婴儿肺部进入羊水有什么后遗症

在活产儿中，9%～16%在羊水之中会出现胎粪，只有少数会发展成为胎粪吸入综合征（thesyndrome of meconium aspiration，MAS），而导致明显的呼吸窘迫。常见于过度成熟儿或围生期窒息。出生时羊水为稠厚胎粪污染的新生儿，如果没有接受积极的治疗，会有显著的患病率和病死率。在美国，据估计12%活产儿出生时伴有羊水粪染，其中35%发生MAS（几乎占活产儿的4%，甚至有报道占9%）。30% MAS患儿将需要机械通气，10%发生气胸，4%病死。还有报道MAS的病死率可高达20%，是由于发生了严重的肺实质性疾病和肺动脉高压，所有持续肺动脉高压患儿66%以上与MAS有关。

一、病理生理学

胎粪是黏稠、无味和无菌的。初排出的胎粪呈墨绿色。黄色羊水提示胎粪排出时间至少已有6h。胎粪含有胎毛、脱落上皮细胞、皮脂、羊水和肠道分泌物（包括蛋白水解酶）。这些物质可能会促进细菌生长和改变血液的凝固性。胎粪排出是宫内胎儿窘迫的一种表现，可能是肠道受缺血刺激或是导致排粪的迷走神经反射兴奋的结果。然而，它很少发生在孕期少于34周的早产新生儿。胎儿窘迫时，胎儿会发生大口吸气，因此在出生前胎粪有可能已被吸入肺部。

（一）病理变化

宫内窘迫或产时窒息均可发生缺氧，刺激肠道运动素（motilin）增加，肠蠕动增加后排出胎粪，污染羊水。羊水也常被孕母子宫颈存在的微生物（如细菌或支原体）上行感染所污染。缺氧还刺激呼吸中枢，引起喘息，于是胎儿吸入了污染的羊水。胎粪到达呼吸系统的深浅部位因情况而不同，有的只在口腔或咽喉部，未进入肺，尚不能称MAS；有的已吸入到气管、各级支气管或肺泡则造成MAS。胎粪可抑制肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）的活性或阻塞各级支气管而发生肺不张或肺气肿。20世纪80年代已注意到胎粪有抑制PS的作用，1985年Chen等将人胎粪稀释成10%混悬液，注入狗肺中，可使肺顺应性下降。1987年Clark等的实验也证明胎粪可抑制PS，使肺表面张力增加，并提出PS被抑制的程度与胎粪量成正相关，还发现MAS死亡婴儿肺内有透明膜形成。1993年Sun等将人胎粪加至Curosurf中，在Welhelmy平衡仪上显示出抑制PS的现象，胎粪内含有胆固醇、自由脂肪酸、胆红素、胎毛、胎儿肠道的脱落细胞和其他杂质，可损伤肺组织并抑制PS。产前羊水的微生物污染也损伤肺组织。肺损伤后释放出细胞因子（cytokine）或介质（mediator），引起肺部的炎症反应（inflammation），接着又增加细胞因子和介质的释放，再加重炎症反应。如此形成恶性循环，当炎症达到一定程度，则破坏肺泡表面毛细血管屏障，使血管渗透性增加而产生肺水肿，水肿液中含有大分子蛋白质如白蛋白、纤维蛋白原、血红蛋白及蛋白溶解酶（protease），更抑制PS的活性。PS减少后产生肺不张和肺气肿，2～5d后肺水肿液渐凝成肺透明膜，这是急性期的发病基础。MAS病程长，易形成慢性肺部疾病（chroniclungdisease，CLD）。在CLD的发病机制中，过去已看到氧中毒和氧自由基所引起的作用，20世纪90年代有了更深入的认识。从支气管肺灌洗液（bronchopul-monarylavagefluid，BPLF）中可以查出急性期的细胞因子和介质仍继续存在，它们中有的是促炎症因子（pro-inflam-matorycytokines），如IL-1、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、血小板活化因子（plateletactivatingfactor，PAF）等；有的是抗炎症因子（anti-inflammarycytokine）如IL-10，IL-12、粒细胞、巨噬细胞集落刺激因子（granulocytemacrophagecolonystimulatingfactor，GM-CSF）等，这两类因子的不平衡常常产生抗蛋白溶解酶，如protease和elastase过多的原因，结果更加重组织的破坏，此时促纤维因子随之增加，使肺逐渐纤维化，形成CLD在这过程中有的细胞因子，如GMCSF对PS可能有调节作用，但需进一步证实。此外，炎症还可能限制出生后肺泡、小支气管和小血管的发育（如抑制出生后的肺泡化alveolarization），因此常有支气管肺发育不良。

