肾移植术后病毒感染

移植受者术后病毒的原发感染可以通过供者的移植物或输血传播。临床观察发现巨细胞病毒（CMV）血清学阴性的患者在接受了来自血清学阳性供者的器官（可能为潜伏感染）后，可以出现原发性CMV感染。应用定量聚合酶链反应（PCR）技术测定其基因型，能进一步证明病毒可以通过供者组织或器官进行传播。血清学研究表明，除了CMV，单纯疱疹病毒（HSV）、乳头状瘤病毒（HPV）也可通过移植途径传播。

移植术后6个月内病毒感染发病率最高。常见的有疱疹病毒、CMV、HSV、带状疱疹病毒（VZV）和EB病毒（EBV）以及肝炎病毒、腮腺炎病毒、流感病毒和侵犯中枢神经系统的流行性乙型脑炎（JBE）病毒等。其中以CMV感染最常见。

移植受者病毒感染有3个特点，即①潜伏隐匿：一生中随时可发病，使用免疫抑制药和发生排斥反应都可成为诱发因素。②细胞间传播：细胞与细胞直接接触成为病毒传播的重要形式。控制病毒感染的宿主中和性抗体作用不大，因为主要是细胞介导的免疫作用。③致病性强：应认识到所有的疱疹病毒均为强致病病毒。

（一）巨细胞病毒感染

1．病原学巨细胞病毒（CMV）是疱疹病毒家族中的一员。成年人群中有50%～80%的血清CMV抗体为阳性。在免疫功能正常的个体中原发感染通常无症状，或伴有类似EBV引起的单核细胞增多症的轻度症状。与所有疱疹病毒相同，CMV在原发感染后遗留有潜伏性。对于免疫受损患者，包括移植术后的受者，无论新的获得性感染，还是潜伏病毒的再活动，该病毒可引起严重的疾病。器宫移植受者、HIV感染者以及癌症患者是特别易感的高危个体。

器宫移植后，有50%～70%的受者发生CMV感染，其中10%～30%的患者有症状。使用免疫抑制药后免疫功能受损是术后感染CMV的最重要因素。此外，经供者移植器官或输血可传播CMV感染。最易感染CMV的患者是术前未曾感染过CMV，体内无抗CMV的抗体，在接受了CMV血清阳性的供者移植物或血液制品后。

2．临床症状

（1）大多数移植受者在CMV感染后无症状。轻度患者的临床表现可有发热、不适、嗜睡、肌肉酸痛和白细胞减少。中度患者常有肺部或胃肠道症状和体征。重度患者，可表现为间质性肺炎、食管炎、胃炎、结肠炎、肝炎、肾上腺炎、视网膜炎或脑炎。这些表现可作为多器官CMV综合征的一部分。同时合并其他病毒、细菌或真菌感染者也并非少见。肾移植术后6～8周是CMV的发病高峰，这可能与术中和术后大量输血有关。CMV是全身性疾病，常累及其他系统，如出现少量非典型淋巴细胞、白细胞和血小板减少。

（2）在广泛使用CsA以前，CMV可引起移植受者致死性的CMV综合征，即发热，白细胞减少，随后很快累及到肺、肝、中枢神经系统、胃肠道，通常因双重感染和胃肠道出血而致死。自从使用CsA后，这些典型的临床症状已少见。但有时对CMV感染的可能性认识不足。此外，为了挽救移植物发生的排斥时，加大免疫抑制药的用量后也可见CMV综合征。

（3）CMV感染严重致死的原因大多是合并肺炎，未经治疗的CMV肺炎病死率为100%。CMV肺部感染发病后症状表现为发热、全身不适和头痛、干咳，几天后出现呼吸窘迫。X线检查可出现两下肺间质性肺炎。有时可见类似真菌和细菌感染的病灶。

（4）有时并不出现急性综合征，仅表现为严重的渐进性视网膜炎，在术后4～8个月发生，可无CMV病毒感染先兆。发病后抗病毒往往无效，有时会继发视网膜脱落、葡萄膜炎和青光眼，甚至导致失明。

