肾小球毛细血管剧烈运动的影响

（一）中医病因病机

本病主要病因为外感湿热、热毒之邪，或失血、津伤、液脱，其次为外伤和中毒，包括药毒、虫蛇毒、食毒等。上述病因，损害肾气，致膀胱、三焦气化不利、决渎失司，而成本病。病变过程中多虚实并见，实有湿热、热毒、湿浊和瘀血；虚有肾气不足，或有气津两伤，或有阳气不足。病程中多因实致虚，临床证候多虚实夹杂，病位多在肾和膀胱、三焦。热毒壅肺，肺失清肃，水道不利；或热毒耗伤津液，水源枯竭，尿无以生成；或湿热困脾，运化失健，升降逆乱；或湿热下注，耗损肾之气阴。

（二）西医发病机制

1．病因老年人ARF按病因来分，肾前性占50%～80%，肾小球性占10%～20%，肾后性占8%～38%。在我国住院患者中，药物、感染和手术是ARF的主要诱因，分别为28．9%、21．8%和19．4%。

（1）肾前性ARF：肾血流灌注不足而致肾小球滤过率（GFR）下降。主要有以下几个方面。

血容量不足：①出血。如外伤、手术、产后、胃肠道出血。②脱水。如吐泻、瘘管或引流、利尿或尿崩症、肾上腺皮质功能不全、烧伤或皮肤病渗液过多、出汗过多、断水绝食等。③第三间隙形成。如胸腔积液、腹水、腹膜炎等。

心排血量减少：①严重心脏疾患，如严重心衰、心源性休克、严重心律失常、心包填塞。②肺疾病，如肺梗死、肺动脉高压。③全身性血管扩张，如过敏性休克、败血症、麻醉状态、降压药、血管扩张药。

其他：影响管球反馈（TGF）和肾脏血流分布的因素和药物，如去甲肾上腺素（NE）等缩血管药、血管紧张素转换酶抑制药（ACEI）、非甾体消炎药（NSAIDs）、高钙血症、肝病及肝肾综合征。

肾前性ARF又称功能性肾衰，常由容量不足、心衰和脓毒血症等原因引起有效血容量减少，这些因素常引起肾血管收缩，肾小球超滤系数（Kf）降低，GFR下降，流经肾小管的原尿量减少，速度变慢，肾小管对水、钠、尿素氮（BUN）重吸收增多，而出现少尿，BUN升高，故又称肾前性氮质血症。

（2）急性肾小管坏死：通常意义的急性肾衰竭主要指急性肾小管坏死（ATN），常见原因有肾缺血、肾中毒和引起肾小管堵塞的一些因素。肾中毒主要有药物、生物毒和化学毒等。①肾缺血：由肾前性ARF发展而来。②肾中毒：药物有氨基糖苷类抗生素，第一、二代头孢菌素，二性霉素，磺胺，利福平，环孢素A（CsA），四环素类，X线造影剂等；生物毒素有鱼胆、毒蕈、蜂毒、蛇毒、细菌及内毒素；化学毒素汞、砷、锌、钛、镉、甲醇、四氯化碳、枯草剂（paraquat）；中药中可以引起ATN的主要为含马兜铃酸的中药，此外雷公藤等亦可导致ATN。③肾小管堵塞：溶血时血红蛋白、挤压伤时肌红蛋白、药物结晶、尿酸结晶、色素。

（3）急性间质性肾炎：①过敏性。青霉素、利福平、磺胺、非甾体消炎药（NSAIDs）。②感染性。金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌、病毒直接侵犯肾脏、内毒素引起间质炎症。③代谢性。尿酸结晶、钙盐沉积在肾间质。④肿瘤性。多发性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病等肿瘤细胞浸润。

