卵巢恶性肿瘤治疗后的激素治疗

对于HT是否增加卵巢癌发生的风险研究结果不一。Moorman等报道绝经期妇女应用ET≥10年者较未使用者发生卵巢癌的OR为2.2（95% CI为1.2～4.1），而HT与卵巢癌的发生无相关性。Folsom等Meta分析15年31，381例绝经期妇女应用ET后，认为长期使用ERT增加了卵巢癌的发病率，曾经使用ERT者较未使用者相对危险度（RR）为1.7（95%CI为1.1～2.8）；使用ET超过5年者RR为2.5（95%CI为1.4～4.5）。Lacey等对44 241例绝经期妇女大约超过20年的多因素分析发现使用ET与卵巢癌发生显著相关：ERT使用10～19年RR为1.8（95%CI为 1.1～3.0），使用时间20年或更长时RR为3.2 （95%CI为1.7～5.7），每年RR增加7%；在已经切除子宫的妇女使用ERT同样显著增加卵巢癌的发生率。先使用ET而后改用HRT者RR为1.5，说明先用ET后用雌激素加孕激素的HT并不能减少先前使用ERT时所带来的卵巢癌危险性。更有文献报道停用ET之后，卵巢癌的危险性可持续29年之久。 Glud等认为每增加1g雌激素发生卵巢癌的OR为1.05（95%CI为1.003～1.112），每5 g雌激素OR为1.31（95%CI为1.01～1.7），建议减少HT中雌激素的每日口服量。但也有报道表明曾经使用低剂量雌激素无论是口服还是经阴道给药，均不增加发生卵巢癌的危险性。长期使用ET可能增加卵巢癌的风险。延长ET停药时间风险下降，近3年中断使用ET者OR 0.7（95% CI，0.4～1.0），更早停用者OR 0.5（95% CI，0.3～0.7）。绝经期妇女如果采用有雌激素加孕激素的HT不会增加患卵巢癌的危险，RR为1.1（95% CI，0.91～2.4），使用HT＜2年者RR为1.6 （95% CI，0.78～3.3），使用HT≥2年者RR为0.80 （95% CI，0.35～1.8）。Bakken等的研究也提示HT不增加卵巢癌的发生，但是对于使用HT者的追踪观察时间较短，仍有待进一步的研究。

对于HT的应用方式有两种：一种是在使用雌激素后加用孕激素，即序贯法激素替代治疗（HTsp）；另一种是雌激素和孕激素同时联用，即联用法激素治疗（HRTcp）。Riman等就两种给药方式观察分析，得出HTsp使用者患卵巢癌的风险比采用HTcp者高，OR为1.78（95% CI，1.05～3.01）；而使用HTcp者与未采用HTcp相比不增加卵巢癌发生的危险，OR为1.02（95% CI，0.73～1.43）；因此提出采用HTcp不会增加卵巢癌发生。Pearce等研究结果表明单一使用ET（每5年）增加卵巢癌的风险RR（5）=1.22；95% CI，1.18～1.27 （P＜0.000 1），联合用雌孕激素的激素替代治疗使卵巢癌发生地风险轻度增加，但有统计学意义[RR （5）=1.10；95% CI，1.04～ 1.16（P=0.001），ET的使用比较HT明显增加卵巢癌的风险。加用孕激素在某种程度上可以拮抗ERT增加患卵巢癌的风险，但不清楚每天用孕激素是否可以完全拮抗雌激素的作用。单一使用ET的妇女中增加患卵巢癌的风险，但没有证据会影响其诊断后的生存期。

在对各种卵巢癌病理类型的相关性分析中，有报道指出，无拮抗的雌激素明显增加卵巢内膜样癌和透明细胞癌的发生，其OR为2.56，而对于浆液性、黏液性、未分化以及混合性等类型上皮性卵巢癌的发生物明显增强作用，这种发生上皮性卵巢癌的危险性对于生殖器完整者比曾经行子宫切除或输卵管绝育术者更为显著。Moorman等报道ET会增加患卵巢浆液性癌的危险。Risch的结论是单一雌激素使用5年及其以上会增加患卵巢浆液性癌和内膜样癌的危险性，与卵巢黏液性癌无关。近期的研究则认为ET以及先使用ET后改用HT均可增加浆液性、黏液性、内膜样癌等卵巢癌病理类型的发生率。