（5）严重程度似乎与免疫抑制的程度直接相关。大多数患者移植后1～4个月时危险性最大，此期间的免疫抑制药治疗剂量大。由于耐类固醇性排斥反应而接受抗ATG、CD3治疗的患者发生活动性CMV感染的危险性较高，可能与细胞性免疫功能降低有关。

（6）CMV病的类型和程度还与移植器官种类有关。肾移植受者易出现长期发热和中性粒细胞减少的症状，以及肝功能受损。

（7）原发CMV感染时，移植物功能往往受损害，如被误诊为排斥反应，因而增加免疫抑制药，则反而会加重感染，且移植物进一步损害；但若减少免疫抑制药，并用抗病毒制剂和干扰素则可能有助于移植物功能的恢复及控制感染。

3．诊断

由于CMV感染所致疾病的临床症状与体征呈非特异性，许多CMV感染的患者无临床症状而成为潜在感染状态，必须结合实验室诊断才能确诊。早年常用诊断方法是找包涵体和组织培养。前者是将新鲜尿液、活检或尸检的组织标本切片找到巨细胞包涵体；后者是在尿液中分离病毒，经组织培养长达4周才能得到阳性结果。近年来早期、快速的检测CMV感染诊断方法取得了较大进展。

（1）CMV-IgG、lgM检测：应用较广，通过检测血清中的CMV-IgG、IgM，以间接证实体内CMV的存在。IgG阳性说明过去有CMV感染，IgM说明有活动性感染。血清学检测CMV的方法较多，全自动快速微粒子酶免疫检测法（MEIA）为目前最新的一种诊断方法。

（2）免疫荧光检查：是在传统的细胞培养基础上发展起来的早期快速诊断技术，其敏感性可达93%。经临床验证，该方法为一种敏感、特异和快速的诊断方法，适合于CMV活动性感染的早期诊断。

（3）CMV白细胞抗血清试验：是一种直接诊断活动性CMV感染的方法，较病毒血症更具敏感性和特异性。这种方法的基础是通过免疫组化法对循环系统中的多形核白细胞的即刻早期抗原进行检测。此方法的敏感性和特异性分别为93%和92%，可在3h内得出结果。

（4）聚合酶链反应：该技术敏感性极高，血中有少量CMV的隐性感染者也能检出CMVDNA，因而并不一定意味着活动性CMV感染。采用定量PCR检测技术能从CMV-DNA水平的多少来鉴别潜伏感染或活动性感染，这对于指导抗病毒治疗以及监测疗效有一定的临床价值。

4．治疗

（1）阿昔洛韦：属于核苷类抗病毒药，作用强，毒性低，用途广泛，是主要抑制疱疹病毒的广谱抗病毒药物。目前已经证实，阿昔洛韦治疗CMV感染无效，但能减少肾移植术后症状性CMV疾病的发生率。

（2）更昔洛韦这是一种新的无环嘌呤衍生物，水溶性好，抗病毒作用强，通过破坏病毒DNA多聚酶的功能，抑制病毒复制。本药抗病毒作用为阿昔洛韦的25～100倍，且不易产生耐药。对CMV性视网膜炎有肯定疗效，对肾移植术后CMV感染的预防亦有肯定的效果。目前可观察到的不良反应仅为粒细胞与血小板减少。

（3）膦甲酸钠焦磷酸盐的类似物：为非核苷类抗病毒药，无需经胸苷激酶活化，能直接作用于病毒核酸聚合酶的焦磷酸结合部位，抑制DNA与RNA的合成。它有抗人类所有疱疹病毒和人免疫缺陷病毒的活性。因无严重骨髓抑制的毒副反应，目前该药主要用于艾滋病患者CMV感染的治疗。磷甲酸钠的主要毒副反应为肾损害，特征性电解质异常以及头痛、恶心及疲劳等。

