子宫肌瘤的内分泌治疗

子宫肌瘤是女性生殖器最常见的良性肿瘤，也是导致子宫切除术的主要原因之一，尽管子宫肌瘤确切的病因尚不清楚，但子宫肌瘤的消长与雌激素和孕激素及其受体有关已成共识。临床上采用激素药物治疗子宫肌瘤已逾半个世纪，激素药物在控制肌瘤的发生发展、减轻症状、缩小肌瘤体积等方面有作用。常用药物如下。

（一）雄激素

雄激素用于治疗子宫肌瘤，在于雄激素能对抗雌激素、抑制子宫肌瘤的发展，减轻出血症状，但雄激素不能使已存在的肌瘤消失。适用于子宫肌瘤伴有出血的围绝经期患者或无明显出血但近绝经欲避免手术者。出血多者常用丙酸睾丸酮25 mg，肌注，每日1次，连用3天；出血不多者可用甲基睾丸素片，5～10 mg，舌下含服，每日1～2次，每月用药20天，连用3个周期。每月雄激素总量不超过250～300 mg，以免引起男性化。另外，长期大剂量雄激素对心血管系统、糖代谢、肝肾功能也有不利影响，不宜长期应用。

（二）达那唑

达那唑是一种17-羟孕酮衍生物，可在下丘脑-垂体水平抑制GnRH和FSH、LH释放，并直接作用于卵巢，抑制卵巢甾体生成能力，使周围循环中雌、孕激素水平降低，而使子宫肌瘤缩小。用法：400 mg，每日1次，6个月为1个疗程。不良反应：脂代谢异常，肝功能损害，低雌激素症状，及痤疮、体重增加等雄激素同化作用。

（三）孕三烯酮

孕三烯酮（Gestrinone），为19-去甲睾酮衍生物，有抗孕激素、抗雌激素和中度抗促性腺激素及轻度雄激素效应，能增加游离睾酮含量，减少性激素结合球蛋白水平，抑制垂体FSH、LH分泌，使体内雌、孕激素水平下降，对性激素依赖性疾病有效。用法：2.5 mg，口服，每周2次，连用6个月；也可经阴道给药，5 mg，每周2次，连用6个月。有研究认为阴道用药效果较口服更好。不良反应主要为体重增加、痤疮、皮脂增多症和潮热等，肝功能损害较小且可逆，对血脂和血糖无影响。与达那唑相比，孕三烯酮疗效相近而不良反应较轻。

（四）抗孕激素药物——米非司酮

米非司酮（Mifepristone，RU486）是19-去甲睾酮衍生物，具抗孕激素、抗糖皮质激素的作用。其与孕激素受体（PR）的亲和力是孕酮的5倍，可优先占据PR，对孕酮起竞争性抑制作用。米非司酮还可通过“非竞争性”机制产生抗雌激素作用。有研究发现，米非司酮可抑制子宫肌瘤组织中上皮生长因子（EGF）和血管内皮生长因子（VEGF）的表达，抑制肌瘤细胞的有丝分裂，用药后产生闭经，使肌瘤体积缩小，使贫血得以纠正。

米非司酮的用量尚无一致意见。从最初的每天50 mg，20 mg，10 mg到每天5 mg连用12周为1个疗程进行了大量研究。目前一般主张10 mg，口服，每日1次，连用12周为1个疗程。米非司酮副作用较小，但为防其拮抗糖皮质激素的副作用，不宜长期应用。Eisinger SH曾发现，米非司酮每天10 mg，连用12周后，试验组子宫内膜活检有子宫内膜增生发生，近年Fiscella K的一项随机双盲对照研究显示，米非司酮每天5mg连用6个月，试验组子宫肌瘤体积平均缩小了47%，试验终点子宫内膜活检未发现子宫内膜增生病例。是否每天5 mg连用6个月方案更有效而安全，尚需进一步研究。

（五）选择性孕激素受体调节剂

选择性孕激素受体调节剂（selective progesterone receptor modulators，SPRMs）是2000年合成的一类孕激素受体的配体，SPRMs与孕激素受体有高亲和力，在不同动物模型及组织起不同作用。在无孕酮时可起弱孕酮作用，在有孕酮时起弱抗孕酮作用。SPRMs对妊娠动物的引产作用很弱，对子宫内膜的作用大于对H-P-O轴的作用，其抗排卵的作用不及RU486。SPRMs可抑制子宫螺旋动脉生长，抑制肌瘤增殖，使子宫肌瘤缩小，并抑制内膜增殖，且不出现雌激素缺乏症状。Asoprisnil已进行Ⅲ期临床试验。研究显示：Asoprisnil剂量依赖地导致可逆性闭经，子宫体积和肌瘤体积缩小，用10 mg/d，选用12周，及25 mg/d，先用12周两方案均可明显减轻压迫症状，肌瘤治疗过程中未发现卵巢雌激素分泌降低，也无抗糖皮质激素效应出现，头痛和腹痛同时出现于试验组和安慰剂组，显示Asoprisnil治疗子宫肌瘤具有良好的耐受性。SPRMs治疗激素依赖性疾病是否优于其他制剂，还需进一步研究。

