子宫内膜癌的内分泌治疗

子宫内膜癌（carcinoma of endometrium）是起源于子宫内膜上皮的恶性肿瘤，其发病率逐年升高，在部分国家已经超过宫颈癌成为最常见的女性生殖道恶性肿瘤。临床发现外源性或内源性无抵抗的雌激素对子宫内膜过度刺激与子宫内膜非典型增生和子宫内膜癌发生有关。无抵抗的雌激素使子宫内膜细胞有丝分裂活跃，DNA复制错乱导致恶性表现型的基因突变增加。故近年激素治疗如孕激素治疗、抗雌激素治疗等受到越来越多的关注和研究，临床应用也取得了较大进展。对晚期或复发癌患者，不能手术切除或年轻、早期、要求保留卵巢或保留生育功能者，均可考虑激素治疗。但有以下情况禁用或慎用内分泌治疗：①严重肝、肾功能不全者；②严重心功能不全者；③有血栓病史者；④糖尿病患者；⑤脑膜瘤患者；⑥精神抑郁者；⑦对孕激素类药物过敏者。

（一）孕激素

孕激素治疗子宫内膜癌的作用机制是降低ER表达，通过受体水平以及细胞内酶系统等拮抗雌激素的作用，并通过对性激素结合蛋白及生长因子等产生影响，直接影响癌细胞代谢。

用法：醋酸甲羟孕酮（Medroxyprogesterone，MPA）200～500 mg/d口服、醋酸甲地孕酮（MA）160～320 mg/d口服，或己酸孕酮1～3 g，每周1次肌注等，持续1～2年。除了口服和肌注给药以外，有学者提出对于手术风险大的IA期高分化患者应用含孕酮宫内节育器（IUD）也有较好的效果。

对于手术治疗后子宫内膜癌患者常规辅助孕激素治疗是否有效，目前还存在争议。有学者研究认为，早期子宫内膜癌不需要常规辅助孕激素治疗，VonMinckwitz等选取Ⅰ期和Ⅱ期子宫内膜癌进行多中心前瞻性研究，甲羟孕酮治疗组给予甲羟孕酮500 mg/d口服，随访时间中位数为56个月（3～199个月），术后甲羟孕酮治疗组与术后观察组的无瘤生存率及总生存率差异均无统计学意义，而且术后甲羟孕酮治疗组副作用出现更为频繁、严重，作者提出早期内膜癌患者常规辅助孕激素治疗无明显治疗效果，但副作用明显增加，建议不要常规辅助孕激素治疗。但肿瘤分化好的患者对孕激素治疗反应效果好，治疗后较不容易复发，所以可向患者交待辅助孕激素治疗可能存在的利弊，对患者进行筛选后给予辅助孕激素治疗，并密切观察并发症的情况。

孕激素治疗副作用较常见为肝功能损害，体重增加，精神抑郁，血栓性静脉炎（5%），偶有患者发生肺栓塞，也有研究提示，长期应用醋酸甲地孕酮可以促使部分患者良性脑膜瘤的生长。

（二）选择性雌激素受体调节药

他莫昔芬用于乳腺癌的治疗有显著的疗效。但对子宫内膜癌，他莫昔芬并没有显示出很好治疗效果。美国GOG对68例未接受过系统治疗的晚期或复发子宫内膜癌患者单独应用他莫昔芬20 mg，每天2次，口服，总有效率仅10%，肿瘤高、中、低分化的有效率分别为23%，14%和3%，肿瘤无进展生存时间1.9个月，中位生存时间8.8个月，认为单独应用他莫昔芬对子宫内膜癌患者只有很弱的治疗作用。

他莫昔芬可使孕激素受体水平升高，有学者对他莫昔芬在子宫内膜癌治疗中的作用进行了实验研究。Nola等对诊刮后的绝经后子宫内膜癌患者给予他莫昔芬30 mg/d，7～10天后发现，他莫昔芬治疗后患者的PR增加、而ER减少，作者认为，他莫昔芬可以增加子宫内膜癌患者PR水平，即使是在初始PR水平较低的患者他莫昔芬治疗也可以诱导PR合成，使得这些患者对孕激素治疗有潜在的反应性。临床研究中也有不同观点，Pandya等研究发现他莫昔芬联合甲地孕酮对晚期子宫内膜癌的疗效并不优于单独应用甲地孕酮治疗，而且接受他莫昔芬联合甲地孕酮治疗的患者所出现的毒副作用比单独应用甲地孕酮的患者明显，其中包括1例威胁生命的肺栓塞，作者提出对于晚期子宫内膜癌患者的治疗，他莫昔芬联合甲地孕酮并不比单独应用甲地孕酮优越。但是美国GOG近期对晚期、甲地孕酮复发内膜癌患者的两项研究都取得了较好的疗效，两研究应用了不同的联合用药方案，分别为甲地孕酮80 mg每日2次与他莫昔芬20 mg每日2次每3周交替应用；他莫昔芬40 mg/d与甲羟孕酮200 mg/d每周交替应用，分别取得了27%和33%的反应率，均提示他莫昔芬联合孕激素对子宫内膜癌有效。

阿洛昔芬（Aroxifene，LY353381）是第三代高选择性雌激素受体拮抗药，能够拮抗雌激素在乳腺和子宫内膜的作用。阿洛昔芬治疗复发和转移性子宫内膜癌的多中心Ⅱ期临床观察结果表明，阿洛昔芬20 mg/d，连用8周，对转移和复发子宫内膜癌的有效率分别为25%和31%，疗效持续时间分别为19.3个月和13.9个月，初步临床效果明显好于单用孕激素和孕激素联合他莫昔芬。