5．预防 CMV的治疗很困难，但可用干扰素-α或高效免疫球蛋白进行预防。现正在试用减毒疫苗。但重要的是，应用CMV血清学的方法选择阴性供者的器官用于移植可减少移植后的初次感染。多数研究显示CMV免疫球蛋白预防注射是有益的。预防性使用阿昔洛韦或更昔洛韦可减少血清CMV阴性移植受者的CMV感染和发病率。对于CMV阳性的患者用更昔洛韦和膦甲酸钠预防性治疗，能减少CMV感染进展为有症状的CMV病的发病率。更昔洛韦治疗必须个体化，治疗剂量应通过定期临床评估进行调整，包括患者治疗时的体重、血象和肾功能检测。肾功能正常时的推荐剂量为5mg／kg，1／I2h，7～14d；以后改为5mg／kg，1／d，每周7次。治疗时间根据免疫抑制药治疗的时间和程度决定。肾功能减退或白细胞减少者及老年患者应适当减量和慎用。

移植术后一旦发现感染CMV，应立即减少免疫抑制药的剂量，或停用细胞毒性药，不使用抗淋巴细胞药。积极治疗双重感染。更昔洛韦或二羟丙氧甲基鸟嘌呤（DHPG）是鸟嘌呤衍生物，有较强的抗CMV活性。对患有危及生命或视力的CMV感染的免疫功能受损者的研究提示静脉用更昔洛韦有效，与CMV免疫球蛋白合用时CMV肺炎有效率为50%～70%。通常诱导期剂量为5mg／kg，2／d，连续14d。维持剂量为5mg／kg，每周用药5～7d。

（二）单纯疱疹病毒感染

单纯疱疹病毒（HSV-l，HSV-2）能引起多种感染，如黏膜皮肤表面感染、中枢神经系统感染以及偶见的内脏感染等。HSV感染是全球性的且不受气候限制，全年均可发生感染。潜伏期1～26d（平均6～8d）。HSV与活动性溃疡病灶或无症状排病毒者接触可感染。HSV-l感染较HSV-2感染多见，且出现较早。宿主对感染的反应将影响是否发病、感染的严重性、对潜伏的抵抗力以及HSV复发的频率。抗体介导和细胞介导免疫反应在临床上都是重要的。移植术后使用免疫抑制药的患者，由于免疫功能受到抑制而易感HSV，肾移植受者HSV感染高出正常人的10倍。

移植受者在术后2～5周，将近半数会出现程度不等的HSV引起的黏膜、皮肤损伤。并可扩展到黏膜内及皮肤深层。黏膜皮肤韧性降低，出现坏死、出血、严重疼痛，口咽部的皮肤损害会引起咽下困难。HSV感染与细胞毒性药物（Aza）治疗、创伤、真菌或细菌感染所致的黏膜损伤临床很相似。HSV和念珠菌的合并感染也常见。口腔I型HSV感染很快会扩散。如术后放置鼻胃管或气管内插管会加重损害，导致疱疹性食管炎或疱疹性支气管肺炎。后者在非移植受者是很少见的。移植受者亦会发生严重的Ⅱ型HSV感染，可出现融合性溃疡，但无典型疱疹，少数可发生带状疱疹综合征。在各种免疫抑制药中，尤其抗淋巴细胞抗体使用后易患HSV感染。CsA使用后虽少见播散，但它造成的皮肤黏膜损伤可成为继发细菌和念珠菌入侵的部位。除严重的免疫抑制者，HSV肺炎并不常见。疱疹性气管支气管炎扩展到肺实质时可引起HSV肺炎。通常是局灶性肺炎。病毒也可从口或生殖器黏膜上皮病变经血播散到肺而导致双侧间质性肺炎。HSV肺炎常伴发细菌、真菌及寄生虫感染。由于免疫抑制患者的HSV肺炎病死率很高（＞80%），故应早期进行抗病毒治疗。这类患者HSV感染偶可波及其他内脏器官如肾上腺、胰腺、肠道以及骨髓等。

