抗肿瘤药物的药理动力学

从药理学角度，药物的治疗效果取决于单位时间内作用于肿瘤细胞的药物浓度，或药物在其作用部位的代谢。即

Drug effect＝Drug concentration×

Duration of exposure＝C×T

由于不可能直接测定细胞周围的药物浓度，目前药物代谢学侧重于血浆的药物浓度与作用时间（C×T）的分析。药时曲线下面积（area under the cure AUC）也是一个指导临床应用的、药物浓度及作用时间与药效关系的药理学概念，表明一种特殊化疗药物的有效性取决于在关键的肿瘤部位作用药物的半衰期浓度与作用时间。

许多因素可以影响药物的浓度与作用时间，包括，给药的途径，药物的吸收、转运、分布、生物转化、失活、排泄，以及与其他药物的相互作用等。

给药途径可以直接影响药物浓度与作用时间的计算。传统的给药途径包括口服、静脉内、以及肌内给药。近年来出现的区域内（regional）给药途径就是根据药理学上药物浓度及时间与药效关系的概念衍生而来。比如，选择性动脉插管化疗将药物直接全量作用于肿瘤部位，同时通过持续的泵入延长药物作用的时间，达到提高疗效的目的。卵巢癌常用的腹腔内化疗也是基于这一概念，药物在腹腔内的清除缓于在血浆内，因而当药物在血浆内浓度较低时，在腹腔内可以维持一个较高的浓度。研究表明，根据药物的分子量、电荷性、以及脂溶性等因素，腹腔内药物的浓度可以达到血浆内的30～1 000倍。近年临床循证医学研究的结果也表明，对于达到理想肿瘤细胞减灭术（残存瘤直径≤1 cm）的卵巢癌患者，腹腔化疗能够明显改善疾病的无瘤缓解期和总生存期。

化疗药物一般通过与细胞内的靶分子相互作用发挥其抗肿瘤作用。因此，一种药物或有活性的代谢物以足够的浓度到达肿瘤细胞至关重要。药物被吸收后，可以与血浆蛋白或血液的其他成分结合，它们穿透机体各个部位、血管间隙和细胞外的间隙等能力与血浆蛋白的结合、生理pH下的相对离子、分子的大小、以及脂溶性等因素高度相关。某些特殊环境可以对抗肿瘤药物产生屏障作用，药物在作用一定时间后仍不能达到有效的浓度。比如脑脊液，大体积肿瘤的中心部位坏死、缺氧。

许多药物以完整的分子发挥作用，有些药物则需要经过代谢后激活。比如，一些抗代谢药需要进入细胞内磷酸化；烷化剂中的环磷酰胺则需要经过肝脏代谢后转化为有活性的物质。此外，药物的代谢率或降解也是决定药物抗肿瘤活性的重要因素。比如，卵巢癌化疗中对烷化剂耐药的一个主要机制是细胞内某些代谢酶的增加。

大多数化疗药物都是从肝脏或肾脏排泄。某些药物，如长春新碱、表柔比星主要从肝脏代谢；甲氨蝶呤几乎完全经过肾脏代谢。因此，化疗期间当肝、肾功能出现损害时需要调整相应药物的剂量。