羊水胎粪污染和胎粪吸入综合征的进展

胎粪吸入综合征（MAS）是新生儿呼吸疾患中的一个重要疾病。胎粪羊水污染（MSAF）和胎粪吸入综合征领域存在很多值得我们探讨的地方。

一、流行病学

有人曾分析了30多篇文献报道。在所有分娩新生儿中MSAF发生率大约为12．5%。在这些胎粪污染的新生儿中20%～30%有呼吸抑制（Apgar评分1min＜6）。MSAF的新生儿中有5%发展成MAS，其中又有4%死亡。在最近的报道中MSAF发生率从5．6%到24．6%（平均14%）。MSAF的新生儿发展成MAS的从1．7%到35．8%，在那些发展成MAS的新生儿中7．3%到35%（平均17%）出生时都有轻度的MSAF。MAS患儿病死率从4．9%发展到37%（平均12%）。

Alexander等发现黑人中MSAF的患病率增高（是白人的1．5倍），同时Siriam等报道黑人出生时56%MSAF发展成MAS，远远比白色人种多。两组中MAS的病死率因出生率增加而增加。

Fleischer等报道了一组11 500婴儿出生时MSAF发生窒息的概率是没有羊水污染的患儿的100倍。而且，即使出生时有正常的胎心律标记，5min Apgar评分7分以上者发生窒息仍比正常新生儿高出100倍。Fleischer研究表明，患MAS的45人中有17人（38%）有颠发作或死亡。

二、生 理 学

有人定义MAS是出生有MSAF并有窒息又不能用其他解释的患儿。因MAS患儿X线表现不一，有人不能用一种特殊的表现来诊断。MAS的病理生理血液很复杂，许多因素涉及MAS的病理生理中。

发展的结果（如肺膨胀不全，气道塌陷，气胸，右向左分流，换气灌注不足，慢性肺疾病）导致酸中毒，低血氧及机体功能紊乱。在MAS的任何时候这几个致病因素都起着作用，不能区分在那个特殊的时候那个因素起主导作用。低血氧、酸中毒、肺动脉高压及血液分流与MAS有关，而且可能导致严重后果。尽管典型的X线表现为扩散、浸润，但由于多种因素的影响X线表现呈多样化。包括，肺实变、不张、胸腔积液、气漏（如气胸或纵隔积气）、过度通气、湿肺、血管发育不全或相对正常的图像。虽然Yeh等描述了MAS的严重程度和X线不正常程度之间的关系，但两者之间的关系并不总是一定的。有时轻微的临床症状却有发现肺实变影等严重病症的胸部X线表现。胎粪吸入可能发生在宫内或生后开始呼吸时。在任何MAS的患儿都不能区分胎粪吸入的特殊机制。Thureen等描述了8例MAS发生于气道管理不当以外的原因，如：宫内受损、胎盘发育不良、肺动脉肌增厚。大部分患儿因为有宫内窒息出生后出现严重MAS临床表现。表现为MAS的患儿出生时有呼吸抑制和高浓度MSAF。有许多报道MAS患儿产后反应尚可或仅吸入浓度小的少量的胎粪，理论上少量液体可通过远端肺泡。

三、炎 症

由于吸入胎粪，肺部发生严重的炎症反应，大量的中性粒细胞、巨噬细胞在肺泡、大气道及肺实质出现。Clark和Duff描述了胎粪怎样影响中性粒细胞而限制氧化和其吞噬作用。Kojima等发现胎粪通过肺泡吞噬细胞导致肺部损害和增加细胞中超氧离子产生。增加炎症因子（如TNFα，IL-1和IL-8）水平，这些物质可直接导致肺损伤和血管通透性增加，和ARDS损伤模式一样。细胞因子也可能是肺动脉高压的发病病因，另外胎粪的炎症反应可增加各种花生酸类物质水平（血栓烷B2、百三烯B4和D4、6-酮前列腺素F1α），血管内皮素水平和PgE2。这些物质在肺血管收缩导致肺动脉高压上起到重要作用。

炎症在MAS病理生理上起着重要作用，有人曾建议用类固醇物质治疗的研究。Khan等做成MAS小猪模型，发现地塞米松结果增加了肺并发症。Soukka等报道甲基强的松龙治疗可降低肺高压，改善肺水肿和供氧。Davey等从一个地塞米松治疗MAS的随机双盲对照试验的结果分析，气道白细胞计数低用地塞米松治疗会增加炎症反应。到现在没有更多的关于用类固醇治疗MAS的试验。