HSV感染的诊断有赖于临床和实验室检查结果。当出现皮肤红斑及多发性水痘时，临床上即可做出相应准确的诊断。皮肤刮片做Wright、Giemsa（Tzanck试剂）或Papanicohou染色可检出HSV感染特异性的巨细胞或细胞内包涵体，最好的方法是细胞培养病毒。

许多黏膜、皮肤及内脏HSV感染可进行抗病毒治疗。阿昔洛韦是治疗黏膜皮肤感染的主要药物。碘苷（Idoxuridine），三氟胸苷（Triflurothymidine）以及局部应用阿糖腺苷（Vidarabine）等抗病毒药物可用于眼部HSV感染的局部治疗。移植术后应用阿昔洛韦可预防血清抗体受者HSV复活。肾功能正常时，用阿昔洛韦5mg／kg，3／d，静脉输注或者口服200mg，5／d，能明显减少HSV发病率。阿昔洛韦静脉用药往往在肾实质内结晶，会引起肾功能不全。若缓慢给药1h以上，并大量饮水可避免此不良反应。值得指出的是，在抗排斥反应治疗时，尤其用抗淋巴细胞药时，阿昔洛韦治疗应多于5～7d。

目前提倡术后将阿昔洛韦作为常规预防疱疹病毒感染的药物，剂量为200mg，3／d，连续服用21d，可使疱疹病毒感染的发生率降到2%左右。上海长征医院已有近6年未发生此类感染，使肾移植术后的病情更加趋于平稳。

（三）水痘-带状疱疹病毒感染

水痘-带状疱疹病毒（VZV）可引起两种不同的临床表现，即水痘和带状疱疹。带状疱疹的特征为脊髓后根感觉神经分布区内单侧性疱疹，常伴有难忍的疼痛。若三叉神经受波及，则出现带状疱疹。与其他疱疹病毒类似，移植受者VZV的原发感染非常严重。在肾移植术后，原发VZV感染出现严重并发症，如肺炎、出血性胃肠炎、中枢神经系统损害和DIC等。故对既往有水痘病史，近期又有接触史者，应使用带状疱疹免疫球蛋白作预防性治疗。一旦早期出现症状应尽早使用阿昔洛韦，以减少内脏并发症，但对皮肤的愈合及减轻疼痛无效。VZV感染严重者在使用阿昔洛韦时，免疫抑制药应减量甚至完全撤除。

急性神经炎、治疗后神经痛的处理尤其困难。除适当使用非麻醉性镇痛药外，氟奋乃静也有助于减轻疼痛。在病程早期应用肾上腺糖皮质类固醇有助于预防治疗后神经痛，移植受者一般都常规使用激素。

（四）EB病毒感染

EB（Epstein-Barr）病毒是一种全球性分布的嗜B淋巴细胞性人类疱疹病毒。儿童时期原发性EB病毒常属亚临床型感染。曾患原发性EB病毒感染的青年人和成人中25%～70%会发展为有临床症状的传染性单核细胞增多症。传染性单核细胞增多症的特征为发热、淋巴腺病及咽炎综合征，以及一过性的异嗜性抗体和异型淋巴细胞增多。EB病毒也与鼻咽癌及某些B细胞淋巴瘤有关。恶性淋巴细胞瘤在移植受者的发病率比正常人群高40倍。形态学上可见明确的B淋巴细胞增生，称之为"淋巴细胞增生病"，其中包括EB细胞诱导的B细胞增生，使其经历再活化、多克隆增生、进一步达到纯单克隆恶性淋巴瘤的过程。据报道器官移植受者中，淋巴细胞增生病比非移植受者的发病率明显增高，肾移植术后发病率为1%～2．5%。

中枢神经系统似乎特别易患B细胞淋巴瘤。中枢神经系统的肿瘤伴有广泛的或局限性癫发作。在B细胞肿瘤中约半数能检出EB病毒序列。与EB病毒相关的恶性淋巴组织增生症的病程进展很快，对化疗反应较差。