（4）肾血管病变：肾动脉栓塞或血栓、动脉斑块栓塞、肾静脉血栓或受压、缩窄性动脉炎等。

（5）肾皮质坏死：弥散性血管内凝血（DIC）、产科大出血、弥漫性大动脉炎。

（6）肾后性ARF：结石、肿瘤、前列腺疾病、手术、神经源性膀胱，引起肾后阻塞以及膀胱破裂等。

2．老年急性肾衰竭的易感性对一组437例患者的回顾性研究表明，年龄70岁以上的老年人急性肾衰竭的发生率是70岁以下的人群的3．5倍，老年人群急性肾衰竭的高发生率主要原因有如下几点。

（1）老年人系统性疾病的发生率升高，如动脉硬化、高血压、心力衰竭、糖尿病、肿瘤等，这些疾病需要多种药物和外科手术治疗进行干预，使得肾前性因素、药物性肾损害等损害因素发生。

（2）老年人总体液含量减少，主要是细胞内液量减少，对体液量变化耐受力低（因为细胞外液相对恒定）。肾脏浓缩功能下降，肾脏对内源性血管升压素（AVP）的异常反应。肾脏稀释功能下降：在水利尿的情况下，老年人可以使尿渗透压达到92mmol／L，而青年人可以达到52mmol／L。保钠能力下降：在限制钠摄入的情况下，机体重吸收钠的能力降低，反应时间延长1倍。此外，在容量扩张时，排钠能力下降。这就使得老年人对容量负荷改变较为敏感，常出现脱水、出血等，或因为心功能不全等，导致有效循环血量减少。

（3）肾血管改变：内膜增厚和不同程度的玻璃样变。动脉硬化和胆固醇斑块形成，易引起肾血管栓塞；肾血流量（RPF）下降，对氨基马尿酸盐（PAH）清除率从20～29岁时600ml／（min·1．73m2）降至80～89岁时的300ml／（min· 1．73m2）。肾血管的舒缩功能储备降低：随着年龄的增长，由于潜在的动脉硬化，肾内血管处于代偿性的相对扩张状态，也就是说舒缩功能储备降低。

（4）有效肾单位数减少：随着年龄老化，肾脏解剖和结构改变，肾脏重量逐渐降低，肾小球数量可能逐渐减少，至70岁时，肾小球数可能减少30%，肾小球毛细血管袢减少，系膜区扩张，出现进行性毛细血管塌陷和入球小动脉堵塞。肾小球和肾小管基膜增厚和皱缩，肾小管萎缩和数量减少；

（5）老年人基础GFR下降：年龄增大10岁，GFR减低10%。40岁后，Ccr平均下降速度约每年0．8ml／（min·1．73m2）。

（6）为药物肾损害的易感人群。

3．急性肾小管坏死的病理生理过去解释ATN的发病机制有以下学说：肾小管阻塞学说、反漏学说、管球反馈机制、血流动力学改变、缺血再灌注损伤。这些学说在一定程度上解释了ATN的发病机制，但其确切机制还未明了，近年来对其发病机制的研究十分活跃，新近的研究进展丰富了上述学说。由于ATN是ARF的主要临床类型，现着重说明ATN的发病机制。近年来肾病学界主要是集中对缺血所致ATN的研究深入进展，进一步揭示了ATN的发病机制。

（1）肾小管上皮细胞损伤：目前认为小管上皮细胞损害存在两种类型。一是细胞死亡，包括坏死（necrosis）和程序化死亡（apoptosis，凋亡）；另一种是细胞可逆性损害，又称细胞功能不全（dysfunction）。在缺血、缺氧的情况下，细胞质内钙离子浓度［Ca2＋］升高，引起细胞膜损害。这种细胞膜损害在短时间内是可逆的，超过一定时间则变成不可逆，重新供氧也不能纠正膜损害。在此损伤过程中，几个关键性的钙依赖蛋白酶起重要作用，如细胞质依赖半胱氨酸蛋白酶（calpain）、氧化亚氮合成酶（NOS）和磷酸二酯酶（PLA2）等。这些酶的活性提高，引起细胞膜脂质双分子层的破坏。