（三）促性腺激素释放激素类似物

GnRHa对肿瘤的治疗作用可以是间接的，即通过抑制垂体Gn的合成而减少性激素的分泌，间接抑制肿瘤生长。也可以直接作用于肿瘤组织，抑制肿瘤细胞增生并诱导凋亡。

正常子宫内膜和内膜癌组织都有GnRH受体的表达，已证实GnRHa可抑制内膜癌细胞系的增生。Noci等报道了1名患有小脑共济失调和心肌梗死的内膜癌患者的治疗情况，患者诊断为内膜癌后采用亮丙瑞林每月3.75 mg进行治疗。在6年多的随访中，发现肿瘤的生物学进展和临床症状不符合，即肿瘤分级增加，且表达突变型p53，同时Bcl-2和C-Erb2的表达减少，但患者没有表现出疾病进展的征象。还发现内膜癌组织中GnRH受体mRNA阳性，且E-钙黏素表达增加。提示GnRHa直接或间接作用于内膜癌组织，促进E-钙黏素表达，从而起到抗肿瘤作用。采用GnRHa对内膜癌进行辅助治疗有疗效强，耐受性好，毒性低等优点。以往晚期或复发性内膜癌多用孕激素治疗，但是缓解率只有10%～15%。而用GnRHa进行辅助治疗有13%～27%的缓解率，且毒性低，耐受性好。Jeyarajah等对使用GnRHa治疗的32名复发性内膜癌患者进行了长期随访，观察到持续缓解率为28%，平均缓解期为17个月，没有毒副反应发生。此外，由于年轻患者多要求保留生育能力，对早期患者常采用孕激素联合他莫昔芬进行治疗，近来发现添加GnRHa后可加强疗效。Wang等随访了9名联合应用甲地孕酮、他莫昔芬和亮丙瑞林治疗的年轻患者，其中8名患者在治疗后得到完全缓解，1名经甲地孕酮联合他莫昔芬治疗未得到缓解，使用亮丙瑞林代替他莫昔芬后得到完全缓解。

（四）米非司酮

研究表明，米非司酮能明显地抑制子宫内膜癌细胞系的生长，且呈剂量依赖性，米非司酮的饱和剂量为100 mg。研究发现米非司酮治疗后子宫内膜癌组织Bcl-2表达明显减少，Bax表达明显升高，提示米非司酮可通过凋亡抑制基因Bcl-2的失活及凋亡诱导基因Bax的激活而达到促进癌细胞凋亡的作用。PCNA在DNA合成、修复及细胞周期中发挥重要作用，其表达与肿瘤的增殖活性有关，能准确地反映细胞增殖状态。治疗后癌组织分化趋向成熟，分泌活跃，PCNA表达明显下降，说明米非司酮能抑制肿瘤细胞的增殖，通过促进癌细胞凋亡和抑制其增殖达到抗子宫内膜癌作用。CD44v6在子宫内膜癌组织中的表达明显高于正常子宫内膜，并与血行转移和肌层浸润呈正相关。该研究还发现米非司酮治疗前后子宫内膜癌组织CD44v6的表达无明显差异，提示米非司酮不能有效抑制子宫内膜癌的浸润和转移。大剂量米非司酮与大剂量孕激素联合应用治疗子宫内膜癌的优势联合组治疗后，癌细胞的分化趋向成熟，核内染色质聚集，可能是出现了细胞周期的阻止，表明联合用药抑制子宫内膜癌组织增生，并促使癌细胞发生凋亡。联合用药比单独用药更能有效地降低PR、ER的表达，Bcl-2、PCNA表达下降和Bax表达增加与单独用药相比，差异均有显著性。表明联合应用比单独应用能更明显地抑制子宫内膜癌细胞的增殖。联合组CD44v6表达较治疗前降低，与醋酸甲羟孕酮组相比无明显差异，也从另一个方面证明了米非司酮不能有效地抑制子宫内膜癌的浸润和转移。

（五）芳香化酶抑制药

在子宫内膜异位症及乳腺癌的治疗中，芳香化酶抑制药取得一定疗效，但在子宫内膜癌中的研究仍很少。绝经后女性体内雌激素主要由机体外周组织如脂肪、肌肉内的芳香化酶将雄烯二酮转化为雌酮和雌二醇。芳香化酶是雌激素合成中的限速酶，能催化雄激素转化为雌激素，故考虑应用芳香化酶抑制药来抑制雌激素的合成，从而达到治疗内膜癌的目的。研究认为芳香化酶抑制剂通过减少肿瘤细胞增生并增加其凋亡来起到对内膜癌的治疗作用，且不会改变内膜ER状态。Berstein等对10例原发的绝经后子宫内膜癌患者术前给予来曲唑（Letrozole），2.5 mg/d，持续14天，手术前后多项指标比较显示来曲唑适用于所有患者，治疗后2 例患者疼痛减轻，宫腔异常分泌物减少，3例患者子宫内膜的M超显像提示好转，血中雌激素、孕酮受体水平及芳香酶活性平均分别下降37.8%，34.4%及17.5%，肿瘤组织中芳香酶活性亦有所下降。Rose等使用瑞宁得（Anastrozole）1 mg/d口服，持续至少28天，治疗23例复发性内膜癌患者，结果发现不伴肿瘤发展及总的生存时间分别为1个月和6个月，故其认为瑞宁得治疗复发性子宫内膜癌作用很小。芳香化酶抑制剂治疗子宫内膜癌的药物、剂量、疗程及疗效尚在探索之中。