（二）病理改变

急性期显示肺间质和肺泡的广泛肺水肿，伴有单核细胞和多核细胞浸润，红细胞也增多，在肺泡和小支气管内常可找到胎粪颗粒。起病后2～5d死亡的病例出现肺透明膜，有的刚形成，有的已裂断脱落在肺泡中，慢性期仍有不同程度的炎症和肺水肿存在，渗出物和组织破坏的残渣阻塞部分终末小支气管或肺泡，成为再度出现肺不张和肺气肿的原因，部分小血管被破坏，肺内纤维组织增生。

（三）胎粪吸入的主要问题包括

1．呼吸道的机械性梗阻 近端气管的完全梗阻可能造成急性窒息。在一些周围小气道部分阻塞的病例中，在吸气时气体可进入，但由于活塞作用，在呼气时气体被困住，可发生局部肺气肿，甚至发展到气漏。在完全阻塞病例，出现肺不张，导致肺泡通气-血流灌注平衡失调。

2．低氧血症和酸中毒 由于胎粪对气管的化学刺激或细菌生长，可致肺炎，加以呼吸道的机械性梗阻所致的肺不张、肺气肿、肺气漏，以及继发肺动脉高压，可严重影响通气，换气和通气血流比例失调，所以低氧血症和酸中毒是临床突出的问题。

3．肺动脉高压症 宫内低氧血症会引致肺血管肌层肥大，成为肺血管阻力增高的原因之一。围生期窒息、酸中毒、高碳酸血症和低氧血症会引起肺血管收缩，进一步加重病情。在使用呼吸机高参数通气及高浓度氧情况下仍持续性缺氧的病例，更要怀疑持续性肺高压症（PPH）存在。可以用二维超声心动图证实，超声心动图可显示出扩大的右心房和（或）导管水平的右向左分流。超声心动图能排除其他心脏畸形。

4．高危因素 高危因素有孕母需要住院分娩（包括胎心异常因素）、新生儿出生时需要气管清吸、1min Apgar评分4分或更低和剖宫产，这些高危因素有一项存在提示8%会发生MAS，这些高危因素没有一项存在99%不会发生MAS。

二、临床特征

有羊水粪染的病史及生后出现呼吸困难的新生儿要怀疑MAS。MAS最严格的定义为在声带以下的任何解剖位置存在胎粪。大多数临床定义包括以下三点，①羊水粪染；②声带以下吸出胎粪（如气管支气管分支的任何地方）；③胸片与MAS的影像学一致。轻度MAS表现为暂时性呼吸困难，而严重的表现为呼吸衰竭伴低氧血症、酸中毒及肺动脉高压。通常情况下，这些新生儿为过期产儿，并且为低出生体重儿，还可见指甲、皮肤和脐带黄染。MAS很少发生在胎龄34周以前。如果孕34周左右称羊水粪染，你应该调查羊水是否为脓性。患儿病情轻重差异很大，可以从无症状到严重的呼吸窘迫。呼吸急促（呼吸频率＞60／min）、呼吸困难、发绀、鼻翼扇动、呻吟、胸廓前后径增加、湿啰音及干啰音等都会出现。患儿通常有低出生评分（Apgarscore），动脉血低pH和氧合减少。在生后头3d内，潮气量是减少的，但每分钟通气量可以正常或是增加的。在康复之前，功能残气量通常都是低的，尤其在最初的数天内。气道阻力的增加仅出现于病患的早期，在急性期肺顺应性较正常时减低一半，通常在48h内出现明显好转。然而，在早期可能发生气胸，其发生率在20%～50%，如临床症状突然转差则应怀疑发生气胸。严重的MAS可导致严重的低氧血症，是由于肺泡萎陷致大量的右向左分流或由于PPH所致。若分流出现在导管水平，颞动脉或右桡动脉和降主动脉测出的氧饱和度不一样。其他见于MAS的一些问题包括窒息、组织缺氧、成熟不良、红细胞过多症、低血糖、低钙血症、癫发作、由于母亲用药所致的神经抑郁以及肺出血。