（2）细胞极性改变：近端小管肾小管上皮细胞的细胞极性（cell polarity）是其选择性重吸收的物质基础。肌动蛋白沿肾小管上皮细胞底端膜分布，且与其相关蛋白和Na＋-K＋-ATP酶相连，顶端由刷状缘组成，包括微绒毛。微绒毛的支柱为一些骨架蛋白。缺血、缺氧使ATP耗尽，Na＋-K＋-ATP与肌动蛋白分离，一些骨架蛋白破坏，Na＋-K＋-ATP重新分布，细胞极性破坏。

（3）细胞脱落与小管阻塞：新近的研究表明造成小管阻塞的物质有脱落的肾小管上皮细胞、微绒毛碎片和Tamm-Horsfal蛋白（THP）。肾小管上皮细胞通过整合素（intergrin）其与基膜上的配体的灶性接触（facal contacts）而黏附在基膜上。整合素的细胞内成分连接着肌动蛋白，细胞外成分与基膜基质上的特异结合点结合。现已证明此识别位点为纤维连接蛋白（fibronectin，FN）上的精氨酸-甘氨酸-天门冬氨酸（arginine-glycine-asparticacid，RGD）序列，当缺血、缺氧使ATP耗竭、［Ca2＋］升高，钙依赖蛋白酶激活，造成肌动蛋白细胞骨架破坏，而引起细胞脱落，脱落的细胞-细胞、细胞基质-细胞、细胞-基膜相互黏附引起小管堵塞。由于THP亦有RGD序列，因此、带有整合素的脱落肾小管上皮细胞或其碎屑易黏附在THP上。

（4）内皮细胞损伤：在人类和动物模型缺血性ATN发生过程中，GFR下降是由于存在持续的血管收缩，潜在的球管反馈。实际上，此过程中存在明显的内皮细胞损伤。内皮细胞损伤导致细胞膨胀，表达细胞黏附分子增强，导致白细胞激活及白细胞和内皮的相互反应，促使内皮细胞进一步损伤和肿胀，从而阻滞血流运行，上皮细胞代谢受到影响。与此同时，由于血流供应不足，小动脉和直小血管小管肌动蛋白细胞骨架溶解，这是缺血性ATN的重要病理特征。

（5）肾小管上皮细胞损伤后修复：肾小管上皮细胞损害后，其周围细胞表型迅速转化，从成熟表型转变为不成熟表型，进入细胞周期；一些与成熟细胞表型有关的基因在成熟细胞内停止表达，但是在另外一些在胚胎期未分化的细胞表达。EGF、IGF-1、HGF通过加快细胞周期促进细胞增殖，肾小管上皮细胞在上述细胞生长因子和其他细胞因子的作用下分化，包括极性形成、空间正确分布和连接（细胞-细胞间、细胞-基底膜间）和功能正常（转运、重吸收和内分泌等）。

4．非少尿型ARF产生的病理生理多由肾毒性抗生素引起，近年来非少尿型ARF发生率不断提高，主要因为：各肾单位受损程度不同，少部分肾单位肾血流量和肾小球滤过率功能正常，而相应的肾小管重吸收功能障碍；各肾单位受损程度不同，肾小球滤过率功能相对较轻，而相应的肾小管重吸收功能障碍较重；肾髓质深部形成高渗能力降低，致使髓袢降支滤液中形成高渗浓度的能力降低，而使髓袢降支滤液中水分重吸收减少；利尿药的早期使用。

5．肾后性ARF的发病机制各种原因引起肾后阻塞致使肾盂积水，肾实质受压，GFR下降。但急性梗阻所致ARF，目前确切机制尚难明了，可能与众多因素有关。急性梗阻可因肾内血管活性物质释放而出现肾内血流量增高，但是这种增高只是暂时的，梗阻后肾脏肾小球入球动脉舒张，但是GFR并不增高。因为此时囊内压增高，超滤系数（Kf）降低，而使GFR至少有轻度下降。此时，RAAS系统作用增强，参与Kf下降。已有研究表明，单、双侧输尿管急性梗阻肾脏血流动力学和GFR变化相类似。