雌激素对卵巢癌细胞的体内外生长影响的实验研究结果存在许多分歧。雌激素可促进ER含量高的细胞株如PE04、BG-1等的生长。雌激素刺激细胞生长的作用可能与其抗凋亡作用有关，Taube等报道17-β雌二醇（17-βE2）对原代培养的卵巢癌细胞有抗凋亡作用。E2（10-8～10-6 M）上调抗凋亡基因bcl-2 mRNA及其蛋白表达，从而阻断他莫昔芬所的激素细胞凋亡的效应。Mabuchi等实验证实17-βE2可以逆转紫杉醇对ER阳性的卵巢癌细胞CaOV-3的生长抑制和细胞凋亡作用，因此猜测用紫杉醇治疗的卵巢癌患者应用ERT可能减弱紫杉醇的抗癌效果。多项报道认为雌激素受体（ER）阴性以及ER含量少于20 fmol/L的卵巢癌细胞株对雌激素无反应，但也有报道对于ER阳性，且ER高水平表达的卵巢癌细胞株如Skov3，H08910，OVCAR-3 生长无影响。进一步研究发现Skov3细胞的ERαmRNA发生突变，第一外显子处有32 bp缺失，虽有完整的ERβ，但无可依赖的ERα，故ERβ不能发挥作用，从而导致Skov3对雌激素及对抗雌激素药物无反应。60%以上的卵巢癌有ER表达，许多研究发现ERβ在正常卵巢组织和良性卵巢肿瘤中高表达，ERα主要在卵巢恶性肿瘤中表达，卵巢癌的ERα/ERβ比显著上升。因此ERβ的存在有可能阻断了ERα介导雌激素的促有丝分裂而导致的细胞增殖。对于缺失ERα、ERβ和PR表达的卵巢腺癌细胞OC-117-VGH，用不同浓度的E2和P分别刺激，结果E2和P分别出现抑制该细胞生长的作用；通过检测bcl-2和Bax基因表达，证实两种激素都可以降调节bcl-2和Bax基因表达，从而出现抑制作用。由上述研究提示在临床卵巢癌患者应用HRT应考虑其卵巢癌本身的ER、PR表达情况。

