抗独特型抗体疫苗

根据Jerne免疫网络学说，每一个抗体分子都具有抗原结合部位，识别与其互补的抗原决定簇，同时抗体又具有免疫原性，足够数量的抗体（Ab1）可以作为抗原在体内诱发抗抗体（Ab2）的产生，Ab2所针对的抗原表位只能是Ab1分子上的独特型，因此Ab2就是抗独特型抗体（anti-Id，Ab2）。Ab2又可诱导产生抗抗独特型抗体Ab3，从而构成对原始抗原反应的复杂网络。Ab2β的结构与抗原表位很相似，故可作为肿瘤抗原的“内影像”，具有模拟抗原和免疫调节的双重作用，同时能克服机体对肿瘤的免疫抑制，打破免疫耐受，促使机体产生特异性抗肿瘤免疫反应。抗独特型抗体易于标准化大批量制备，尤其适用于某些分子结构尚不明确、无法进行化学合成或DNA重组的肿瘤相关抗原的疫苗制备。临床试验表明抗独特型抗体疫苗治疗后，测定抗抗独特型抗体Ab3的生成情况，有助于判别宿主预后及生存质量。

国外多种肿瘤的抗独特型抗体已进入或完成Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期临床试验，研究表明有一定的治疗前景。将抗独特型抗体Bec2应用于515例小细胞肺癌患者的Ⅲ期临床试验结果表明，对抗独特型抗体产生反应的患者生存期明显延长；抗独特型抗体MK2-23治疗恶性黑色素瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床研究显示其能够诱导特异免疫应答；抗独特型抗体3H1与化疗联合治疗结肠癌的Ⅲ期临床研究也得到相似结果。在卵巢癌方面，1993年德国bonn大学Wagner根据碘标记OC125（Fab’）放免显像后复发性卵巢癌患者诱导产生抗独特型抗体，与同期对照组相比生存期明显延长的发现，制备模拟人类卵巢癌相关抗原CA125的抗独特型抗体，命名为ACA125，它可以模拟CA125的结构而引发机体针对CA125的免疫反应。该抗体用法是2 mg肌注或皮下注射，1次/每2周，共4次，以后每4周加强1次。Wagner（2001）应用抗CA125抗独特型抗体ACA125，对42例经铂类治疗后复发性卵巢癌患者进行了Ⅰ/Ⅱ期临床试验，在经过56个月的观察期后，其中27例（64.2%）患者人抗鼠抗体表达增高，28例（66.7%）患者产生特异性的Ab3，总平均生存期为14.9个月，免疫反应阳性者生存期明显长于阴性者（19.9个月vs 5.3个月），两者差异显著。除了注射部位的疼痛，无发生严重过敏反应者。Reinartz（2004）等采用ACA125治疗119例复发性卵巢癌患者的ⅡB期临床研究中，81例（68.1%）患者检测到Ab3的表达，平均生存期为23.4个月，而对照组仅为4.9个月（P<0.01），产生免疫应答的患者生存期明显延长。研究表明应用抗独特型抗体ACA125治疗复发性卵巢癌能诱导特异性免疫反应，延长患者生存期。

为了开发ACA125在卵巢癌巩固治疗的价值，目前，一项计划纳入900例标准治疗后完全缓解患者的MIMOSAⅢ临床随机对照研究正在全球120多家医疗中心进行中。

北京大学人民医院于20世纪90年代初期通过杂交瘤技术制备出鼠源的模拟OC166-9的抗独特型抗体6B11，并对其进行了系列改造。应用基因工程技术克隆6B11单链可变区基因（ScFv），制备了单链抗体6B11ScFv，并在体内、外试验中验证了该抗体的疫苗作用。用6B11ScFv与人粒细胞集落刺激因子（hGM-CSF）构建了融合蛋白（6B11GM）及6B11ScFv与鼠粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子融合蛋白（6B11mGM）。近年对6B11进行了人源化改造，与人IgG1铰链区和CH3恒定区融合，构建了6B11抗独特型微抗体（6B11Mini），此疫苗不需佐剂即可诱导机体产生特异性免疫反应，并使荷瘤严重联合免疫缺陷小鼠腹水产生延缓，生存期延长。目前6B11抗独特型微抗体的产业化和临床前研究工作正在进行中，有望作为疫苗用于卵巢癌的临床治疗试验研究。最近（2008）他们又以6B11作为免疫原采用杂交瘤技术制备抗抗独特型单克隆抗体3D12，以进一步研究卵巢癌疫苗的主动免疫机制及Ab3在肿瘤免疫治疗中的意义。