊肿和正常卵巢，约占60%，提示ERα/ERβ比率升高在卵巢癌发生过程中可能起重要作用，建议将ERα过表达作为卵巢癌的标记之一。

Fujimoto等发现，不同类型的卵巢癌中ERβ表达有明显差别。在颗粒细胞瘤中ERβ皆为阳性表达，且表达（阳性细胞密度）较正常对照明显增强，呈现过度表达，故推测ERβ在颗粒细胞瘤的发生中有其重要作用。而在另外几种卵巢癌中ERβ阳性表达减弱，明显较正常卵巢弱，甚至出现了阴性表达。因此推断ERβ的表达和变异与不同类型卵巢癌的发生密切相关，ERβ可能是一种保护因子，当ERβ表达降低时，有利于卵巢癌的发生。

采用免疫组织化学和实时定量PRC法检测正常卵巢和各种卵巢肿瘤中PRA、PRB的表达，结果PRA在正常和良性肿瘤中表达差异不大，而在交界性和恶性肿瘤中表达明显下调，PRB在正常和各种卵巢肿瘤中表达差异不大。Sutton报道PR在绝经前明显高于绝经后，而ER在绝经前后差别不明显。卵巢上皮性恶性肿瘤ER、PR与其临床期别无明显关联。

Masood等分析37例上皮性卵巢癌组织中ER 和 PR的表达情况，ER表达阳性者占68%、PR表达阳性者占59%，两者均表达阳性者占41%，两者均表达阴性者占27%，ER和 PR的表达与患者年龄、种族、吸烟状况、临床分期、组织类别及级别、生存期无关。复发卵巢恶性肿瘤组织细胞中的ER、PR含量较首发者低。周美惠分析42例上皮性卵巢癌，13例非上皮性卵巢癌，6例转移性卵巢转移性癌，上皮性较非上皮性ER、PR含量均显著偏高（ER69%：30%，PR58%：21%），与年龄、期别、绝经与否的关系不大。

卵巢癌是内分泌相关肿瘤，雄激素和AR与其密切相关。Ahonen等研究发现AR主要在卵巢颗粒细胞和表面上皮细胞表达，在卵巢癌AR强阳性表达率64%，AR在卵巢腺癌的表达为70%～95%，从侧面反应了雄激素及AR与卵巢癌发生有关。Shaw等研究了20例浸润性卵巢癌和4例非恶性卵巢肿瘤，发现AR相关蛋白70（ARA）在17例浸润性卵巢癌中均高表达，也说明雄激素及AR与卵巢癌发生及进展密切相关。Evangelou等研究认为雄激素可通过下调TGFβ促进卵巢癌发展。Levine等研究了179例卵巢癌的尤太妇女，认为AR重复片段长度与BRCA基因突变无关，但含短AR等位基因患者（无论有无BRCA基因突变）比不含短等位基因的患者发癌年龄平均早7.2年，由此认为，AR等位基因与发癌年龄密切相关。但也有不同报道，Merlin等测定了高危家族的50例卵巢癌患者，发现AR的CAG重复片段长度在一般肿瘤患者和高危家族肿瘤患者及不同肿瘤发病年龄的患者间并无差别，他们认为AR的CAG重复片段不能作为卵巢癌发作及表型的调节因素。Spindle等研究了319例卵巢腺癌和853例正常对照（包括300例单卵双胎和553例随机抽取人群），没有发现AR的CAG与卵巢癌发病有关。Engehausen等用SSCP法研究了38例卵巢癌患者的AR基因，未发现AR基因突变，他认为AR基因突变与卵巢癌的发生无关。

2.卵巢恶性肿瘤甾体激素受体分布与其预后的关系　国内外有关卵巢恶性肿瘤组织的ER、PR报道较多，但以该指标来选择卵巢癌的内分泌治疗和判断预后方面观点尚无一致。韩守威等对64例卵巢上皮性恶性肿瘤患者达5年的随访，其平均生存期在ER和PR同时阳性者较同时阴性者为长，统计学上有明显差异，与Sevelda和Trapani报道结论一致。

Munstedt 等报道186例浸润性卵巢癌随访15.8年（平均2.4年），ER（-）PR（+）组10.2%，和其他组相比，ER（-）PR（＋）组预后明显较好，其5年生存率13/16例（81.3%），与其他组的5年生存率58/128例（45.3%）比较有显著性差异。Slotman等认为PR（+）对卵巢恶性肿瘤的生存期影响很大，PR（+）预后较好。Harding报道89例未经治疗的卵巢上皮癌ER、PR情况，ER及PR均阳性者33%，均阴者40%，ER（+）PR（-）20%，ER（-）PR（+）7%。ER、PR与年龄、月经，病理分级不相关，PR（+）者与生存期相关。

Hempling等研究67例上皮性卵巢上皮癌Ⅲ，Ⅳ期患者中ER和PR表达与生存关系，51/67例（76.1%）ER阳性，31/67例（46.3%）PR阳性，受体阳性和阴性人数比较无差异。把患者的年龄及手术后残留病灶调整后进行分析，PR阳性者生存时间长，ER状态对生存时间影响无显著意义，故PR可作为晚期卵巢上皮癌预后的独立指标。

Lee等采用免疫组织化学法研究卵巢组织中PR表达，结果发现PR在正常卵巢组织中的表达高于良性、交界性及恶性卵巢肿瘤，各组之间差异有显著意义。PR阳性患者生存率高，PR阴性患者预后不良，PR可作为一项独立预测卵巢癌预后的指标。

Geisler等报道96例卵巢浆液性囊腺癌ⅣC期者，ER水平≥10 fmol/mg者平均生存41个月，＜10 fmol/mg者平均生存期34个月，两者比较有显著意义，P=0.015，前者5年生存率39.5%，后者5年生存率10.3%（P=0.001），PR与生存率无相关。

Sutton报道44例卵巢上皮癌的ER、PR水平与年龄、绝经状况、临床及组织级别无关。Iversen报道31例恶性，29例良性/交界性卵巢肿瘤ER 和 PR的表达情况与生存期的关系，恶性组分化良好者ER表达阳性者占86%，分化差者23%，两者比较有显著性差异，两者PR阳性表达率无显著性差异。PR（+）或ER（+）/PR（+）的中位生存期30/31.5个月，阴性者10/9个月，作者认为恶性卵巢肿瘤ER（+），PR（+）与预后无关。

3.卵巢恶性肿瘤甾体激素受体分布对其内分泌治疗的影响　孕激素可抑制卵巢癌细胞增殖，诱导癌细胞死亡，使p53表达增强，应用大剂量孕激素，每日500～800 mg，可使约15%的患者获得短期缓解，尤其是卵巢内膜样癌，约50%可或缓解。恶性卵巢肿瘤的ER和PR阳性率绝经前高于绝经后，提示绝经前者使用大剂量孕激素治疗效果优于绝经后者。

由于已证实卵巢癌细胞上有相当的ER，故可以应用TAM抗雌激素治疗。Hatch（1991）报道105例Ⅲ或Ⅳ期卵巢癌患者，术后复发，一线化疗失败，改用TAM，每次20 mg，每天2次，10%患者完全缓解，8%部分反应，38%短期稳定。完全反应者平均缓解7.5个月，最长17个月。89%完全反应者ER阳性，其余病例仅59%阳性。

（李　力　潘忠勉　范余娟　高　琨）