遗传与强直性脊柱炎的相关性

90%的强直性脊柱炎患者HLA-B27阳性，而在HLA-B27阴性强直性脊柱炎患者中，HLA-B35是最常见的等位基因。强直性脊柱炎患者HLA-B27等位基因中B＊2705最常见，但土耳其人群中以B＊2702和B＊2708最常见。正常对照中，B＊2701出现频率最高。女性患者的家族史更为常见，目前研究没有发现HLA-B27等位基因性别上的差异。HLA-B27阴性患者确诊可能需要更长的时间。携带B＊2705和B＊2702者更容易发生急性前葡萄膜炎（AAU），携带B＊2702者发病时间更早。HLA-B27阴性的强直性脊柱炎患者，外周关节炎发生率更高。土耳其学者报道其强直性脊柱炎患者HLA-B27阳性率偏低（70%），男女比率低，较低的HLA-B27阳性率以及临床的多变可能是遗传或环境因素参与造成。

许多研究认为HLA-B27在发病机制上起着直接的作用，但是仅在其他易患性等位基因存在时。尽管对HLA-B27的结构和功能有了详细的了解，但是对它的致病机制仍然不清楚，近些年对于HLA-B27和它的免疫生物学研究有了许多新发现，并且基于这些新发现，人们提出了其发病机制的新学说。

1．HLA-B27错误折叠学说　认为HLA-B27有一个不寻常的特性，就是与其他的等位基因相比，新合成的重链（HC）折叠慢并且在内质网（ER）内滞留时间延长，与来自细胞表面的内化和通过内化／溶酶体路径的降解不同，一小部分的HC通过与内质网相关的降解路径（ERAD）而被破坏。ERAD是质量控制过程的一部分，主要负责处理错误折叠的和（或）不正确装配的蛋白，它有助于确保仅仅是正确折叠的和具有功能的蛋白离开内质网。对新合成的B27HC的进一步观察揭示，它含有更多的高相对分子质量的二硫键连接的复合体，这种复合体主要由HC-HC同源二聚体和连接着ER蛋白伴侣BiP的HC组成，主要防止错误折叠的蛋白聚集。更为重要的是BiP也是细胞用来发现蛋白错误折叠的一个关键感受器。HLA-B27的不正常折叠与一些保守氨基酸残基有关，这些氨基酸残基把HLA-B27与其他的等位基因区别开来，并影响肽结合特异性，最明显的保守氨基酸残基是第45位上的谷氨酸残基（Glu45）和第67位上的半胱氨酸残基（Cys67）。当HC慢慢折叠的时候，不成对的和反应性的Cys67暴露在氧化内质网环境中，这样就容易与其他含有自由半胱氨酸的蛋白形成二硫键连接物。这些原因还不完全清楚，但Glu45对于慢折叠是非常重要的。在I类等位基因中Glu45和Cys67的存在是非常少见的，这提示HLA-B27分子错误折叠是不常见的。

2．HLA-B27异常形式在细胞表面的表达学说　认为HLA-B27除了在内质网形成错误折叠的I类复合体以外，在细胞表面也发现有HLA-B27的异常形式，其中包括HC-HC同源二聚体。当HLA-B27在缺乏TAP相关蛋白β2m的情况下表达时，细胞表面二聚体更常见，但是发现它们也存在于正常细胞表面。除了二聚体以外，还有其他非经典的HLA-B27形式。在细胞表面也发现了含有肽但缺乏β2m的HLA-B27HC，其组成占HLA-B27总量的10%以下。人们最初认为这些结构里含有长肽，但这在最近的研究中并没有得到证实。细胞表面二聚体的形成并不是HLA-B27特有的，在HLA-B27和HLA-G以及一些鼠等位基因中也曾观察到。尽管在内质网内HC错误折叠和细胞表面二聚体的形成均涉及到了异常二硫键的形成，但这两个过程在时间和空间上有着明显的不同。此外HLA-B27和形成细胞表面二聚体的鼠I类HC如果不在缺乏β2m的情况下表达，它们并没有呈现内质网错误折叠和二聚体的形成，缺乏β2m是诱导HC错误折叠的条件。综合这些结果提示，内质网和细胞表面二聚体的形成是明显不同的过程，并且具有不同的含义。

（1）HLA-B27异常形式的免疫识别：HLA-B27重链同源二聚体的发现已经提示，这些复合体可能被已知与经典的I类分子相互作用的白细胞受体识别。这些受体大体上可以分成两个家族：杀伤细胞免疫球蛋白受体（KIR）和白细胞类免疫球蛋白受体（LIR）。这些受体在NK细胞、髓系单核细胞以及一些T细胞上有不同程度的表达，它们能够释放激活或抑制信号，这样就能影响免疫反应，引起慢性炎症。已经有两项研究报道了HLA-B27同源二聚体被白细胞受体的识别。对HLA-B27的经典形式和同源二聚体形式的识别方式是非常相似的，KIR受体家族中仅KIR3DL2表现出对同源二聚体的特异性（KIR3DL2是 KIR家族之一员，其余还有KIR3DL1、KIR3DS1……）。也有一些HLA-B27异常形式的非经典T细胞识别的证据，经过培养的来自强直性脊柱炎患者的CD4＋T细胞可以借助于抗原处理缺陷优先识别表达在细胞表面的HLA-B27。被识别的HLA-B27的形式还没有确定，但有人提出可能与同源二聚体有关，由于T细胞能够表达LIR和T细胞受体，因此识别可能通过这些分子发生。非经典的CD4＋T细胞识别HLA-A2也有报道，因此在强直性脊柱炎患者中确定HLA-B27识别的特异性将是十分重要的。