四、毒 性

Burgess和Hutchins总结了123例尸检宫内粪染的组织学证据（79例死产，44例活产），肺部（45%）和脐带（41%）感染常见，膜或绒毛膜的感染（33%）。有19例因粪染而造成脐带血管的局灶损伤。Altshuler等已记录过胎粪造成脐带血管损伤和血管收缩，Burgess and Hutchins推测胎粪本身潜在原因造成婴儿窘迫或死亡。在一体内模型，有人评价了宫内粪染的影响。注射不同浓度的胎粪到胎兔妊娠囊，评价从15min到96h的反应，没有氧不足。32只中的28只（88%）胎兔暴露于宫内胎粪中超过24h而死亡。发现是脐带和胎盘发生局部缺血而导致的胎兔死亡。

Sepiihreda等描述了血管收缩影响胎盘绒毛膜的胆汁酸。Altalmier推测粪染的结果导致胎儿损伤的一些潜在机制。①直接造成血管平滑肌损伤和溃疡；②胎粪成分造成脐带或胎盘血管收缩，如内分泌或胆汁酸，造成溃疡和供氧不足；③胆汁酸扩散入胎儿血循环造成肺、脑和其他器官的血管收缩。Naeye发现大量的脑损伤儿童仅仅是因为有MASF的高危因素。他推测机制和Altshuler一样，即最后导致大脑瘫痪。最后Benirschka认为胎粪有不为我们了解的毒性，他还总结了上述的机制，同时希望有更多的人对其进行研究。

五、MSAF，绒毛膜羊膜炎和新生儿预后

胎粪和羊膜感染（绒毛膜羊膜炎）是否有关？Roinero等为707名早产并有完整羊膜的妇女做羊膜腔穿刺。4．2%有MASF记录（30／707）。这30名妇女羊水细菌培养阳性率为33%。有MSAF的妇女更可能传染给她的胎儿。Mazor等发现出现早产和MSAF的患儿羊水细菌培养阳性率更高。Wen等在足月妊娠的妇女中有同样发现，100个有MSAF孕妇，8%存在羊膜感染，对照组100人中仅2人（2%，p＝0．05）。这3个研究均未提到MASF后出生后是否更易患系统性感染。

MASF是否提高了新生儿败血症的危险呢？有人连续评估了5 697例活产婴，741例（13%）有过MSAF，45例培养证明菌血症，741例中5例（0．7%）有过MSAF和4 956中的40例（0．8%）羊水完全清亮比较。仅36例中1例有MAS的新生儿并有菌血症。Krishnan等报道了MSAF和新生儿败血症之间的一个相似点。尽管MSAF和新生儿败血症有相同的表现，但是新生儿通过羊水和发展成MAS却不感染。没有证据可证明常规应用抗生素可预防MAS，也不易将早期MAS的X线表现和肺炎的区分开来。有人不限制抗生素用于MAS，但是培养阴性维持48h至72h时应停用。

六、羊膜灌注

20世纪80年代和20世纪90年代早期的报道指出，羊膜灌注治疗稀浓度的MASF可提高胎儿Apgar评分和阻止MAS，但是最近报道未见这种治疗有效，反而羊膜灌注与胎心率异常有关，增加仪器助产（如胎头吸引和产钳），增加新生儿败血症发病率。Spong总结以上报道认为预防性羊膜灌注并不提高围生期成活率，他还评估了各种羊膜灌注的研究和这种治疗的并发症。

七、产房处理

常规分娩时，在婴儿肩娩出以前用口咽部吸引在预防MAS上起主要作用。Falciglia等做了一个观察性研究，根据Falciglia研究，口咽部吸引并不能防止MAS。与其对应的是，Rossi等最近报道口咽部吸引可提高1min和5min Apgar评分，减少机械通气，减少X线异常。现在有人还是主张常规口咽部吸引。

另外有人注意了3个用于预防MAS的操作手法潜在的危险。①环状软骨加压包括气管内压力阻止气管内胎粪进入肺；②会咽部阻塞需伸进1～2个手指到婴儿气道并疏通胎粪堵塞；③一只手环住新生儿胸部加压以清除气道。这些操作的目的是为了阻止婴儿吸入羊水更深和吸入更多。但没有一个手法曾经科学评估于动物模型和新生儿，这些操作可能存在潜在危险是（创伤，迷走神经兴奋，因为胸部加压手撤出而导致吸入更深）。