卵巢癌患者在完成治疗后应用HT是否导致肿瘤的复发，尚未有最后的结论。Eele等回顾性分析了373例59岁及50岁以下的Ⅰ～Ⅳ期卵巢癌患者，其中78例接受HT，具体治疗方法有：32例应用雌激素治疗（ET），38例应用HT，6例应用孕激素治疗，2例应用雄激素治疗，开始用药时间平均为手术后6年，用药持续时间平均为28个月，其中22%的患者用药时间超过6年；HT组与对照组的年龄、临床分期、组织学类型、手术等因素相匹配，两组的无瘤期生存率无差别，RR为0.9（95% CI 0.5～1.5）；其中浆液性、黏液性及内膜样癌患者的预后有改善，HT组死亡患者的RR为0.7 （95% CI 0.4～1.2）。Guidozzi等将小于59岁的130例上皮性卵巢癌术后患者随机分两组，一组62例采用每天口服倍美力0.625 mg，另一组68例不服药，连续观察48个月，结果两组无癌生存期和总生存期无明显差异，因此认为ERT对卵巢癌患者术后应用无不良影响。Sittisomwong等权衡利弊将ERT用于系统治疗后的卵巢癌患者，结果对于那些受到更年期综合征、骨质疏松、心脏疾病困扰的患者，应用雌激素有效改善生活质量并提高了生存率，由此看来雌激素应用的好处胜过了面临卵巢癌复发的危险性。Betar等报道了31例卵巢癌在术后18个月之后采用ERT治疗25个月，结果使用后第1，第2和第10年出现了3例晚期病例病情发展，其中2例分别是中、高度恶性浆液性腺癌，另1例是卵巢内膜样腺癌，这3例中2例死于病情恶化，另外1例仍存活。第11个月后，有1例在无卵巢癌进一步发展的情况下出现了新的原发性乳癌。Ursic-Vrscaj等观察了24例卵巢浆液性囊腺癌术后应用HRT的情况，开始使用HRT平均时间为确诊后21个月，持续用药平均为24个月，在对确诊时间、分期、手术类型，第1次术后残留癌灶等进行分析后，得到采用HRT的卵巢癌患者死亡危险性OR为0.9 （95% CI 0.24～5.08）。广西医科大学肿瘤医院对31例卵巢恶性肿瘤术后使用倍美力片或尼尔雌醇加安宫孕酮作为HT，同时选择同期收治的年龄，临床期别和病理类型大致相同的44例卵巢恶性肿瘤作为对照。采用免疫组织化学法和放射免疫或酶免夹心法（ELASA）方法对上述患者组织的雌激素受体a（ERa）、雌激素受体β（ERβ）及孕激素受体（PR）表达和外周血转化生长因子a（TGFa）和降钙素（CT）含量进行测定，采用Kaplan-Meier生存曲线Log-rank分析法，COX比例风险模型，对数据进行分析。同时采用欧洲癌症研究与治疗组织的生命质量核心量表EORTC-C30和自制的特异性量表对上述患者和正常绝经对照妇女进行问卷评分。结果显示，①HT和非HT组患者的生存期比较差异无显著性（P＞0.05）。经COX比例风险模型分析，HT不是影响预后的独立因素。②癌组织中的ERa、ERβ及PR阳性或阴性表达者接受HT或非HT的累积生存期相比较，均无统计学意义（P＞0.05）。③手术前、手术后、手术后半年至一年，HT组与非 HT组的患者血清TGFa含量相比较，均无显著性差异（P＞0.05）。④非HRT组患者在手术或放疗后半年至一年后血清降钙素含量明显高于HT组患者（P＜0.05）。而HT组患者与术前相比较仍无变化（P＞0.05）。⑤在5个功能子量表得分，躯体功能、情绪功能得分，HT组和非HT组的比较有显著性差异。在症状子量表得分方面，HT组和非HT组得分比较，差异均有显著性（P＜0.05），在特异性量表中，HT组和非HT组在性生活、自主神经功能失调方面得分相比较，差异有显著性（P ＜0.05）。因此认为，HT对卵巢恶性肿瘤的预后无明显不良影响。HT有助于保持血清降钙素含量的稳定并改善其生活质量，HT对预后无影响，血清TGFa含量以及组织中ERa、ERβ及PR表达状况与对HRT与预后的无影响。

Hopkins等就卵巢癌应用HT进行了系统循证评价，结论是ET或HT似乎没有对卵巢癌治疗后患者的复发或恶化及死亡率造成显著的影响，相反还有助于改善患者的生活质量。

对卵巢癌是否使用HT，目前已有的文献资料均未发现HT会促进卵巢癌的发展和复发，因此卵巢癌治疗后不是HT的禁忌证。在权衡HRT利弊后，对有严重更年期症状的患者以及有骨质疏松及冠心病高危因素的患者，可以考虑应用HT。但HT在卵巢癌患者的应用目仍缺乏前瞻性、随机性、大样本的研究，特别是带瘤生存情况下对肿瘤生长的影响资料，因此，卵巢癌的HT应尽可能安排在肿瘤已治愈的情况下实施。卵巢癌HT给药持续多长为合适，到目前仍未有前赡性，多中心的随机研究结果定论，因此，应用的经验尚不足，应根据患者的具体情况及更年期综合征症状的程度来考虑给药持续时间的长短。对HT与卵巢癌的风险的研究还没有得出一致结论，且长期的HT对乳腺癌的发病有一定的影响。因此对卵巢癌患者应用HT前，应尊重患者的知情权并征得患者的同意。