（六）促性腺激素释放激素类似物

促性腺激素释放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH）是一种10肽激素，由下丘脑分泌，通过垂体门脉系统释放，与垂体前叶的 GnRH受体（GnRHR）结合，刺激垂体释放黄体生成素LH、卵泡刺激素FSH。通过置换或去除GnRH第6位和第10位氨基酸，可得到促性腺激素释放激素类似物（GnRH analogue，GnRH a），GnRHa与GnRHR结合，使LH 和 FSH分泌受抑制，从而产生促性腺功能的抑制效应。当其生物活性较天然GnRH强时称为激动药（agonist），反之则称为拮抗药（antagonist）。GnRH激动药首先刺激垂体分泌促性腺激素，治疗初期可出现激发反应，持续2～3周后出现垂体细胞膜受体脱敏和降调节，引起低促性腺激素性性腺功能减退。GnRH拮抗药直接竞争性抑制垂体GnRH受体，很快抑制卵巢功能，避免 GnRH激动药引起的激发阶段。对促性腺激素的抑制作用是GnRHa用于治疗多种激素依赖性疾病如子宫肌瘤、子宫内膜异位症、乳腺癌和卵巢癌等的理论基础。

GnRH a治疗子宫肌瘤的适应证为：①术前辅助治疗，以使肌瘤体积缩小，利于手术进行；②子宫肌瘤合并不孕者，经GnRHa治疗后肌瘤缩小，为受孕创造条件；③近绝经期患者GnRHa治疗后提前过渡到绝经；④有严重合并症患者用GnRHa治疗以控制肌瘤生长，暂缓手术。有学者对要求生育的多发性子宫肌瘤患者行肌瘤切除术后予以GnRHa 3～6个月治疗，以期预防肌瘤复发，有利怀孕，此举有待进一步探讨。

1.GnRH激动药　GnRH激动药的作用特点是：①类GnRH作用，刺激Gn和性激素水平一度性升高，即点火（flare-up）现象，使有些症状加重；②使受体脱敏，不能对内源或外源性 GnRH发生反应，发挥降调节作用；③达到降调节需要较长时期，用药时间较长；④可被胃肠道消化应用时需注射。

常用制剂有戈舍瑞林和亮丙瑞林等。用法：亮丙瑞林（Leuprorelin）3.75 mg，每4周1次，皮下或肌注；曲普瑞林（Triptorelin）3.75 mg，每4周1次，皮下或肌注；戈舍瑞林（Goserelin）3.6 mg，每4周1次，皮下注射。疗程12～24周。用药4～8周即可见肌瘤体积缩小，12～16周效果最佳，继续用药肌瘤不再缩小或缩小很少。患者在用药期间闭经，停药后4～10周月经恢复，随月经恢复肌瘤又开始长大，在6个月内多数又恢复到原来的大小。GnRH激动药的不良反应主要是由低雌激素水平引起的绝经期综合征及骨质丢失。用药24周，骨质可丢失6%，此限制了GnRH激动剂的长期应用。

为避免长期应用GnRH激动药的低雌激素反应，很多学者提出了反添加疗法（add back therapy），反加疗法方案常用有两种：①先GnRHa应用3个月，再与结合雌激素0.3 mg+醋酸甲癥孕酮2.5 mg，每日1次联合应用；②治疗开始即采用GnRHa与替勃隆2.5 mg，每日1次联用。较多作者推荐替勃隆方案。一般只用12周GnRHa的患者可不需反加疗法。

2.GnRH拮抗药　GnRH拮抗药对垂体性腺轴的作用更有潜力。其作用特点是：①与GnRH受体竞争性结合，结合后不产生信号转导，无flare-up现象；②及时产生可逆的抑制效应，迅速降低Gn和性激素水平；③抑制效果呈剂量依赖型；④保留垂体反应性；⑤不被消化，可口服。常用制剂有第二代制剂Detirelix和Nal-Glu，第三代制剂Cetrorelix等。术前应用GnRH拮抗药可快速起效，治疗后2周肌瘤缩小可达高峰，为进一步治疗提供有利条件。Cetrorelix用法：首剂60 mg肌注，间隔21～28天重复，连用3个月。初次注射后血雌激素浓度下降，以后渐恢复。显示GnRH拮抗药较GnRH激动药起效时间快且减轻了GnRH激动药的低雌激素副反应。

（七）选择性雌激素受体调节药

选择性雌激素受体调节药（selective estrogen receptor modulators，SERMs），具有雌激素激动和拮抗雌激素的双重作用，这种作用取决于不同的种系、组织和基因表达类型，在不同的靶器官或靶细胞有不同的作用。第一代SERMs如他莫昔芬（Tamoxifen，TAM）主要用于乳腺癌的治疗，第二代SERMs如雷洛昔芬（Raloxifene）主要用于预防和治疗绝经后骨质疏松症，他莫昔芬用于子宫肌瘤的治疗效果不佳，雷洛昔芬用于绝经后患者子宫肌瘤的治疗效果尚可，对绝经前患者子宫肌瘤的治疗效果不佳，但雷洛昔芬与GnRHa联用治疗绝经前子宫肌瘤患者则获得了额外的肌瘤体积的缩小。第三代SERMs如阿洛昔芬（Aroxifene，LY353381）和LY2066948，在子宫为雌激素受体拮抗药，而在卵巢则有弱雌激素作用，在动物实验和前期临床研究中显示出较理想的治疗性激素依赖疾病药物的潜力。