更进一步的争论是关于广泛或选择性应用气管内吸引的问题。不幸的是，所有关于这一论点的最近报道都是自然观察。有一定比例的发展成MAS的婴儿（26%～96%）在产房没有插管和吸引。一些作者回顾了在他们单位的产房处理和选择性的气管插管，普遍限制了新生儿抑制。还有作者认为普遍或选择性插管和吸引可降低MAS的发病率和病死率。因为没有足够的预期随机实验，所以没有完整的结论。有人支持美国儿科研究所和美国健康协会的指导方针。协会指出中浓度或小浓度MASF的婴儿均应用插管。如果没有证据证明婴儿窘迫，且口咽部吸引已进行，婴儿反应可不需正压通气，小浓度MASF胎粪吸入可不用插管。在1997年一个多中心随机对照实验比较了选择性和普遍应用插管治疗胎粪污染新生儿。1 200多例这样的新生儿被研究调查，实验的结果给这方面的下一步研究指出了方向。

八、表面活性物质问题

在早产儿中因表面活性物质缺乏肺发育不全而导致呼吸窘迫综合征已得到肯定。但是更易患胎粪吸入综合征的足月儿有成熟的呼吸系统和正常的表面活性物质。两个疾病的发病机制都和肺表面活性物质缺乏有关。在MAS中表面活性物质的缺乏并不是数量上的缺乏，而可能是活性物质的功能障碍或其结构改变。然而仅只有少量的关于胎粪对活性物质有降低肺泡表面物质交换和限制其表面张力的不利影响的资料。在高浓度时，胎粪直接的细胞毒作用影响Ⅱ型肺细胞。有人发现在小鼠MAS模型中，胎粪吸入24～48h后，降低了表面活化蛋白A和B（SP-A，SP-B）的水平。有人接下来在小鼠胎肺外置入模型中确认了这一结果。体内和体外研究均表明胎粪直接限制表面活性物质的功能，这种限制可通过液-气接触面改变表面活性物质的磷脂浓度。理论上外源性表面活性物质治疗MAS应该有效，然而，在MAS的动物模型中却表现矛盾。一些显示可成功逆转胎粪对活性物质的限制，而有些报道说还没发现标准的有效浓度和应增加天然还是合成的活性物质浓度。在Sun的小鼠模型中用猪表面活性物质可改善氧化，但是组织学模型却现示不一致的肺泡膨胀和肺泡外胎粪颗粒，而且在这种治疗中肺泡水肿和中性粒细胞侵润并没有改善。

最初的MAS患儿用外源性活性物质治疗数据显示在大部分患儿中提高氧化。于此项比较，Halliday等治疗54个患儿用各种剂量的猪来源活性物质，结果各样仅稍增加氧供。而且，54例中的24例患儿（44%）没有改善，54例中的11例（20%）有气胸，54例中的10例（19%）死亡和28例存活患儿中的5例（18%）在8月龄并发永久性呼吸器官发育不良。Blanke等发现在用牛族动物活性物质治疗的10例患儿中的4例得到改。同样地，Greenough报道治疗效果有限。

Lotze等最近完成了用外源性牛肺表面活性物质治疗严重呼吸衰竭的328例足月儿的多中心实验，在病死率，总的需氧天数，持续机械通气时间及总住院天数上，在活性物质治疗组和对照组之间没有区别；但前组中需ECMO的患儿例数减少（p＝0．038）。328例患儿中的51%患儿存在MAS，活性物质治疗组分析显示减少对ECMO的依赖（p＝0．0493），在其他预后上没有区别。

如今仅有一个关于用外源肺表面活性物质治疗MAS随机对照试验。在试验中20例新生儿用1．5倍常规剂量的牛肺表面活性物质灌注20多分钟治疗，明显改善氧化的仅发生在治疗后的6～12h之后。6例患儿（30%）在治疗后仍需要用氧。作者推荐这种治疗MAS方法需更进一步的临床实验。

一个比较好的应用活性物质方式是使用肺灌洗。关于表面活性物质使用。①表面活性物质替换治疗前灌洗；②活性物质在灌洗时用，随后不用活性物质。理论上，灌洗可能“洗尽”或冲淡MAS新生儿气道的活性物质毒性（胎粪、中性粒细胞、炎症反应因子、渗出蛋白和水肿液）。在一个新生的猪MAS模型中，有人发现灌洗小剂量的生理盐水（5ml／kg）和常规剂量或超过常规剂量的天然或合成表面活性物质之后，没有改善组织血氧供和表面张力水平。与之相对比，Paranka等在一个MAS的小猪模型中，用生理盐水或活性物质灌洗均提高氧供（不用随后的丸药治疗）。Marrajo等显示生理盐水灌洗导致胎粪稀释和散布在整个小猪MAS模型的肺中，损害肺功能。在一个成熟鼠的MAS模型中，Ohama等比较稀释的牛活性物质灌洗和生理盐水灌洗，他们发现在活性物质组利于胎粪取回和改善氧供。Revak等最近比较在兔子和猴子MAS模型中用稀释合成活性物质灌洗（用KL4活性物质）和活性物质治疗。这些研究发现明显改善组织学、X线表现和氧合。