（2）蛋白错误折叠、ER应激和炎性疾病：生物化学研究表明HLA-B27错误折叠可以在ER内引起HC滞留和BiP捆绑。BiP是ER应激反应的关键感受器，它被错误折叠的蛋白没收似乎与激活“非折叠蛋白反应（UPR）”有关。UPR是一个通过进化保存下来的机制，这种机制使细胞在受到来自像蛋白错误折叠这样的刺激物侵袭时，增加折叠和分泌蛋白的能力，或者改变氧化还原反应状态，糖和氨基酸利用以及钙处理的能力。UPR也具有通过信号使ER膨胀来区分B细胞的生理作用，这在B细胞发展成为浆细胞的过程中是关键的。当UPR不能消除ER应激时，最终结果是细胞凋亡。ER应激也能产生ER超载反应，有报道认为这可以激活核因子κB（NF-κB）。尽管这一反应的中介还不清楚，但最近研究表明有一个IREI／TRAF-2依赖路径，这一路径也能激活JNK．HLA-B27而不是HLA-B8的瞬时表达引起UPR启动子的活化。初步的研究结果显示，在一些来自HLA-B27／β2m转基因鼠的细胞中，已经发现有UPR靶基因诱导。有趣的是GU等已经发现，相对于风湿性关节炎患者，UPR基因在血清阴性脊柱关节病（SpA）患者炎性损害的单核细胞中过度表达。此外，还有一些研究也证明了在培养的细胞中HLA-B27表达的非抗原提呈效应。这些效应可能与蛋白错误折叠有关，但这仍然需要得到进一步的确定。这样，HLA-B27错误折叠、UPR和（或）ER过载反应和炎性表型之间的关系需要进一步的研究。虽然如此，综合这些研究结果支持下面的假说，HLA-B27错误折叠足可以引起UPR活化。在免疫系统中，ER应激的结果知道的很少。NF-κB活化将可能有明显的意义，因为这个转录因子是许多前炎症细胞因子基因很强的活化剂。此外，有许多NF-kB家族，它们的表达可能是细胞特异性的。这样，NF-κB活化的结局可能依赖于细胞类型不同而不同，而许多引起UPR的毒素也引起NF-κB活化，这对所有错误折叠的蛋白并不都是这样，还有一种可能就是ER过载需要一个更强或更长的刺激。与两个转录因子XBP1和CHOP有关的UPR活化的免疫结果，可能会诱导不依赖于NF-kB活化的白细胞介素－6（IL-6）合成。IL-6是一个有许多免疫作用的前炎症细胞因子，包括影响单核细胞分化成巨噬细胞和树突状细胞。了解这些因素对动物模型和人类的免疫系统的影响，对进一步确认和扩大HLA-B27错误折叠的观察将是很重要的。

3．分子模拟和关节源性肽学说　为了解释革兰阴性肠道致病菌与反应性关节炎这样的HLA-B27相关疾病的发病机制之间的联系，人们提出了分子模拟假说，认为HLA-B27或结合HLA-B27的肽是类似于细菌的肽，这样它们就变成了交叉反应抗体和（或）CD8＋T细胞的靶。在20世纪90年代早期，Hermann等培养了来自反应性关节炎和强直性脊柱炎病人滑液中的CD8＋T细胞，它们在缺乏微生物肽的情况下识别了HLA-B27，这就提供了自身反应性的证据。尽管这些早期令人鼓舞的结果支持关节源性结合HLA-B27肽的存在，但是后来仅有一项研究鉴定出了一个候选肽，它来自血管紧张肽受体（VIPIR）。VIPIR肽被选择用来研究是因为它与来自EB病毒的一个表位有同源性，EB病毒也被HLA-B27提呈。尽管这些表位之间有相当大的同源性，但是研究表明，CTL交叉反应性的证据很有限。Ringrose对文献进行了全面回顾，得到的结论是，没有充分的证据表明脊柱关节炎是在与细菌序列交叉反应基础上的自身免疫。鉴于对微生物和人类基因包括HLA等位基因的序列信息的了解尚不全面，为了确定分子模拟是不是就是可能的HLA-B27介导的疾病发病机制，还需要对HLA等位基因和细菌蛋白之间的类似之处做进一步的深入研究。

总之，尽管有一些引人注目的证据表明HLA-B27与脊柱关节炎的发病机制有关，但是它作用的本质到目前为止还不明确。虽然各种假说都把焦点集中在这一分子的生理功能方面，但新的研究发现也提出了一些可能性，就是该分子细胞内不正确的折叠和（或）在细胞表面异常形式的表达可能产生一个刺激，它可以发动或维持一个慢性炎症过程。