三、实验室检查

1．酸碱状况 由于通气／血流失衡及常伴有围生期窒息，酸碱的评估是很重要的。围生期窒息引起的代谢性的中毒，同时伴有实质性病变和肺动脉高压导致的呼吸性的中毒。动脉血气测量pH、PaCO2、PaO2及通过脉搏血氧计持续监测血氧饱和度对于维持适当酸碱是必要的。

2．血电解质 测血Na＋、K＋、Ca2＋浓度。因为抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）和急性肾功能衰竭是（围生期窒息）常见的并发症。

3．血常规 子宫或围生期供血不足、宫内感染可导致围生期窒息。

（1）血红蛋白及血细胞比容正常可保证足够的携氧能力。

（2）血小板减少症会增加新生儿出血的危险性。

（3）中性粒细胞增多或核左移提示围生期细菌感染。

四、影像学检查

（1）胸部X线检查：1975年Yeh et al很详细地描述了MAS的胸片表现。典型的包括渗出，实变，肺膨胀不全，膨胀过度，气漏（气胸和纵隔积气），胸膜渗出，和心胸腺阴影增大。

（2）决定胸内病变的范围。

（3）明确肺膨胀不全的区域及气道阻塞综合征。

（4）确定气管导管和脐动脉导管位置。

（5）MAS患儿病情稳定后，可进行头部的MRI、CT或超声检查，以确定其中神经结果是否存在异常。

五、诊 断

如符合以下标准可诊断为MAS。

1．羊水被胎粪污染。

2．气管内吸出胎粪。

3．呼吸窘迫症状以及放射学检查见MAS证据。

MAS有两种不同的X线表现，转归也不同。一种是在增加X线透亮度的背景上见散在的节段性肺不张或斑片影。第二种是弥漫浸润但无肺不张的X线表现。前者图像通常来自吸入黏稠的胎粪，预后不良。后者来自吸入稀的胎粪，很少需要呼吸机治疗。若气管内有胎粪，其中一半的患儿X线胸片会出现异常，而气管内无胎粪的患儿仅20%X线胸片异常。

六、预 防

1．预防是最重要的。

2．产科医生应该进行胎监以便预防和纠正胎儿窘迫。

3．当发现羊水粪染，用温的无菌盐水进行羊膜腔清洗术是有益的，这种方法可以稀释羊水中的胎粪，又能减轻严重的胎粪吸入。

4．产房应备有胎粪吸引器、气管插管以及立即复苏的设备。首先，应建立通畅的气道。当头部在会阴部娩出时，立即积极做鼻和（或）口咽部清吸。新生儿娩出后，立即用喉镜观察其声带，给予气管内插管，并通过气管内导管进行清吸。若气管吸出物中发现胎粪，应重复清吸以清除气管内胎粪。这些都应在正压通气之前完成。Ting报道，立即进行气管清吸可明显改善MAS的患病率和病死率。Chang等报道用5mg／ml或10mg／ml肺表面活性物稀释液尽早气道冲洗对严重的MAS显示有效，并指出作为常规使用还要对最佳剂量、浓度、表面活性物质产品及灌洗方法进行大样本多中心随机对照研究。Kowalska K也认为该方法能提高PaO2、改善氧合指数、缩短机械通气和住院时间。

5．没有临床试验证明，必须基于胎粪浓度的进行气道清吸与否。但要进行下列有害的操作来防止胎粪与羊水的吸入。①挤压患儿的胸部；②将手指插入患儿口中；③从外部压迫气道。

6．美国儿科学会新生儿复苏计划指导委员会经验，就羊水粪染出生的新生儿颁布了以下指引。如果婴儿活力不好（Apgar 1～3）：生后立即进行气管清吸，清吸时间＜5s，如果未见胎粪吸出，不要重复插管和清吸，如果吸出胎粪并且未出现心动缓慢，再次插管后清吸，如果心率减慢，给予正压通气，并迟些时间再考虑清吸。如果婴儿有活力（Apgar＞5），用吸球或大号吸痰管吸净口咽鼻内分泌物和胎粪，最初复苏步骤的余项应该随之发生，楷干婴儿，给予刺激，摆正体位，必要时给氧。