在2例MAS患儿中，Ibara等用每kg／ml的生理盐水分别灌洗2～4次，然后给予牛的活性物质，供氧在2个患儿中改善。同样地，Mosca等用30ml／kg的生理盐水灌洗2例婴儿，然后用牛的活性物质治疗，2例患儿X线表现均有所改善。Ogawa等用稀释的牛活性物质替代治疗4个新生儿，所有的患儿氧供均改善。Lam等同样有治疗成功的报道。

有人提出在人表面活性物质治疗方面还没有深入的研究。最佳的剂量（s）、浓度（s）和给药方法（灌注，灌洗）还没有明确。事实上所有的调查强调进一步的人的临床试验，但是新生儿科的临床实验（如氯霉素，E-衬圈）有限，给该治疗方法的应用带来了困难。

九、新的治疗

在20世纪90年代，一氧化氮（NO）吸入作为肺血管舒张作用在肺动脉高压的治疗中已充分应用。在新生小猪MAS模型中，Holopainen等发现预防性吸入NO（在气管内胎粪吸入之前），可很好改善氧合。然而NO并不阻止肺动脉高压的发展。Feraandez-Martorell等NO用在一个相似的动物模型中，后者的调查发现NO各种浓度（10，20，和40百万分之一）没有减少肺动脉压力或改善氧合。1997年大量实验证明NO用于足月婴儿呼吸衰竭。在所有的实验中，新生儿病情严重，平均氧合低于40，这个水平需ECMO治疗（氧气引入＝［FiO2J［气道压力］［100］／PaO2］。在二项研究中，NO和传统通气治疗比较，MAS诊断为呼吸衰竭的主要原因，NO改善氧化，而且对照组减少了对ECMO的使用。但两组中病死率，机械通气时间或住院治疗的时间没有区别。实验中的分析显示尽管MAS患儿用NO治疗改善氧化，但在主要预后上没有区别（死亡或对ECMO的需要）。事实上，多数NO治疗的MAS婴儿不是需ECMO治疗就是死亡。Kinsella等用独特的转线路设计随机用于呼吸衰竭婴儿，治疗用高频振动通风（HFOV）或用NO，对任一治疗开始无反应会对相反的治疗转线路，后来无反应会转线路联合NO和HFOV。205例中的58例（35%）婴儿患MAS，9例MAS患儿（16%）仅对HFOV有反应，13例（22%）仅对注入NO有反应，剩余36例中的13例（36%）对注入NO、HFOV联合有反应。40%对注入NO或HFOV都没反应，或用ECMO处理或死亡。

现在一些实验正在研究氟化物液体通气治疗呼吸道疾病。但还没有用于MAS患儿的报道。Foust等在MAS小羊模型中实验两种液体通气技术。两组都部分和全体的改善氧化，降低肺动脉压力。Marraro等发现了和生理盐水灌洗的小猪MAS模型比较，氟化物灌洗提高生存，气体交换。有人盼望着更多的液体通气治疗MAS的实验。

十、MSAF、MAS及脑受伤

MSAF、MAS是否带来神经系统的不良反应？出生时MSAF的患儿有明显的严重智力不全和脑瘫概率。新生儿时的侵害和慢性侵害有可能由于MSAF的病史，除此之外，发生MAS的存活者有患脑的卒中和神经损害相对高的发生率。异常的神经机制相当复杂。有人提供给读者一个更宽的研究MAS、MSAF和神经损害的关系的范围。

十一、结 论

羊水胎粪污染和胎粪吸入综合征是医务工作者面前的常见问题，然而，有人对其的理解是有限的。虽然广泛地使用肺表面活性物质治疗及其他手段治疗（羊膜灌注，外源性活性物质，高频通气，NO和ECMO），这些都不是根本的治疗方法。每种治疗都有潜在的不良反应和（或）效果不完全性。没有一种治疗方法是明确的，而应该继续进行实验。临床医生应该进一步认识MAS、MSAF的机制和处理。

（南方医科大学附属珠江医院儿科中心 封志纯）