多聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶抑制药（

PARP家族有17个成员，可以以NAD+为催化底物，合成多聚腺苷酸二磷酸核糖聚合物，参与基因组稳定、转录及能量代谢等多项作用。其中，PARP1对DNA修复有重要作用，主要参与DNA损伤后的碱基切除修复过程，即当DNA单链发生损伤时，PARP1识别后直接结合到DNA损伤处，催化NAD+合成线性和多枝状的多聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合物，产生的负电荷可以募集多种酶类形成碱基切除修复多蛋白复合物，包括X射线交叉补体因子1、DNA聚合酶β和DNA连接酶Ⅲ，最终将DNA损伤修复从而保证细胞的稳定。

在正常细胞中，如果PARP介导的碱基切除修复过程受到抑制，单链损伤的DNA富集最终导致DNA双链损伤，诱发BRCA介导的同源重组DNA修复过程。因此，单纯的PARP抑制并不会引发细胞DNA破坏而导致细胞死亡。但是当BRCA发生突变，同源重组修复过程功能缺失，PARP受抑制后将会导致DNA破坏。因此，在BRCA突变的肿瘤细胞，BRCA及PARP的DNA修复功能共同抑制，会产生协同的致命性作用，导致肿瘤细胞死亡。

Olaparib（AZD2281） 是 首 次 用 于 评 估BRCA突变肿瘤患者敏感性的PARP抑制剂，继2007年ASCO会议报告后，Yap（2009）等报道了单药应用olaparib治疗BRCA突变患者的Ⅰ期临床试验结果。在纳入的60名患者中，22名患者存在BRCA1或BRCA2突变，1名患者有BACA相关肿瘤家族史，结果显示BRCA无突变患者无客观效应存在，但在19例可评估的BRCA突变患者，12例（63%）有客观效应或疾病稳定，显示出单药治疗卵巢癌的显著效果。Audeh（2009）等报道应用olaparib单药治疗BRCA突变的晚期卵巢癌患者，共纳入57例患者（39例BRCA1突变，18例BRCA2突变），33例给予400mg/d，24例给予100 mg/d，结果显示总体有效率分别为33% 和12.5%，以CA125为评价标准总体有效率分别为57.6%和16.7%，验证了olaparib对晚期耐药卵巢癌较高的治疗活性，说明它是一个应用前景令人鼓舞的分子靶向药物。PARP抑制药是近年来受到最大关注的卵巢癌靶向药物。

Olaparib应用患者耐受性良好，剂量相关的毒副作用主要是疲倦、嗜睡、心境改变、贫血、血小板减少、粒细胞减少、以及恶心、呕吐等胃肠道不适症状。