（五）病毒性肝炎

器官移植后并发病毒性肝炎较常见。与器官移植关系最密切的是乙型肝炎和丙型肝炎。接受肾移植者患慢性肝炎比例可高达20%。合并肝炎的患者在肾移植后的早年病死率较高，是因肝胆外的严重感染而非肝功能衰竭所致。但在肾移植后5～10年间，并发慢性肝脏疾病被认为是移植受者发病与病死率增加的原因之一。

1．肾移植术后病毒性乙型肝炎 乙型肝炎复发或再次感染与下列因素有关。

（1）术前HBV复制状态以HBeAg和HBV-DNA活动性复制者的复发率远远高于非活动性复制者。感染HBV的类型乙型病毒基因突变株感染者，预后比野株差。

（2）肝外组织中HBV的入侵已知除肝脏外，外周血单核细胞、脾脏、胰腺和肾脏等都是HBV的储存场所。在肾移植受者应用免疫抑制药的情况下，这些HBV会重新侵入肝脏而导致肝炎。

（3）由于肾移植受者长期应用大剂量的免疫抑制药，故患肝炎后很容易转为慢性。血液透析者患乙肝后30%转为慢性肝炎，肾移植者几乎100%转为慢性肝炎。同样原因移植受者在药物治疗上也受到限制。如应用阿糖腺苷（Vdarabine）时疗效比较差，因为T细胞反应差而HBV复制活跃，可出现ALT轻度升高和小叶区与门静脉区的轻度组织损伤。因为IFN-α会诱导线粒体代谢的改变而影响免疫抑制药的药物动力学，增加Ⅰ类（MHC）分子在肝细胞表面的表达，故其应用也受到限制。

对术后慢性病毒性肝炎，目前尚缺少特效疗法。鉴于本病的发病原理可能与病毒株的毒力、受感染肝细胞的数量及患者免疫系统的效应等因素有一定的关系，采用抗病毒药物，调整肌体免疫功能及改善肝细胞功能的药物联合治疗，可起到一定作用。应用干扰素治疗慢性乙型肝炎的目的是清除体内HBV-DNA及HBeAg，并诱导血清中HBeAg转为抗-HBe、肝细胞核内HBeAg消失，肝脏组织学病变改善及ALT恢复正常。干扰素治疗慢性乙型肝炎的疗效为30%～60%。如上所述，移植后受者因使用免疫抑制药可能影响干扰素的疗效。干扰素和阿糖腺苷或干扰素和阿昔洛韦联合应用，激素与重组α-干扰素（lFN-α）的先后使用，对消除HBV复制标志较为有效。通常还与其他一些药物包括免疫调节药和改善肝细胞功能的药物联合使用。

2．肾移植术后丙型病毒肝炎（HCV）

HCV主要通过输血引起，约占输血后肝炎70%以上。在肾移植受者中大多数急性和慢性肝炎的发作可能是由丙型肝炎所致。此外，供者如系HCV-RNA阳性，HCVM阴性受者几乎均会感染HCV。故术前对供者的检测是不可忽略的。α-干扰素使用剂量为每日300万～600万U，3～6个月为1个疗程，可使肝功能得到明显的改善，ALT降低或恢复正常，不良反应轻微。如病程短，早期用α-干扰素；HCV-RNA水平低，使用干扰素剂量大（每日450万～600万U），治疗疗程多于6个月；HCV基因Ⅲ的患者，用药后ALT在2个月能持续正常的慢性丙肝患者往往能取得良好的疗效，但对移植后的疗效还有待观察。部分移植受者应用α-干扰素治疗后，可出现移植器官排斥反应。

移植术后出现肝功能异常的诊断往往很困难，除了易患肝炎外，药物毒性也不能排除。移植术后受者肝功能的损害往往是多方面的原因所致，既可合并乙型肝炎和丙型肝炎双重感染，也可因肝炎同时又合并免疫抑制药对肝的损害。上述情况可使病情加重，治疗上更棘手。