七、治 疗

1．保持适宜温度，减少刺激，避免激惹 提供有湿度的氧以预防低氧血症，纠正酸中毒，保持动脉血pH＞7．4，特别是患有PPH的新生儿。检测血糖、血钙水平，在有需要时给予纠正。初期应限制液体量，以避免大脑或肺部水肿。若患儿出现低血压或灌注不良，应输入胶体液或强心药如多巴胺。皮质类固醇类药对治疗MAS无效。

2．若呼吸窘迫持续存在 胸部物理治疗和口咽部清吸在最初数小时内应每30min进行1次（在以后的8h每小时1次）。有时新生儿生后出现自主呼吸，而胎粪仍可残留在气管内超过20min。因此，胸部物理治疗和气管吸引可进一步减低MAS的严重性。

3．胸部X线片有助确定诊断 当临床表现恶化时，重复X线检查。

4．当患儿吸入氧浓度超过30% 应建立动脉插管以方便重复血气分析及动脉压监测。

5．若出现氧合下降、心搏缓慢或低动脉压，应怀疑气漏 光纤光源胸壁透视法可以发现气胸的存在。穿刺抽吸是一种诊断也是一种治疗的方法，且能立即改善症状。在那些需要正压通气的呼吸窘迫患儿，应做胸腔穿刺插管引流以排出气体。

6．呼吸机治疗 保持气道持续正压在0．588～0．686kPa（4～7cmH2O）能改善呼吸状态，但在肺部过度膨胀时须慎用。若患儿有高碳酸血症，PaCO2＞8kPa（60mmHg）或持续性低氧血症，PaO2＜6．67kPa（50mmHg）或动脉血pH＜7．2时，需要呼吸机治疗。对于那些严重MAS患儿的呼吸机治疗指引还未很好建立。使用可维持正常血气的最小吸气峰压。然而一些患儿需要高的吸气峰压［2．94～3．43kPa（30～35cmH2O）］，一些患儿仅对高呼吸频率有反应（60／min）。在高频通气时使用高的呼气终末正压必须十分小心。

7．MAS使用抗生素的争论 如果胸部X线片检查发现有肺野浸润影，广谱抗生素如氨苄西林（ampicillcin）和庆大霉素（gentamycin）可在做血培养后开始使用。

8．可用血管舒张药的应用 苄唑啉（Tolazoline）是一种肾上腺素受体阻滞药，使用成功率达50%～70%。通常开始用1～2mg／kg，在10～30min注入，维持量1～2mg／（kg·h）。苄唑啉的临床反应包括：皮肤潮红出现随着PaO2升高，随着临床症状好转会有血压低，因此必须密切直接监测动脉血压。若出现低血压，可以使用扩容药如全血、血浆或0．9%生理盐水或血管升压药如多巴胺（dopamine）。苄唑啉不能和吲哚美辛配伍（形成沉淀），与含乙醇酸性物质的配伍会引起丙硫样反应，H2-受体拮抗药（如ranitidine）会影响其作用。当患儿需要少于50%的吸入氧浓度便可以维持正常的动脉血氧水平时，可以停用血管扩张药。

9．当常规疗法无效时 体外膜肺疗法对于PPH患儿是拯救生命的治疗方法，但因这种疗法的潜在并发症，此疗法仅用于那些最危重的患儿。

10．一氧化氮 是一种由血管内皮产生的内源性舒缓因子，吸入一氧化氮疗法最近被成功用于治疗暴发型PPH，且没有引起全身性低血压。它在5～80ppm浓度时，选择性扩张肺血管，一氧化氮的药理作用在停药5min内可以被逆转。吸入一氧化氮后高铁血红蛋白水平会上升，然而，当吸入一氧化氮浓度减低，高铁血红蛋白水平就会下降。虽然目前很少有证据证明一氧化氮有毒性，但其对于初生肺的作用之进一步研究仍是需要的。

（暨南大学附属第一医院 柳国胜）